藥劑學(xué)生物技術(shù)藥物制劑考點(diǎn)歸納

1、文檔編碼 : CQ5E10I7G1W7 HJ3R2B8J6D10 ZC4H5P3R2Q7第十八章 生物技術(shù)藥物制劑 第一節(jié) 概述一、基本概念和特點(diǎn) 生物技術(shù)又稱生物工程,是利用生物有機(jī)體（動物、植物和微生物）或其組成部分（包括器官、組織、細(xì)胞或細(xì)胞器等）進(jìn)展各種生物新產(chǎn)品或新工藝的一種技術(shù)體系；生物技術(shù)一般包括基因工程（含蛋白質(zhì) 工程）、細(xì)胞工程、發(fā)酵工程和酶工程；其中以基因工程為核心以及具備基因工程和細(xì)胞工程內(nèi)涵的發(fā)酵 工程和酶工程才被稱為現(xiàn)代生物技術(shù),以示與傳統(tǒng)的生物技術(shù)相區(qū)分；生物技術(shù)藥物是指接受現(xiàn)代生物技術(shù),借助某些微生物、植物或動物來生產(chǎn)所需的藥品；運(yùn)用 DNA重 組技術(shù)和單克隆抗體

2、技術(shù)生產(chǎn)的蛋白質(zhì)、多肽、酶、激素、疫苗、單克隆抗體和細(xì)胞生長因子等類藥物,也稱為生物技術(shù)藥物；生物技術(shù)藥物絕大多數(shù)是生物大分子內(nèi)源性物質(zhì),即蛋白質(zhì)或多肽類藥物；臨床使用劑量小,藥理活 性高,副作用少,很少有過敏反應(yīng)；但這類藥物穩(wěn)固性差,在酸堿環(huán)境或體內(nèi)酶存在下極易失活；分子量 大,常常以多聚體形式存在,很難透過胃腸道黏膜的上皮細(xì)胞層,故吸取很少,不能口服給藥,一般只有 注射給藥一種途徑,這對于長期給藥的病人而言,是很不便利的；另外很多此類藥物的體內(nèi)生物半衰期較 短,從血中排除較快,因此在體內(nèi)的作用時間較短,沒有充分發(fā)揮其作用；二、生物技術(shù)藥物的爭論概況 生物技術(shù)藥物多數(shù)易受胃酸及消化酶的降解破

3、壞,其生物半衰期也普遍較短,需頻繁注射給藥,造成 患者心理與身體的痛楚；即使皮下或肌內(nèi)注射,其生物利用度也較低；另外多數(shù)多肽與蛋白質(zhì)類藥物不易 被親脂性膜所攝取,很難通過生物屏障；因此生物技術(shù)藥物的新劑型進(jìn)展特殊快速,如對藥物進(jìn)行化學(xué)修 飾,制成前體藥物,應(yīng)用吸取促進(jìn)劑,添加酶抑制劑,增加藥物透皮吸取及設(shè)計(jì)各種給藥系統(tǒng)等；主要方向是爭論開發(fā)便利合理的給藥途徑和新劑型：埋植劑緩釋注射劑,特殊是納米粒給藥系統(tǒng)具 有特殊的藥物愛惜作用和控釋特性,非注射劑型,如呼吸道吸入直腸給藥、鼻腔、口服和透皮給藥等；爭論和開發(fā)新劑型也是解決生物技術(shù)藥物生物利用度、穩(wěn)固性等諸多問題的重要途徑；三、生物技術(shù)藥物的結(jié)構(gòu)

4、特點(diǎn)與理化性質(zhì) 為了爭論生物技術(shù)藥物制劑或新的給藥系統(tǒng),必需明白其主要組成部分蛋白多肽類藥物的結(jié)構(gòu)與 性能；（一）蛋白多肽類藥物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn) 氨基酸是組成蛋白質(zhì)的基本單元；依據(jù)電荷不同分為正電性與負(fù)電性氨基酸；蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)中的化學(xué)鍵包括共價(jià)鍵與非共價(jià)鍵,前者包括肽鍵（一個氨基酸的氨基與另一氨基酸的羧基失水而成的酰胺鍵）和二硫鍵（二個半胱氨酸的-SH 脫氫而成的 -S-S- 鍵）,后者就包括氫鍵、疏水鍵、離子鍵、范德華力和配位鍵等；蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)分為四級；一級結(jié)構(gòu)（初級結(jié)構(gòu)）是指多肽鏈中氨基酸的排列次序,其維系鍵是肽鍵,蛋白質(zhì)的一級結(jié)構(gòu)準(zhǔn)備其 空間結(jié)構(gòu)；二級結(jié)構(gòu)為多肽鏈的折疊方式,包括（螺旋與（折疊結(jié)

5、構(gòu)等；三級結(jié)構(gòu)是指螺旋或折疊的肽鏈 的空間排列組合方式；每條多肽鏈都具備固有的三級結(jié)構(gòu),稱為蛋白質(zhì)的亞基,四級結(jié)構(gòu)就是指二個以上 的亞基通過非共價(jià)鍵連接而形成的空間排列組合方式；蛋白質(zhì)的二、三、四級結(jié)構(gòu)統(tǒng)稱為高級結(jié)構(gòu),主要 是由非共價(jià)鍵和二硫鍵來保護(hù)；（二）蛋白多肽類藥物的理化性質(zhì) 蛋白質(zhì)大分子是一種兩性電解質(zhì),在水中表現(xiàn)出親水膠體的性質(zhì),仍具有旋光性和紫外吸取等；蛋白 多肽藥物結(jié)構(gòu)復(fù)雜,特殊是保證其生物活性的高級結(jié)構(gòu)主要是由弱相互作用來保護(hù)的,因此明白蛋白質(zhì)的穩(wěn)固性特殊重要；蛋白質(zhì)分子中共價(jià)鍵的破壞包括水解、氧化、消旋化以及二硫鍵的斷裂與交換等；蛋白質(zhì)分子中非共價(jià)鍵的破壞可導(dǎo)致蛋白質(zhì)的變性；

6、影響蛋白質(zhì)變性的因素包括溫度、pH、化學(xué)試劑（如鹽類、有機(jī)溶劑和表面活性劑等）,機(jī)械應(yīng)力和超聲波,甚至仍有空氣氧化、表面吸附和光照等；蛋白多肽藥物對界面特殊敏捷,假如在制備過程中使其暴露于氣 引起蛋白多肽藥物的變性等；/ 液或液 / 液界面或有較多氣泡產(chǎn)生,都可能其次節(jié) 蛋白多肽藥物的注射給藥目前市售的蛋白多肽藥物主要是通過注射給藥,可以分成二大類；一類是一般的注射劑,包括溶液型 注射劑、混懸型注射劑和注射用無菌粉末；另一類是緩釋、控釋型注射給藥系統(tǒng),包括緩釋、控釋微球制 劑和緩釋、控釋植入劑；一、蛋白多肽藥物的一般注射劑 在制備蛋白多肽藥物的一般注射劑時,是選擇溶液型注射劑仍是注射用無菌粉末

7、,主要取決于蛋白多 肽藥物在溶液中的穩(wěn)固性；某些蛋白多肽藥物的溶液在加有適當(dāng)穩(wěn)固劑并低溫儲存時可放置數(shù)月或二年以 上；而其它一些蛋白質(zhì)（特殊是經(jīng)純化的）在溶液中活性只能保持幾個小時或幾天；（一）處方設(shè)計(jì)蛋白多肽藥物的注射劑,可用于im 或 iv 輸注等,對其的要求也與一般注射劑基本相同；在設(shè)計(jì)蛋白多肽藥物的溶液型注射劑時,一般要考慮加入緩沖劑和穩(wěn)固劑,有時仍可加入防腐劑；（二）多肽和蛋白質(zhì)類藥物的穩(wěn)固化1. 緩沖劑 pH 對蛋白多肽藥物的穩(wěn)固性和溶解度均有重要的影響；一般而言,大多數(shù)蛋白多肽藥物在pH410 的范疇內(nèi)是比較穩(wěn)固的,在等電點(diǎn)對應(yīng)的pH下是最穩(wěn)固的, pH 的把握不但要留意到穩(wěn)固性

8、問題,也要考慮到溶解度的要求；2. 鹽類 無機(jī)鹽類對蛋白質(zhì)的穩(wěn)固性和溶解度有比較復(fù)雜的影響；在低濃度下可能以鹽溶為主,而高濃度下就可能發(fā)生鹽析；3. 表面活性劑 蛋白多肽藥物對表面活性劑是特殊敏捷的；少量的非離子型的表面活性劑（主要是聚山梨酯類）具有防止蛋白質(zhì)集合的作用；4. 糖和多元醇 糖類與多元醇等可增加蛋白質(zhì)藥物在水中的穩(wěn)固性,這可能與糖類促進(jìn)蛋白質(zhì)的優(yōu)先水化有關(guān)；常用的糖類包括蔗糖、萄萄糖、海藻糖和麥芽糖；而常用的多元醇有甘油、甘露醇、山梨醇、PEG和肌醇等；5. 大分子化合物血清蛋白（ HAS）可以穩(wěn)固蛋白多肽藥物,可用于人體, HAS 可穩(wěn)固干擾素類、白介素-2 、EP0、尿激酶、

9、單抗制劑、組織纖維酶原激活劑、腫瘤壞死因子、球蛋白制劑和乙肝疫苗等；6. 氨基酸 一些氨基酸如甘氨酸、精氨酸、天冬氨酸和谷氨胺酰等,可以增加蛋白質(zhì)藥物在給定 pH下的溶解度,并可提高其穩(wěn)固性,用量一般為 0.5%5%；7. 其它 在制備蛋白多肽藥物的注射用無菌粉末（冷凍干燥制劑更常用）時,一般要考慮加入填充劑、緩沖劑和穩(wěn)固劑等；由于單劑量的蛋白多肽藥物劑量一般都很小,因此為了凍干成型需要加入填充劑；常用的填充劑包括糖類與多元醇,如甘露醇、山梨醇、蔗糖、萄萄糖、乳糖、海藻糖和右旋糖酐等,但以甘露醇最為常用；糖類和多元醇等仍具有凍干愛惜劑的作用；也可將一些穩(wěn)固劑（如鹽類和氨基酸類）直接用作填充劑；

10、防腐劑和等張調(diào)劑劑等可加入至稀釋液中,在臨用時用于溶解凍干制劑,或削減這些輔料與藥物的接觸時間；一些常用蛋白多肽藥物的注射用無菌粉末（冷凍干燥制劑）的處方舉例見表；表 蛋白多肽藥物注射用無菌粉末的處方舉例主藥名稱主藥含量pH調(diào)劑劑填充劑 / 穩(wěn)固劑GM-CSF 250 g/ 瓶氨丁三醇 1.2mg 甘露醇 40mg,蔗糖 10mg hGH 5mg/瓶Na2HPO 41.13mg 甘露醇 25mg,甘氨酸 5mg Na2HPO 4 9mg -2b 干擾素5mg/瓶NaH2PO42.25mg NaCl43mg,聚山梨酯 -80 1mg t-PA 20mg/瓶H3PO40.2g L- 精氨酸 0.7

11、g ,聚山梨酯 -80 1.6mg （三）制備工藝及影響因素蛋白多肽藥物注射劑的制備工藝與一般注射劑基本相同,主要包括配液、過濾、灌封或灌裝后凍干；要特殊留意使蛋白質(zhì)變性的各種影響因素,如溫度、等；（四）質(zhì)量把握與穩(wěn)固性評判pH、鹽類、振動或機(jī)械攪拌、超聲波分散和表面吸附蛋白多肽藥物與一般藥物一樣需要進(jìn)行一些常見質(zhì)量指標(biāo)的檢測；但生物技術(shù)藥物由于來源復(fù)雜,沒 有統(tǒng)一的質(zhì)量把握批標(biāo)；原就上生物技術(shù)藥物的質(zhì)控應(yīng)貫穿從原料至最終包裝的整個過程,包括在線與最 終產(chǎn)品二部分,而且要依據(jù)每個產(chǎn)品的具體要求,使其質(zhì)控充分反映產(chǎn)品的特性；利用蛋白多肽藥物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn),可進(jìn)行一些較特殊的理化分析和檢測；例如通過光

12、譜法、液相色譜法 及電泳法進(jìn)行分析；除了用理化手段進(jìn)行測定外,蛋白多肽藥物常需用生物學(xué)方法進(jìn)行生物活性的測定,如生物活性測定和免疫測定等；在進(jìn)行蛋白多肽藥物的穩(wěn)固性評判時,一般不能用高溫加速試驗(yàn)的方法來推測藥物在室溫下的有效期,由于蛋白多肽藥物在高溫存室溫下的變化過程可能是不一樣的；2022 年版中國藥典規(guī)定,蛋白多肽類藥物注射劑應(yīng)進(jìn)行裝量、裝量差異、滲透壓摩爾濃度、可見異物、不溶性微粒、無菌等檢查；二、蛋白多肽藥物的緩釋、控釋型注射制劑（一）蛋白多肽藥物的微球注射制劑 蛋白多肽類藥物一般劑量很小,但需要長期給藥,這就為緩釋微球制劑的應(yīng)用供應(yīng)了機(jī)會；將蛋白多 肽類藥物包封于微球載體中,通過皮下

13、或肌肉給藥,使藥物緩慢釋放,轉(zhuǎn)變其體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)的過程,延長藥物 在體內(nèi)的作用時間（可達(dá) 13 個月）,大大削減給藥次數(shù),明顯提高病人用藥的順應(yīng)性；現(xiàn)在蛋白多肽藥 物的微球注射制劑已經(jīng)有了很成功的應(yīng)用；目前用于制備緩釋微球和骨架材料主要是PLGA和 PLA,其中又以 PLGA更常用； 二者均被 FDA批準(zhǔn)的可用于人體的生物降解性材料；目前國內(nèi)已有生產(chǎn)；制備蛋白多肽藥物緩釋微球的方法較多,包括相分別法、噴霧干燥法、熔融- 擠出法、復(fù)乳 - 液中干燥 法和低溫噴霧提取等,但后二種方法比較常用,都可得到很高的包封率；對蛋白多肽藥物緩釋微球注射劑的質(zhì)量評判包括：微球的外形,微球的平均粒徑及粒徑分布,微球中

14、蛋白多肽藥物的生物活性的測定,包封率和載藥量,體外釋藥動力學(xué),穩(wěn)固性,微球中蛋白多肽藥物的狀 態(tài),高級結(jié)構(gòu)是否發(fā)生變化,與載體之間的相互作用,體內(nèi)藥動和體內(nèi)藥效爭論以及降解產(chǎn)物測定、鑒別 試驗(yàn)、酸度、裝量檢查、無菌檢查、微生物限度檢查等等；（二）疫苗微球注射制劑 疫苗微球注射劑是蛋白質(zhì)藥物微球制劑的一個特列；傳統(tǒng)的疫苗接種一般需要多次才能完成,而且相 隔時間很長,因此輟種率極高；科學(xué)家們期望爭論出含疫苗的緩釋微球注射劑,一次注射后可在體內(nèi)長時 間連續(xù)釋放（最多可達(dá)數(shù)月）,以便在體內(nèi)長時間地保護(hù)較高的抗體水平；或者一次注射不同微球的混合 物,使其在不同時間分別以脈沖模式釋放,產(chǎn)生類似傳統(tǒng)接種的成

15、效；（三）緩釋、控釋植入劑可注射給藥的植入劑是植入制劑近年的爭論成果；一般的制備過程是將藥物與 PLGA混合熔融,然后經(jīng)多孔裝置擠出成為條狀,切割成確定的長度,條狀物一般直徑在1mm左右,含有單劑量藥物；將其滅菌處理后直接裝入特制的一次性注射器內(nèi)（針頭較粗）,再封裝在相應(yīng)的塑料袋中；臨床應(yīng)用時取出直接作皮 下或肌肉注射,藥物隨骨架材料的降解而釋放,可以有很好的長效作用；注射型植入劑無需要手術(shù)植入或取出,使用便利,制備簡潔；但副作用往往比微球制劑大,如注射部 位簡潔產(chǎn)生硬結(jié),有時皮下注射的條狀植人劑可能滑落出來等；已上市的典型品種是 Zenica 公司生產(chǎn)的 Zoladek ,每支注射劑含 3.

16、6mg 的高舍瑞林；其它用于注射的蛋白多肽藥物的給藥系統(tǒng)仍有運(yùn)算機(jī)把握的輸注泵（如市售的胰島素輸注泵,價(jià)格極 貴）,以及脂質(zhì)體、納米粒、乳劑、微乳、大分子共軛物等,多數(shù)正處在不同的爭論階段；第三節(jié) 蛋白多肽藥物的非注射制劑蛋白多肽藥物的非注射制劑可以大體上分為黏膜制劑和經(jīng)皮制劑二大類；一、蛋白多肽藥物的黏膜制劑 蛋白多肽藥物的黏膜給藥途徑包括口服、口腔、舌下、鼻腔、肺部、結(jié)腸、直腸、陰道、子宮和眼部 等；其中結(jié)腸、直腸、陰道、子宮和眼部等長期給藥不便利；口服給藥爭論最早最多,也最具有挑戰(zhàn)性；鼻腔和肺部給藥已展顯出較好的應(yīng)用前景；（一）鼻腔制劑 藥物通過嗅上皮細(xì)胞從鼻腔進(jìn)入腦脊液的通路已被發(fā)覺一

17、段時間,鼻腔給藥途徑特殊是對那些口服無 效、只能靜脈注射的蛋白多肽類藥物來說,是一種便利牢靠的全身用藥方法；鼻腔中豐富的毛細(xì)血管和毛 細(xì)淋巴管、大量的微絨毛、相對較高的的黏膜通透性和相對較低的酶活性,使得鼻腔給藥的吸取較好；另 外藥物在鼻黏膜的吸取可以躲開首過效應(yīng)；特殊重要的是很簡潔使藥物到達(dá)吸取部位,這一點(diǎn)比較肺部給 藥更優(yōu)越；因此一些蛋白多肽藥物（如降鈣素）的鼻腔給藥可作為注射給藥的替換治療；由于蛋白多肽類藥物的大分子和疏水性使它們直接鼻腔給藥不易吸取,常用吸取促進(jìn)劑和酶抑制劑,或者制成微球、納米粒、脂質(zhì)體、凝膠劑等以延長作用時間或增加吸??；已有相當(dāng)數(shù)量的蛋白多肽藥物的鼻腔給藥系統(tǒng)（如降鈣

18、素、催產(chǎn)素、去氧加壓素、布舍瑞林、那法瑞林、以及Asopressin等）上市；（二）肺部制劑如第七章所述,人體肺部的吸附表面積有100200m 2,血流量達(dá)5000ml/min ,蛋白酶活性相對于胃腸道較低,不存在肝臟首過效應(yīng),且肺泡壁比毛細(xì)血管壁仍要薄,通透性更好；因此,肺部對那些在胃腸道 難以吸取的藥物（如大分子藥物）來說可能是一個很好的給藥途徑；但是肺部給藥的最大問題在于將藥物 全部輸送到吸取部位是相當(dāng)困難的,很多藥物可在上呼吸道沉積使吸取機(jī)會削減；同時肺部也是一個比較 脆弱的器官,長期給藥的可行性仍有待觀看；蛋白多肽藥物肺部給藥系統(tǒng)應(yīng)盡量少用或不用吸取促進(jìn)劑,而主要通過吸入裝置的改進(jìn)來

19、增加藥物到 達(dá)肺深部組織的比率,從而增加吸??；主要是以溶液和粉末的形式,即接受 MDI 或 DPI 裝置,但也有制成 微球、納米粒和脂質(zhì)體等的報(bào)道；（三）口服制劑 蛋白多肽類藥物口服生物利用度很低；通常情形下,蛋白多肽類藥物分子量大,難以通過消化系統(tǒng)的 生物膜屏障,如肝臟的首過效應(yīng)強(qiáng)；胃酸、消化道酶等對蛋白多肽類藥物有破壞、降解或聚合作用,嚴(yán)肅 影響其穩(wěn)固性,如胰島素在胃腸道中簡潔集合成六聚體甚至更高形式的聚合體,形成聚合體以后就不易通 過腸道擴(kuò)散吸?。灰虼?提高口服生物利用度是蛋白多肽類藥物口服給藥的關(guān)鍵；提高蛋白多肽藥物胃腸道吸取的方式已有較多的報(bào)道,包括藥物結(jié)構(gòu)修飾,吸取促進(jìn)劑的應(yīng)用,使

20、用 酶抑制劑, 以及制備蛋白多肽藥物的脂質(zhì)體、微球、納米粒、微乳或腸溶制劑 等；一個理想的口服蛋白多肽類藥物遞送系統(tǒng)應(yīng)包括：具有生物粘附作用的聚合物,促滲透作用,抑制酶類的作用,能把握藥物釋放 的位點(diǎn),最好仍具有緩沖容量；（四）口腔制劑 口腔黏膜給藥的特點(diǎn)是簡潔給藥至吸取部位,病人接受度或用藥順應(yīng)性好；口腔粘膜有部分角質(zhì)化,因此對刺激的耐受性較好；口腔吸取的藥物可直接進(jìn)入全身循環(huán),從而防止藥物的胃腸破壞或肝臟的首過 效應(yīng)；但不足之處是假如不加吸取促進(jìn)劑或酶抑制劑時,大分子藥物的吸取較少；（五）直腸制劑蛋白多肽藥物的直腸給藥吸取也比較少,但直腸中環(huán)境比較溫存,pH近中性,而酶活性很低；在直腸中吸

21、取的藥物也可直接進(jìn)入全身循環(huán),防止藥物在肝臟的首過效應(yīng)；不足之處是長期用藥時病人接受度或 用藥順應(yīng)性差一些；選擇適當(dāng)?shù)奈〈龠M(jìn)劑,以栓劑形式給藥可以明顯提高蛋白多肽藥物的直腸吸??；常 用的吸取促進(jìn)劑包括水楊酸類、膽酸鹽類、烯胺類、氨基酸鈉鹽等；如胰島素在直腸的吸取小于 1%,但加 入烯胺類物質(zhì)苯基苯胺乙酰乙酸乙酯后,吸取增加至 27.5%；用甲氧基水楊酸或水楊酸也可明顯增加其吸?。欢?、蛋白多肽藥物的經(jīng)皮制劑 雖然在全部非侵入性給藥方式中,皮膚是透過性最低的,但通過一些特殊的物理或化學(xué)的方法和手段,仍能顯著地增加蛋白多肽藥物的經(jīng)皮吸取；這些方法包括超聲波導(dǎo)入技術(shù)、離子導(dǎo)入技術(shù)、電穿孔技術(shù)、固體藥

22、物的皮下注射和傳遞體輸送等；超聲波導(dǎo)入技術(shù)是目前爭論得比較多的一種降低角質(zhì)層阻力的方法；超聲應(yīng)用于皮膚后有兩種物理結(jié) 果：加熱和空化作用；加熱、機(jī)械壓力和細(xì)胞間隙的增加能提高脂質(zhì)層的流淌性,空化作用能在角質(zhì)層或 角質(zhì)細(xì)胞形成孔道,從而提高皮膚對藥物的滲透性；利用低頻超聲場的空化作用,可以干擾角質(zhì)層結(jié)構(gòu)；爭論說明超聲波的強(qiáng)度、單個超聲脈沖的幅度和脈沖的總時間對胰島素的透過量以及無毛小鼠血糖濃度的 變化具有較為明顯的影響,因而可以通過把握這些參數(shù)來調(diào)劑胰島素的透過量,達(dá)到控釋的目的；如第十二章所述,離子導(dǎo)入是在電場作用下,離子型藥物通過皮膚的過程；由于蛋白多肽藥物的大分 子都是兩性電解質(zhì),在確定的

23、電場作用下可以隨之發(fā)生遷移并透過皮膚的角質(zhì)層；影響蛋,白多肽藥物透 皮性能的因素包括電場強(qiáng)度和保護(hù)時間、電場引起的膜的轉(zhuǎn)變程度、藥物溶液酸度和離子強(qiáng)度以及電場所致的水的滲透程度等；已有不少的蛋白多肽藥物（如胰島素、加壓素、等）進(jìn)行了離子導(dǎo)入的爭論；LHRH類似物和促甲狀腺素釋放激素電穿孔技術(shù)是利用高壓脈沖電場使皮膚產(chǎn)生暫時性的水性通道來增加藥物對脂質(zhì)雙分子膜的透過；在 千分之一秒或更短的時間內(nèi)高壓脈沖電可在脂質(zhì)膜上產(chǎn)生電擊穿,使膜的通透性大增；該技術(shù)現(xiàn)在已用于進(jìn)行藥物透皮給藥的爭論,其中包括不少的蛋白多肽藥物（如肝素、LHRH和環(huán)孢素等）；另外有少數(shù)蛋白多肽藥物可用于局部給藥,可促進(jìn)傷口的愈合

24、與修復(fù)；如表皮生長因子已有外用凝膠 劑和噴霧劑上市；第十八章 生物技術(shù)藥物制劑 一、 A 1、生物工程不包括 A、酶工程 B、糖工程 C、基因工程 D、細(xì)胞工程 E、發(fā)酵工程 2、生物技術(shù) 又稱生物工程 不包括 A、基因工程B、細(xì)胞工程 C、酶工程 D、發(fā)酵工程 E、糖工程 3、關(guān)于生物技術(shù)藥物特點(diǎn)的錯誤表述是 A、生物技術(shù)藥物絕大多數(shù)是蛋白質(zhì)或多肽類藥物 B、臨床使用劑量小、藥理活性高 C、在酸堿環(huán)境或體內(nèi)酶存在下極易失活 D、易透過胃腸道黏膜吸取,多為口服給藥 E、體內(nèi)生物半衰期較短,從血中排除較快 4、關(guān)于蛋白質(zhì)多肽類藥物的理化性質(zhì)錯誤的表達(dá)是 A、蛋白質(zhì)大分子是一種兩性電解質(zhì) B、蛋白

25、質(zhì)大分子在水中表現(xiàn)出親水膠體的性質(zhì) C、蛋白質(zhì)大分子具有旋光性 D、蛋白質(zhì)大分子具有紫外吸取 E、保證蛋白質(zhì)大分子生物活性的高級結(jié)構(gòu)主要是由強(qiáng)相互作用,如肽鍵來保護(hù)的 5、1982 年,第一個上市的基因工程藥物是 A、乙肝疫苗 B、重組人胰島素 C、白細(xì)胞介素 -2 D、EPO E、尿激酶 6、以下不屬于生物技術(shù)藥物特點(diǎn)的是 A、分子量大,不易吸取 B、結(jié)構(gòu)復(fù)雜 C、易被消化道內(nèi)酶及胃酸等降解 D、從血中排除慢 E、在酸堿環(huán)境不適宜的情形下簡潔失活 7、現(xiàn)代生物技術(shù)是 A、以細(xì)胞工程為核心的基因工程 B、以發(fā)酵工程和酶工程為核心的基因工程 C、以細(xì)胞工程為核心發(fā)酵工程和酶工程 D、以基因工程為

26、核心的細(xì)胞工程 E、以基因工程為核心以及具備基因工程和細(xì)胞工程內(nèi)涵的發(fā)酵工程和酶工程 8、下面哪種物質(zhì)可以作為蛋白多肽類藥物制劑的填充劑 A、淀粉 B、糊精 C、甘露醇 D、微晶纖維素 E、磷酸鈣 9、蛋白多肽藥物的非注射制劑分為兩大類,它們是 A、口服制劑與黏膜制劑B、黏膜制劑與經(jīng)皮制劑 C、鼻腔制劑與經(jīng)皮制劑 D、肺部制劑與口腔制劑 E、口服制劑與直腸制劑 10 、關(guān)于緩、控釋型注射劑的特點(diǎn)錯誤的表達(dá)是 A、削減給藥次數(shù),增加病人的順應(yīng)性 B、疫苗微球注射劑可依據(jù)需要使藥物在不同時間分別以脈沖模式釋放 C、注射型植入劑無需手術(shù)植入或取出 D、在制備蛋白多肽藥物微球時應(yīng)選擇日劑量大的藥物 E

27、、高舍瑞林是已上市的植入劑品種 11 、被 FDA 批準(zhǔn),可用于制備緩釋微球注射劑的生物降解骨架材料是 A、PLGA B、殼聚糖 C、淀粉 D、乙基纖維素 E、HPMC 12 、蛋白質(zhì)藥物凍干制劑的含水量是一個重要的參數(shù),關(guān)于含水量的表達(dá)錯誤選項(xiàng) A、水分過多會影響藥物的穩(wěn)固性 B、水分過多會引起制劑的塌陷 C、干燥過度可能使蛋白質(zhì)的極性基團(tuán)暴露 D、含水量一般把握在 8E、一般認(rèn)為蛋白質(zhì)分子被單層水分子包圍時最穩(wěn)固 13 、蛋白質(zhì)藥物的冷凍干燥注射劑中最常用的填充劑是 A、甘露醇 B、氨基酸 C、十二烷基硫酸鈉 D、氯化鈉 E、麥芽糖 14 、通過注射給藥的蛋白質(zhì)多肽類藥物可以分成兩大類,分

28、別是 A、溶液型注射劑和注射用無菌粉末 B、溶液型注射劑和混懸型注射劑 C、緩釋微球和緩釋植入劑 D、注射用無菌粉末與緩釋微球 E、一般注射劑與緩釋、控釋型注射給藥系統(tǒng) 二、 B 1、A.多肽鏈中氨基酸的排列次序 B.準(zhǔn)備蛋白質(zhì)的空間結(jié)構(gòu) C.多肽鏈的折疊方式 D.螺旋或折疊的肽鏈的空間排列組合方式 E.兩個以上的亞基通過非共價(jià)鍵連接而形成的空間排列組合方式 、四級結(jié)構(gòu) A、B、C、D、E、 、三級結(jié)構(gòu) A、B、C、D、E、 、二級結(jié)構(gòu) A、B、C、D、E、2、A.鼻腔制劑 B.肺部制劑 C.口服制劑 D.口腔制劑 E.經(jīng)皮制劑 、MDI 裝置 A、B、C、D、E、 、超聲波導(dǎo)入技術(shù) A、B、

29、C、D、E、3、蛋白多肽藥物制劑 A.鼻腔制劑 B.肺部制劑 C.靜脈注射脂質(zhì)體 D.口腔制劑 E.經(jīng)皮制劑 、無吸取過程 A、B、C、D、E、 、經(jīng)嗅上皮細(xì)胞進(jìn)入腦脊液 A、B、C、D、E、三、 X 1、與蛋白質(zhì)的化學(xué)降解有關(guān)的因素有 A、溫度 B、pH 值 C、離子強(qiáng)度 D、氧化劑 E、蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)與性質(zhì) 2、關(guān)于蛋白質(zhì)的變性的描述正確的有 A、蛋白質(zhì)分子中共價(jià)鍵的破壞 B、蛋白質(zhì)分子的氨基酸排列次序并未發(fā)生轉(zhuǎn)變 C、蛋白質(zhì)分子的高級結(jié)構(gòu)的破壞 . D、變性的緣由是外在條件引起蛋白質(zhì)分子伸展成線狀,分子內(nèi)的疏水區(qū)暴露,不同分子間疏水區(qū)發(fā)生相互 作用造成的E、蛋白質(zhì)的變性分為可逆與不行逆兩種

30、 3、蛋白質(zhì)多肽類藥物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是 A、氨基酸是組成蛋白質(zhì)的主要單元 B、蛋白質(zhì)化學(xué)結(jié)構(gòu)中包括共價(jià)鍵與非共價(jià)鍵,前者包括氫鍵、疏水鍵,后者包括肽鍵、二硫鍵 C、蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)分為三級 D、蛋白質(zhì)的一級結(jié)構(gòu)是指多肽鏈中氨基酸的排列次序 E、蛋白質(zhì)的二級結(jié)構(gòu)是指多肽鏈的折疊方式,包括螺旋和折疊結(jié)構(gòu)等 4、生物技術(shù)藥物的特點(diǎn)有 A、臨床使用劑量大 B、藥理活性高 C、穩(wěn)固性差 D、分子量大 E、血漿半衰期長 5、關(guān)于生物技術(shù)的表達(dá),正確的有 A、生物技術(shù)又稱生物工程 B、生物技術(shù)是利用生物有機(jī)體或其組成部分進(jìn)展各種生物新產(chǎn)品或新工藝的一種技術(shù)體系 C、生物技術(shù)包括基因工程、細(xì)胞工程、發(fā)酵工程和酶工程

31、D、在生物技術(shù)中所涉及的生物有機(jī)體包括動物、植物和微生物 E、現(xiàn)代生物技術(shù)與傳統(tǒng)生物技術(shù)的區(qū)分是以細(xì)胞工程為核心 6、多肽和蛋白質(zhì)類藥物的穩(wěn)固劑有A、血清蛋白 B、糖 C、纖維素 D、氨基酸 E、緩沖劑 7、影響微球注射劑釋藥的因素有 A、骨架材料的種類和比例 B、微球的制備工藝 C、微球的外形、大小 D、微球中蛋白多肽類藥物的包封率 E、微球中蛋白多肽類藥物與載體的相互作用 8、理想的口服蛋白多肽類藥物遞送系統(tǒng)應(yīng)包括 A、具有生物黏附作用的聚合物 B、促滲透作用 C、抑制酶類的作用 D、能把握藥物的釋放特性 E、具有緩沖容量 9、蛋白多肽類藥物可用于鼻腔給藥的劑型是 A、散劑 B、凝膠劑 C

32、、微型膠囊劑 D、脂質(zhì)體 E、微球劑 10 、蛋白多肽類藥物的給藥途徑包括 A、口服 B、直腸 C、皮膚 D、鼻腔 E、肺 11 、蛋白質(zhì)藥物的質(zhì)量把握方法有 A、光譜法 B、液相色譜法 C、電泳法 D、生物活性測定法 E、免疫法 12 、蛋白質(zhì)藥物的凍干型注射劑中常用的填充劑有 A、山梨醇 B、蔗糖 C、葡萄糖 D、右旋糖酐 E、聚山梨酯 13 、關(guān)于多肽蛋白質(zhì)類藥物的穩(wěn)固化措施,正確的表達(dá)是A、大多數(shù)藥物在 pH4 10 的范疇內(nèi)是穩(wěn)固的 B、在等電點(diǎn)對應(yīng)的 pH 下是最不穩(wěn)固,但溶解度最大 C、無機(jī)鹽類不論濃度高低均可增大蛋白質(zhì)的溶解度 D、多肽蛋白質(zhì)類藥物對表面活性劑不敏捷,可加入表面

33、活性劑防止蛋白質(zhì)集合 E、糖類與多元醇可增加蛋白質(zhì)藥物在水中的穩(wěn)固性 14 、設(shè)計(jì)蛋白多肽類藥物的溶液型注射劑時一般要考慮加入 A、緩沖劑 B、著色劑 C、穩(wěn)固劑 D、防腐劑 E、矯味劑 答案部分一、 A 1、【正確答案 】 B 【答案解析 】 此題主要考查生物技術(shù)的含義,生物技術(shù)又稱生物工程,是利用生物有機(jī)體 動物、植物和微生物 或其組成部分 包括器官、組織、細(xì)胞或細(xì)胞器等進(jìn)展各種生物新產(chǎn)品或新工藝的一種技術(shù)體系；生物技術(shù)一般包括基因工程 含蛋白質(zhì)工程 、細(xì)胞工程、發(fā)酵工程和酶工程,不包括糖工程；【該題針對 “基本要求 ”學(xué)問點(diǎn)進(jìn)行考核】【答疑編號 100270485 】2、【正確答案 】

34、E 【答案解析 】 此題主要考查生物技術(shù)的含義；生物技術(shù)又稱生物工程,是利用生物有機(jī)體 動物、植物和微生物 或其組成部分 包括器官、組織、細(xì)胞或細(xì)胞器等進(jìn)展各種生物瓶產(chǎn)品或新工藝的一種技術(shù)體系；生物技術(shù)一般包括基因工程 含蛋白質(zhì)工程 、細(xì)胞工程、發(fā)酵工程和酶工程,不包括糖工程；故此題答案應(yīng)選E；【該題針對 “基本要求 ”學(xué)問點(diǎn)進(jìn)行考核】【答疑編號 100148538 】3、【正確答案 】 D 【答案解析 】 此題考查生物技術(shù)藥物的特點(diǎn)；生物技術(shù)藥物絕大多數(shù)是生物大分子內(nèi)源性物質(zhì),即蛋白質(zhì)或多肽類藥物；臨床使用劑量小,藥理活性高,不良反應(yīng)少,很少有過敏反應(yīng)；但這類藥物穩(wěn)固性差,在酸堿環(huán)境或體內(nèi)酶

35、存在下極易失活；分子量大,常常以多聚體形式存在,很難透過胃腸道黏膜的上皮細(xì)胞層,故吸取很少,不能口服給藥,一般只有注射給藥一種途徑,這對于長期給藥的患者而言,是很不便利的；另外很多此類藥物的體內(nèi)生物半衰期較短,從血中排除較快,因此在體內(nèi)的作用時間較短,沒有充分發(fā)揮其作用；故此題答案應(yīng)選 D；【該題針對 “基本要求 ”學(xué)問點(diǎn)進(jìn)行考核】【答疑編號 100148537 】4、【正確答案 】 E 【答案解析 】 蛋白質(zhì)的二、三、四級結(jié)構(gòu)統(tǒng)稱為高級結(jié)構(gòu),主要是由非共價(jià)鍵和二硫鍵來保護(hù)；【該題針對 “基本要求 ”學(xué)問點(diǎn)進(jìn)行考核】【答疑編號 100061402 】5、【正確答案 】 B 【答案解析 】 19

36、82 年第一個基因工程藥品重組人胰島素問市,標(biāo)志著生物技術(shù)制藥產(chǎn)業(yè)的興起；【該題針對 “基本要求 ”學(xué)問點(diǎn)進(jìn)行考核】【答疑編號 100061400 】6、【正確答案 】 D 【答案解析 】 生物技術(shù)藥物多數(shù)易受胃酸及消化酶的降解破壞,其生物半衰期也普遍較短,需頻繁注射給藥,造成患者心理與身體的痛楚；即使皮下或肌內(nèi)注射,其生物利用度也較低；另外多數(shù)多肽與蛋白質(zhì)類藥物不易被親脂性膜所攝取,很難通過生物屏障；【該題針對 “基本要求 ”學(xué)問點(diǎn)進(jìn)行考核】【答疑編號 100061399 】7、【正確答案 】 E 【答案解析 】 其中以基因工程為核心以及具備基因工程和細(xì)胞工程內(nèi)涵的發(fā)酵工程和酶工程才被稱為現(xiàn)

37、代生物技術(shù),以示與傳統(tǒng)的生物技術(shù)相區(qū)分；【該題針對 “基本要求 ”學(xué)問點(diǎn)進(jìn)行考核】【答疑編號 100061397 】8、【正確答案 】 C 【答案解析 】 此題主要考查蛋白多肽類藥物制劑的附加劑；單劑量的蛋白多肽藥物劑量一般需要加入填充劑；常用的填充劑包括糖類與多元醇,如甘露醇、山梨醇、蔗糖、葡萄糖、乳糖、海藻糖和右旋糖酐等,但以甘露醇最為常用；淀粉、糊精、微晶纖維素和磷酸鈣通常作為片劑的填充劑；故此題答案應(yīng)選 C；【該題針對 “蛋白多肽類藥物-注射劑與非注射劑”學(xué)問點(diǎn)進(jìn)行考核】【答疑編號 100148539 】9、【正確答案 】 B 【答案解析 】 蛋白多肽藥物的非注射制劑可以大體上分為黏膜

38、制劑和經(jīng)皮制劑二大類；【該題針對 “生物技術(shù)藥物制劑-單元測試 ,蛋白多肽類藥物-注射劑與非注射劑”學(xué)問點(diǎn)進(jìn)行考核】【答疑編號100061412 】10 、【正確答案 】 D 【答案解析 】 由于微球的注射劑量有限,在制備蛋白多肽藥物緩釋微球時,應(yīng)選擇日劑量小的藥物；【該題針對 “蛋白多肽類藥物-注射劑與非注射劑,生物技術(shù)藥物制劑-單元測試 ”學(xué)問點(diǎn)進(jìn)行考核】【答疑編號100061410 】11 、【正確答案 】 A 【答案解析 】 目前用于制備緩釋微球和骨架材料主要是PLGA 和 PLA ,其中又以PLGA 更常用；二者均被 FDA 批準(zhǔn)的可用于人體的生物降解性材料；目前國內(nèi)已有生產(chǎn)；【該題

39、針對 “蛋白多肽類藥物-注射劑與非注射劑”學(xué)問點(diǎn)進(jìn)行考核】【答疑編號100061408 】12 、【正確答案 】 D 【答案解析 】 凍干制劑的含水量也是一個重要參數(shù),水分過多會影響藥物的穩(wěn)固性或引起制劑的塌陷；而干燥過度可能使蛋白多肽藥物的極性基團(tuán)暴露 一般認(rèn)為蛋白質(zhì)分子被單層水分子包圍時最穩(wěn)固 ,凍干制劑在加水溶解時顯現(xiàn)渾濁,因此應(yīng)加以把握 一般在 3% 左右 ；【該題針對 “蛋白多肽類藥物-注射劑與非注射劑”學(xué)問點(diǎn)進(jìn)行考核】【答疑編號 100061407 】13 、【正確答案 】 A 【答案解析 】 在制備蛋白多肽藥物的注射用無菌粉末冷凍干燥制劑更常用時,一般要考慮加入填充劑、緩沖劑和穩(wěn)

40、固劑等；由于單劑量的蛋白多肽藥物劑量一般都很小,因此為了凍干成型需要加入填充劑；常用的填充劑包括糖類與多元醇,如甘露醇、山梨醇、蔗糖、萄萄糖、乳糖、海藻糖和右旋糖酐等,但以甘露醇最為常用；【該題針對 “蛋白多肽類藥物-注射劑與非注射劑”學(xué)問點(diǎn)進(jìn)行考核】【答疑編號100061405 】14 、【正確答案 】 E 【答案解析 】 目前市售的蛋白多肽藥物主要是通過注射給藥,可以分成二大類；一類是一般的注射劑,包括溶液型注射劑、混懸型注射劑和注射用無菌粉末；另一類是緩釋、控釋型注射給藥系統(tǒng),包括緩釋、控釋微球制劑和緩釋、控釋植入劑；【該題針對 “蛋白多肽類藥物-注射劑與非注射劑”學(xué)問點(diǎn)進(jìn)行考核】【答疑

41、編號100061404 】二、 B 1、 、【正確答案 】 E 【答案解析 】【該題針對 “基本要求 ”學(xué)問點(diǎn)進(jìn)行考核】【答疑編號 100061416 】 、【正確答案 】 D 【答案解析 】【該題針對 “基本要求 ”學(xué)問點(diǎn)進(jìn)行考核】【答疑編號 100061417 】 、【正確答案 】 C 【答案解析 】【該題針對 “基本要求 ”學(xué)問點(diǎn)進(jìn)行考核】【答疑編號 100061419 】2、 、【正確答案 】 B 【答案解析 】【該題針對 “蛋白多肽類藥物-注射劑與非注射劑”學(xué)問點(diǎn)進(jìn)行考核】【答疑編號100061428 】 、【正確答案 】 E 【答案解析 】【該題針對 “蛋白多肽類藥物-注射劑與非注

42、射劑”學(xué)問點(diǎn)進(jìn)行考核】【答疑編號100061429 】3、 、【正確答案 】 C 【答案解析 】【該題針對 “蛋白多肽類藥物-注射劑與非注射劑,生物技術(shù)藥物制劑-單元測試 ”學(xué)問點(diǎn)進(jìn)行考核】【答疑編號100061422 】 、【正確答案 】 A 【答案解析 】【該題針對 “生物技術(shù)藥物制劑-單元測試 ,蛋白多肽類藥物-注射劑與非注射劑”學(xué)問點(diǎn)進(jìn)行考核】【答疑編號100061424 】三、 X 1、【正確答案 】 ABCDE 【答案解析 】 蛋白質(zhì)的化學(xué)降解與溫度、的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)有關(guān)；【該題針對 “基本要求 ”學(xué)問點(diǎn)進(jìn)行考核】【答疑編號 100061440 】2、【正確答案 】 BCDE pH 值

43、、離子強(qiáng)度和氧化劑的存在等親熱相關(guān),當(dāng)然也與蛋白質(zhì)【答案解析 】 蛋白質(zhì)分子中非共價(jià)鍵的破壞可導(dǎo)致蛋白質(zhì)的變性；在某些物理或化學(xué)的條件下,蛋白質(zhì)分子的高級結(jié)構(gòu)受到破壞但一級結(jié)構(gòu)未破壞,結(jié)果引起蛋白質(zhì)生物活性的缺失和理化性能的轉(zhuǎn)變,這就是蛋白質(zhì)的變性；蛋白質(zhì)的變性分為可逆與不行逆二種；【該題針對 “基本要求 ”學(xué)問點(diǎn)進(jìn)行考核】【答疑編號 100061438 】3、【正確答案 】 ADE 【答案解析 】 蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)中的化學(xué)鍵包括共價(jià)鍵與非共價(jià)鍵,前者包括肽鍵 一個氨基酸的氨基與另一氨基酸的羧基失水而成的酰胺鍵和二硫鍵 二個半胱氨酸的-SH 脫氫而成的 -S-S- 鍵,后者就包括氫鍵、 疏水鍵、離子

44、鍵、范德華力和配位鍵等；蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)分為四級；【該題針對 “基本要求 ”學(xué)問點(diǎn)進(jìn)行考核】【答疑編號 100061436 】4、【正確答案 】 BCD 【答案解析 】 生物技術(shù)藥物絕大多數(shù)是生物大分子內(nèi)源性物質(zhì),即蛋白質(zhì)或多肽類藥物；臨床使用劑量小,藥理活性高,副作用少,很少有過敏反應(yīng)；但這類藥物穩(wěn)固性差,在酸堿環(huán)境或體內(nèi)酶存在下極易失活；分子量大,常常以多聚體形式存在,很難透過胃腸道黏膜的上皮細(xì)胞層,故吸取很少,不能口服給藥,一 般只有注射給藥一種途徑,這對于長期給藥的病人而言,是很不便利的；另外很多此類藥物的體內(nèi)生物半 衰期較短,從血中排除較快,因此在體內(nèi)的作用時間較短,沒有充分發(fā)揮其作用；

45、【該題針對 “基本要求 ,生物技術(shù)藥物制劑【答疑編號 100061434 】5、【正確答案 】 ABCD 【答案解析 】 生物技術(shù)一般包括基因工程-單元測試 ”學(xué)問點(diǎn)進(jìn)行考核】含蛋白質(zhì)工程 、細(xì)胞工程、發(fā)酵工程和酶工程；其中以基因工程為核心以及具備基因工程和細(xì)胞工程內(nèi)涵的發(fā)酵工程和酶工程才被稱為現(xiàn)代生物技術(shù),以示與傳統(tǒng)的生 物技術(shù)相區(qū)分；【該題針對 “基本要求 ”學(xué)問點(diǎn)進(jìn)行考核】【答疑編號 100061431 】6、【正確答案 】 ABDE 【答案解析 】 此題主要考查蛋白多肽類藥物的穩(wěn)固化方法；多肽和蛋白質(zhì)類藥物的穩(wěn)固劑有以下幾類：緩沖劑、鹽類、表面活性劑 非離子型表面活性劑,如聚山梨酯類 、大分子化合物 如血清蛋白 、糖和多元醇 蔗糖、葡萄糖、甘油、甘露醇、山梨醇等、氨基酸 如甘氨酸、精氨酸、天冬氨酸和谷氨胺酰等等；故此題答案應(yīng)選 ABDE ；【該題針對 “蛋白多肽類藥物-注射劑與非注射劑”學(xué)問點(diǎn)進(jìn)行考核】【答疑編號100148540 】7、【正確答案 】 ABCDE 【答案解析 】 由于