慢性乙肝肝硬化臨床治療-消化2011課件

1、慢性乙肝肝硬化臨床治療新進(jìn)展-從指南到循證內(nèi)容慢乙肝肝硬化需要NA長(zhǎng)期抗病毒治療 賀普丁慢乙肝肝硬化長(zhǎng)期治療策略慢乙肝肝硬化長(zhǎng)期治療應(yīng)選擇安全性高的OAV國(guó)外指南：慢乙肝肝硬化需要長(zhǎng)期治療2009年美國(guó)肝病協(xié)會(huì)指南代償期肝硬化：應(yīng)該接受長(zhǎng)期治療。但HBeAg陽(yáng)性病人如果確證HBeAg血清轉(zhuǎn)換且完成了6個(gè)月鞏固治療，HBeAg陰性病人確證HBsAg清除后可能可以停藥失代償期肝硬化：推薦終生治療 2009年歐洲肝病學(xué)會(huì)指南肝硬化患者需要長(zhǎng)期治療2008年美國(guó)消化協(xié)會(huì)治療規(guī)范長(zhǎng)期治療直至HBV DNA轉(zhuǎn)陰且HBsAg消失中國(guó)指南：慢乙肝肝硬化需要采用NA長(zhǎng)期抗病毒治療2005年版2010年版代償期乙

2、型肝炎肝硬化選用核苷 (酸) 類似物治療，無(wú)固定療程，需長(zhǎng)期應(yīng)用干擾素慎用需要核苷 (酸) 類似物較長(zhǎng)期治療，其停藥標(biāo)準(zhǔn)尚不明確干擾素慎用失代償期乙型肝炎肝硬化拉米夫定治療，不可隨意停藥干擾素禁用需要核苷 (酸) 類似物較長(zhǎng)期治療，不能隨意停藥干擾素禁用慢性乙型肝炎防治指南.2005年慢性乙型肝炎防治指南2010年（中華肝臟病雜志，2011; 19(1):13-23 ）肝硬化抗病毒治療更加重視2005年版2010年版代償期乙型肝炎肝硬化HBeAg陽(yáng)性者HBV DNA 105 拷貝/mlHBV DNA 104拷貝/mLHBeAg陰性者HBV DNA 104 拷貝/ml，ALT正?；蛏逪BV D

3、NA 103拷貝/mL，ALT正?；蛏呤Т鷥斊谝倚透窝赘斡不委熤刚鳛镠BV DNA 陽(yáng)性，ALT 正?；蛏摺Ｖ委熌繕?biāo)是通過(guò)抑制病毒復(fù)制，改善肝功能，以延緩或減少肝移植的需求，抗病毒治療只能延緩疾病進(jìn)展，但本身不能改變終末期肝硬化的最終結(jié)局。只要能檢出HBV DNA，不論ALT或AST是否升高，建議在知情同意的基礎(chǔ)上，及時(shí)應(yīng)用核苷（酸）類似物抗病毒治療，以改善肝功能并延緩或減少肝移植的需求慢性乙型肝炎防治指南2005年慢性乙型肝炎防治指南2010年（中華肝臟病雜志，2011; 19(1):13-23 ）慢性乙型肝炎治療一般流程圖（2010年）慢性乙型肝炎防治指南2010年(中華肝臟病雜志，

4、2011; 19(1):13-23）Liaw YF. Liver International. 2009; 29(s1): 100107.使用核苷類似物持續(xù)抑制HBV復(fù)制，可減輕肝纖維化的進(jìn)一步惡化、逆轉(zhuǎn)進(jìn)展期纖維化、減少肝硬化發(fā)生，以及預(yù)防疾病進(jìn)一步進(jìn)展（如肝纖維化或肝硬化患者發(fā)生HCC）4006研究3年4006研究是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、平行組研究參加中心包括：澳大利亞、中國(guó)、中國(guó)香港、馬來(lái)西亞、新西蘭、菲律賓、新加坡、中國(guó)臺(tái)灣和泰國(guó)的41個(gè)醫(yī)學(xué)中心98%是亞裔患者研究結(jié)果發(fā)表在新英格蘭雜志上Liaw YF et al.N Engl J Med 2004; 351: 1521

5、31.3年內(nèi)賀普丁組僅7.8%(34/436)出現(xiàn)疾病進(jìn)展*，安慰劑17.7%(38/215)(P=0.001)出現(xiàn)疾病進(jìn)展* Liaw Y-F, Leung N, Guan R et al. . Liver Int 2005: 25; 472-489. LiawYF, Sung JJY,Chow WC,et al. N Engl J Med 2004;351: 1521-31.17.7%7.8%*疾病進(jìn)展：Child-Pugh評(píng)分增加2分，SBP，腎功能不全， 胃或食管靜脈曲張破裂出血，發(fā)生肝細(xì)胞癌或與肝病相關(guān)的死亡4006試驗(yàn)3年數(shù)據(jù)證實(shí):賀普丁可延緩代償期肝硬化疾病進(jìn)展Liaw YF e

6、t al.N Engl J Med 2004; 351: 152131.4006試驗(yàn)3年數(shù)據(jù)證實(shí)：賀普丁顯著降低肝癌發(fā)生率拉米夫定安慰劑p = 0.0477.4%n=433.9%n=1220%5%10%15%20%25%061218243036月數(shù)診斷肝細(xì)胞癌（病人%）3年內(nèi)LAM組患者僅3.9%發(fā)生肝癌，安慰劑組則有7.4%出現(xiàn)肝癌許蓓等.中華傳染病雜志.2010;28:656-661安慰劑對(duì)照LAM 單藥治療開放性LAM單藥治療出現(xiàn)病毒學(xué)突破或耐藥變異，加用或換用其他藥物繼續(xù)LAM治療時(shí)間 0年 3年 10年NUCB 4006試驗(yàn)隨訪研究10年入選患者：ISHAK評(píng)分4分主要臨床終點(diǎn)：疾病

7、進(jìn)展*疾病進(jìn)展定義：Child-pugh評(píng)分升高至少2分，自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎伴膿毒血癥，腎功能不全，胃或食管靜脈曲張破裂出血，發(fā)生肝細(xì)胞癌或與肝臟疾病相關(guān)的死亡研究對(duì)象39例慢性乙型肝炎患者均于1999年納入NUCB 4006研究主要入選標(biāo)準(zhǔn)HBsAg陽(yáng)性六個(gè)月以上HBV DNA陽(yáng)性入選時(shí)均進(jìn)行肝組織學(xué)穿刺，ISHAK纖維化分期等于或大于F4期主要排除標(biāo)準(zhǔn)肝細(xì)胞癌肝功能失代償許蓓等.中華傳染病雜志.2010;28:656-661患者比例（）Ishak評(píng)分n=16賀普丁長(zhǎng)期治療(10年) 肝纖維化明顯改善， 18.8%的患者肝纖維化完全逆轉(zhuǎn)P=0.011許蓓等.中華傳染病雜志.2010;28:6

8、56-661.16例經(jīng)過(guò)兩次肝穿的患者由賀普丁治療10年，有12例（75）達(dá)到了組織學(xué)改善，其中有3例患者肝纖維化被完全逆轉(zhuǎn)*組織學(xué)改善的定義：炎癥活動(dòng)指數(shù)較治療前減少2份以上，而纖維化評(píng)分無(wú)惡化。*肝纖維化被完全逆轉(zhuǎn)：纖維化評(píng)分由5分降至0分3例患者纖維化完全逆轉(zhuǎn)(治療前)HE染色網(wǎng)狀纖維染色圖a和b（HE染色）：肝組織結(jié)構(gòu)紊亂、重度界面性肝炎和小葉內(nèi)炎癥。圖c和d（網(wǎng)狀纖維染色）：可見(jiàn)多個(gè)長(zhǎng)纖維間隔、肝硬化結(jié)節(jié)形成。箭頭表示炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，重度界面性肝炎箭頭表示長(zhǎng)的纖維間隔箭頭表示假小葉形成許蓓等.中華傳染病雜志.2010;28:656-6613例患者纖維化完全逆轉(zhuǎn)(隨訪末)HE染色網(wǎng)狀纖維

9、染色幾乎為正常肝組織，無(wú)纖維組織增生。許蓓等.中華傳染病雜志.2010;28:656-661賀普丁長(zhǎng)期治療(10年)僅17.9%的患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展賀普丁治療10年，至隨訪終點(diǎn)，28例患者中出現(xiàn)Child-Pugh評(píng)分上升大于2分的僅1例，另外有2例患者出現(xiàn)食管胃底靜脈曲張破裂出血，1例接受肝移植術(shù)，1例死于原發(fā)性肝癌。 有1例患者由于肝癌導(dǎo)致死亡（隨訪第5年）指標(biāo)隨訪結(jié)束時(shí)(n=28)Child評(píng)分升高2分1（3.6%）自發(fā)性腹膜炎0腎功能不全0食管胃底靜脈曲張破裂出血2（7.1%）肝移植1（3.6%）肝癌致死亡1（3.6%）總進(jìn)展率5（17.9%）許蓓等.中華傳染病雜志.2010;28:65

10、6-661結(jié)論:4006研究10年隨訪研究數(shù)據(jù)證實(shí)：賀普丁長(zhǎng)期治療明顯改善組織學(xué)，3例患者纖維化完全逆轉(zhuǎn)賀普丁長(zhǎng)期治療血清轉(zhuǎn)換率高，83%的患者E抗原消失，39%患者E抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換賀普丁長(zhǎng)期治療病毒學(xué)應(yīng)答率高，所有患者HBV DNA均小于1000copies/ml4006研究10年隨訪意義基于賀普丁的長(zhǎng)期治療(長(zhǎng)達(dá)10年)可延緩疾病進(jìn)展甚至逆轉(zhuǎn)組織學(xué)改變，并獲得持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答基于賀普丁的長(zhǎng)期治療(長(zhǎng)達(dá)10年)的安全性是可靠的為設(shè)計(jì)進(jìn)一步的干預(yù)策略(如早期加藥，長(zhǎng)期穩(wěn)定控制HBV DNA)以獲得更佳預(yù)后奠定基礎(chǔ)賀普丁優(yōu)化治療幫助實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期治療目標(biāo)治療中密切監(jiān)測(cè)定期檢測(cè)HBV DNA，以及時(shí)發(fā)現(xiàn)

11、原發(fā)性無(wú)應(yīng)答或病毒學(xué)突破及時(shí)聯(lián)合治療：對(duì)合并HIV 感染、肝硬化及高病毒載量等早期應(yīng)答不佳者，宜盡早采用無(wú)交叉耐藥位點(diǎn)的核苷（酸）類藥物聯(lián)合治療一旦發(fā)現(xiàn)耐藥，盡早給予救援治療：對(duì)于接受拉米夫定治療的患者，一旦檢出基因型耐藥或HBV DNA開始升高時(shí)就加用阿德福韋酯聯(lián)合治療 慢性乙型肝炎防治指南2010年（中華肝臟病雜志，2011; 19(1):13-23 ）內(nèi)容慢乙肝肝硬化需要NA長(zhǎng)期抗病毒治療賀普丁慢乙肝肝硬化長(zhǎng)期治療策略慢乙肝肝硬化長(zhǎng)期治療應(yīng)選擇安全性高的OAV指南推薦：賀普丁擁有卓越的安全性中國(guó)慢性乙肝防治指南(2010)1拉米夫定不良反應(yīng)發(fā)生率低，安全性類似安慰劑AASLD(2009)

12、2“In general, lamivudine is very well tolerated.” 總體而言，拉米夫定耐受良好APASL(2008)3Lamivudine is well tolerated and is safe for use 拉米夫定耐受良好1.慢性乙型肝炎防治指南2010年（中華肝臟病雜志，2011; 19(1):13-23 ）2.EASL. Journal of Hepatology. 2009, 50: 2272423.Liaw YF, et al. HepatolInt, 2008, 2:263-283.賀普丁單藥治療肝硬化患者安全性良好，不良事件發(fā)生率與安慰劑相

13、似變量拉米夫定組（n=436）安慰劑組（n=215）P值數(shù)目（%）死亡2(1)00.89所有嚴(yán)重不良事件54(12)38(18)0.09所有不良事件335(77)178(83)0.11耳、鼻或喉感染97(22)44(20)0.67腹部不適或疼痛77(18)43(20)0.54不適或疲勞65(15)42(20)0.17頭痛64(15)21(10)0.10咳嗽62(14)15(7)0.008腹瀉33(8)29(13)0.03病毒性呼吸道感染39(9)21(10)0.84Liaw YF et al.N Engl J Med 2004; 351: 152131.LAM+ADV聯(lián)合治療肝硬化患者安全性循

14、證證據(jù)充分治療方案患者例數(shù)肝硬化患者比例療程評(píng)價(jià)指標(biāo)結(jié)果LAM+ADV 初始聯(lián)合治療vs.ETV治療1197例34%中位13個(gè)月血清肌酐或腎小球?yàn)V過(guò)率 二者無(wú)差異耐藥變異無(wú)LAM+ADV初始聯(lián)合治療396例100%48個(gè)月不良反應(yīng)無(wú)LAM+ADV聯(lián)合治療2107例100%3年嚴(yán)重不良事件 無(wú)LAM+ADV聯(lián)合治療4145例30%60個(gè)月中位血清肌酐與基線無(wú)差異1. Carey I, et al. AASLD 2009, Abstract 417. 2. Li HZ,etc. J ClinHepatol，2009. 12(4):265-267 3. Pan HY, et al. AASLD 2008Abstract 217。 4. Lampertico.