心源性卒中的抗栓治療

1、1 The Second Affiliated Hospital of Nanjing Medical UniversityThe Second Clinical Medical School of Nanjing Medical University課程標題心源性卒中的抗栓治療2缺血性卒中的病因分布3不穩(wěn)定性心絞痛心肌梗死缺血性中風/TIA嚴重下肢缺血心血管死亡動脈粥樣硬化血栓形成血栓形成動脈粥樣斑塊白色血栓紅色血栓血管事件聯(lián)合抗栓的概念聯(lián)合抗栓雙抗4抗白色血栓抗紅色血栓阿司匹林氯吡格雷5常 用 的 抗 栓 藥 物抗血小板抗 凝阿斯匹林氯吡格雷華法令阿加曲班達吡加群西洛他唑 動脈血栓和靜脈血

2、栓的差別 白血栓“動脈血栓”紅血栓“靜脈血栓”高流速低流速纖維蛋白紅細胞紅細胞纖維蛋白血小板 血小板 房顫患者的心房血栓屬于靜脈血栓，血栓脫落是發(fā)生卒中的主要原因7凝血因子 因子I： 纖維蛋白原因子II： 凝血酶原因子III： 組織因子因子IV： 鈣因子(Ca2+)因子V： 促凝血球蛋白原，因子VII： 促凝血酶原激酶原，輔助促凝血酶激酶因子VIII：抗血友病 因子A （AHFA)血小板輔助因子I，因子IX： 抗血友病因 子B (AHF B)，因子X： 自體凝血酶原C因子XI： 抗血友病球蛋白C因子XII： 表面因子因子XIII：血纖維穩(wěn)定因子8 內(nèi)源 外源 a 組織凝血活酶 + a 血小板活

3、化聚集 a a 凝血酶原 凝血酶a a 纖維蛋白原 纖維蛋白a 纖維蛋白網(wǎng)Ca2+Ca2+Ca2+紅色血栓形成過程凝血常規(guī)9項目名稱參考值 PT 血漿凝血酶原時間測定 9.013.0 s INR 國際標準化比值 0.751.30 APTT 活化部分凝血酶原時間測定 20.040.0 s TT 凝血酶時間 14.021.0 s FIB 血漿纖維蛋白原 2.04.0 g/L FDP 纖維蛋白(原)降解產(chǎn)物 5 ug/L DDI 血漿D-D二聚 體 404049606950-59707980HU D, et al. Chin J Intern Med, 2003; 42: 157-161應用抗凝藥的

4、多中心研究17CHA2DS2-VASc評分辦法18 危險因素 分值主要危險因素： 充血性心力衰竭/左心室功能不全 1 高血壓 1 年齡75歲 2 糖尿病 1 卒中/TIA/血栓史 2次要危險因素： 血管病變 1 年齡65-74歲 1 性別（女性） 1總分 9注:CHA2DS2-VASc2分的患者推薦使用口服抗凝藥物（OAC）；CHA2DS2-VASc為1分的患者應使用OAC或阿司匹林但更傾向OAC;CHA2DS2-VASc為0分可婦幼阿司匹林或不進行抗栓治療；TIA：短暫腦缺血發(fā)作。HAS-BLED評分方法19首字母 危險因素 分值H 高血壓 1A 腎功能或肝功能異常（每項一分） 1或2S 卒

5、中 1B 出血 1L 不穩(wěn)定的INR 1E 高齡（年齡65歲） 1D 藥物或飲酒（每項1分） 1或2總分值 9 注：HAS-BLED評分3分為出血高危組，啟動口服抗凝藥物或阿司匹林治療后均須密切隨訪；INR：國際標準化比值。引自2011年ESC房顫登記研究（RELY-AF）的初步結(jié)果在中國，CHADS22 的患者中，僅10服用了口服抗凝藥，低于非洲與印度*與北美比較:P0.00521中國的INR達標率低，50患者的INR不到2.0治療窗1國際標準化比值 (INR)比值比2158105013456720腦卒中顱內(nèi)出血華法林的治療窗狹窄ACC/AHA/ESC guidelines: Fuster

6、V et al. Circulation 2006;114:e257354 & Eur Heart J 2006;27:1979203022華法林臨床應用的局限性需要常規(guī)抗凝監(jiān)測緩慢起效/失效華法林抵抗藥物藥物相互作用藥物食物相互作用狹窄的治療窗(INR 范圍2.03.0)華法林的局限性導致其臨床應用困難頻繁的劑量調(diào)整抗凝效果不可預測對新藥的需求24達比加群阿加曲班利伐沙班阿派沙班25幾種抗凝藥作用靶點低分子肝素華法林阿加曲班達比加群 維生素K-凝血因子, 抗凝血因子a !, 抗凝血因子a !可逆性凝血因子抑制劑可逆性凝血因子抑制劑26幾種抗凝藥半衰期低分子肝素華法林阿加曲班達比加群 2060

7、小時 36小時3951分鐘1217小時RE-LY 研究奠定了泰畢全在抗凝領(lǐng)域的領(lǐng)先地位 44 個國家的951個研究中心共同參與（包括中國） 共入選18, 113 例房顫患者 研究時間：2005.122009.3 研究結(jié)果首先在2009年的歐洲心臟病學會年會上公布，同年在新英格蘭醫(yī)學雜志上發(fā)表RE-LY: Randomized Evaluation of Long-term Anticoagulant TherapY 長期抗凝治療的隨機評估泰畢全 150 mg較華法林降低卒中或全身性栓塞風險達35%bid= 每日兩次; NI = 非劣效性; RR = 相對危險度; RRR =相對危險降幅; Su

8、p = 優(yōu)效性0.00.51.01.52.02.5年0.010.020.030.050.04累積危險比0.00華法林泰畢全 110 mg bid泰畢全 150 mg bidRR 0.90(95% CI: 0.741.10)P0.001 (NI)P=0.29 (Sup)RR 0.65(95% CI: 0.520.81)P0.001 (NI)P0.05,治療組和對照組年齡，血壓無明顯統(tǒng)計學差異。兩組病人凝血功能比較32圖2對照組治療前和治療7d后凝血指標對比注：對照組治療7d后凝血指標絕對值略有延長，但無統(tǒng)計學意義（P0.05）。圖1 治療組阿加曲班治療前和治療后凝血指標對比注： *治療組TT延長

9、最明顯（P0.05），#治療組APTT延長比較明顯（P0.05）。用藥前后NIHSS和mRS評分比較33治療組對照組PNIHSS用藥前14.58+6.3914.10+6.290.697用藥后24h14.28+6.3415.43+6.400.314用藥后48h11.92+5.3115.25+5.780.002用藥后7d10.27+5.1912.93+5.350.014mRS用藥后90d1.67+0.982.30+1.230.003注：治療組和對照組NIHSS評分和mRS評分有統(tǒng)計學差異。P0.05,34早期靜脈抗凝聯(lián)合抗血小板35治療前左大腦中動脈及頸內(nèi)動脈不顯影治療后左大腦中動脈及頸內(nèi)動脈顯影

10、良好女性，72歲。因突發(fā)言語不能伴右側(cè)肢體無力2小時入院，病人拒絕溶栓。NIHSS發(fā)病時13治療第14天8隨訪第90天136中國自己的藥丹參(丹參酮)三七(血塞通)川芎嗪葛根素脈絡寧疏血通醒腦靜腦心通膠囊單藥制劑方藥制劑植物藥有效成份的提取37由張伯禮院士指導、哈佛大學朱彥博士開展的國家“十二五”重大新藥創(chuàng)制專項，對丹紅注射液的物質(zhì)基礎和作用機理進行了深入研究，現(xiàn)已有部分結(jié)果：丹紅注射液體內(nèi)抗氧化物質(zhì)表征及雙標準質(zhì)量控制 (2013 May;27(5):655-63. doi: 10.1002/bmc.2842 )劉海濤，王躍飛，Olajide Olaleye，朱彥 朱彥：美國哈佛大學微生物和

11、分子遺傳學博士，塔芙茨大學醫(yī)學院助理教授、研究員，省部共建天津現(xiàn)代中藥國家重點實驗室主任和天津國際生物醫(yī)藥聯(lián)合研究院中藥新藥研發(fā)中心主任。 張伯禮 中國工程院院士物質(zhì)基礎研究結(jié)果1：用DPPH分光光度法測定丹紅注射液清除DPPH自由基的能力，有較低的IC5值， IC50為1:129.12 mL/mL（0.95 mM DPPH），說明丹紅注射液具有較強的抗氧化能力 。Figure 1. Dose-response curve of DPPH free radical inhibition by DHI with different dilutions.圖 1 丹紅注射液清除DPPH自由能力的量效

12、曲線結(jié)果2： 1. 丹紅注射液含有16種主要抗氧化活性成分，各化合物清除DPPH的能力強弱不同，原兒茶酸 原兒茶醛 丹酚酸C 咖啡酸 丹酚酸B 丹參素 丹酚酸A 迷迭香酸 紫草酸 維生素C 苯丙氨酸 羥基紅花黃色素A ；胞苷、尿苷、腺苷、5-羥甲基糠醛、紫丁香苷沒有明顯的清除自由基能力。2. 丹紅清除DPPH自由基的能力，在0.04-1.00mg/ml濃度之間呈劑量依賴性。圖 2. TLC-DPPH生物自顯影法快速篩選丹紅注射液抗氧化成分. （A）DPPH顯色前TLC、（B）DPPH顯色后TLC、（C）斑點強度量化分析. 不同濃度的丹紅和標準品：H 1.00,，M 0.20，L 0.04 mL

13、/mL or mg/mL. B:甲醇,C:維生素C，DHI:丹紅注射液，DSI:丹參注射液，SFI:紅花注射液1 胞苷2 尿苷3 腺苷4 苯丙氨酸5 5-羥甲基糠醛6 丹參素7 原兒茶酸8 原兒茶醛9 羥基紅花黃色素A10 紫丁香苷11 咖啡酸12 迷迭香酸13 紫草酸14 丹酚酸B15 丹酚酸A16 丹酚酸C結(jié)果2：采用UPLC-ESI-MS/MS法對丹紅注射液及經(jīng)尾靜脈注射丹紅注射液后的大鼠血清中的化學成分進行研究 ，以Vc為陽性對照，16個成分中10個成分顯示明顯的抗氧化活性并能在大鼠血清中暴露，是丹紅注射液發(fā)揮藥理作用的活性成分。 圖3 MRM圖譜：（A）空白血清、（B）丹紅注射液、（

14、C）2min含藥血清給藥后血清中成分：6 丹參素7 原兒茶酸8 原兒茶醛10 紫丁香苷11 咖啡酸12 迷迭香酸13 紫草酸14 丹酚酸B15 丹酚酸A16 丹酚酸C圖4 十批丹紅注射液的總抗氧化能力與10個抗氧化成分總含量之間的相關(guān)性分析結(jié)果3： 采用UPLC-UV法對丹紅注射液進行定量分析，結(jié)果10批丹紅注射液的總抗氧化能力與10個關(guān)鍵定量指標成分的總含量之間存在良好的相關(guān)性。 結(jié)論：丹紅注射液含有16種主要抗氧化成分，其中10種成分為體內(nèi)發(fā)揮藥理作用的重要物質(zhì)基礎，且其作為關(guān)鍵定量指標在控制批次間一致性和有效性方面發(fā)揮重要作用。 研究研究者期刊結(jié)論Danhong Inhibits Oxi

15、dized Low-Density LipoproteinInduced ImmuneMaturation of Dentritic Cells via a Peroxisome Proliferator ActivatedReceptor Mediated Pathway葛俊波院士和史大卓院長（中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院）J Pharmacol Sci 119, 1 9 (2012)DHI could inhibit ox-LDL-induced maturation of DCs partly throughactivating a PPAR-mediated signaling pathwa

16、y.(DH通過過氧化物酶體增生物激活受體信號通路抑制氧化LDL誘導的樹突細胞成熟）Synergistic protection of Danhong Injection (丹紅注射液) and ischemic postconditioning on myocardial reperfusion injury in minipigs史大卓院長（中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院）Chinese Journal of Integrative MedicineDHI and ischemic postconditioning show a synergistic cardioprotection on myo

17、cardial reperfusion injury in minipigs.（對缺血再灌注損傷心肌具有保護作用）Characterization of in vivo antioxidantconstituents and dual-standard qualityassessment of Danhong injectionYan Zhu, Tianjin State Key Laboratory of ModernChinese Medicine, Tianjin University of Traditional Chinese Medicine天津中醫(yī)藥大學張伯禮院士、朱彥教授Chin J Integr Med丹紅注射液藥效物質(zhì)基礎及作用機制研究Near infrared spectroscopy in combination with chemometrics as a processanalytical technology (PAT) tool for on-line quantitative monitoring of alcoholprecipitation浙江大學藥物科學院-吳永江教授Journa