再生障礙性貧血

1、新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一(dy)臨床學(xué)院 內(nèi)科學(xué)教研室 閆軼鵬再生(zishng)障礙性貧血第一頁(yè)，共四十五頁(yè)。 王某，女，25歲，時(shí)裝髦特。以“乏力1月、發(fā)熱、 出血3天為主訴入院。查體：T39.2 重度貧血貌,全身皮膚粘膜無(wú)黃染,雙側(cè)鼻腔有血跡,牙齦出血,注射部位有瘀斑.表淺淋巴結(jié)不大.胸骨無(wú)壓痛，雙肺底有少量(sholing)濕羅音,HR126次/分,律齊,未聞及雜音.肝脾肋下未及,雙下肢不腫。 病 例 血常規(guī):HGB 60g/l RBC 2.10X1012 /L WBC 0.48X109 /L PLT 18X109 /L GR0.38 LY0.62。 第二頁(yè)，共四十五頁(yè)。 ?1 患者可能性的疾病

2、是什么?2 有關(guān)病因的病史(bn sh)應(yīng)追問(wèn)什么?3 確診應(yīng)作什么檢查？第三頁(yè)，共四十五頁(yè)。 追問(wèn)病史發(fā)現(xiàn)患者由于工作需要、約十天染發(fā)一次。入院后經(jīng)骨髓穿刺確診為急性重型再生障礙性貧血。即進(jìn)行抗感染、輸血、造血細(xì)胞(xbo)因子及大劑量強(qiáng)的松應(yīng)用。但患者感染難以控制，高熱不退、三系細(xì)胞(xbo)進(jìn)行性減少；二十天后，因顱內(nèi)出血死亡。 此病為何如此險(xiǎn)惡? 造成患者得病的原因(yunyn)難道是她的染發(fā)嗎？患者的死亡是治療措施失當(dāng)造成的嗎？早期發(fā)現(xiàn)能治愈？能預(yù)防嗎？第四頁(yè)，共四十五頁(yè)。概念 病因(bngyn)發(fā)病機(jī)制臨床表現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室檢查診斷和鑒別診斷治療學(xué)習(xí)(xux)內(nèi)容 再生(zishng)障礙

3、性貧血Aplastic anemia第五頁(yè)，共四十五頁(yè)。 再生障礙性貧血aplastic anemia AA簡(jiǎn)稱(chēng)再障，是一組由于化學(xué)、物理、生物(shngw)因素及不明原因引起的骨髓造血組織顯著減少、造血功能衰竭所引起的貧血，以造血干細(xì)胞損傷、外周全血細(xì)胞減少特征。臨床上貧血、出血、感染三組病癥并存.以青少年發(fā)病為多，男性多于女性，男女之比約為2.641。 定 義第六頁(yè)，共四十五頁(yè)。藥物、化學(xué)毒物 病毒感染 電離輻射 遺傳因素 原因(yunyn)不明病因?qū)W第七頁(yè)，共四十五頁(yè)。一 、藥物與化學(xué)物質(zhì)1、劑量大時(shí)均可引起骨髓抑制 化學(xué)(huxu)毒物：苯、無(wú)機(jī)砷 細(xì)胞毒藥物： 烷化劑 氮芥及其衍生物

4、 抗代謝藥 MTX，6MP 抗核分裂藥 秋水仙堿 抗生素類(lèi)抗腫瘤藥 絲裂霉素、柔紅霉素第八頁(yè)，共四十五頁(yè)。2、與劑量無(wú)關(guān)的藥物 抗生素 氯霉素、合霉素 有機(jī)砷，磺胺類(lèi)， 抗癲癇藥 苯妥英鈉 抗甲狀腺藥 他巴唑、甲基硫氧嘧啶等 抗風(fēng)濕藥 保泰松、阿司匹林( s p ln)等 鎮(zhèn)靜藥 氯丙嗪 抗組胺藥 異丙嗪等 抗結(jié)核藥 PAS、異煙肼等 抗瘧疾藥 阿的平、氯喹等 抗糖尿病藥 甲苯磺丁脲、氯磺丙脲 抗心律失常藥 奎尼丁 殺蟲(chóng)劑 DDT 其他 染發(fā)劑、水銀、四氯化碳有機(jī)溶劑第九頁(yè)，共四十五頁(yè)。二、原因不明 三、病毒感染：EBV HIV HBV 微小(wixio)病毒B19 四、免疫性疾病：胸腺瘤 S

5、LE RA五、遺傳因素 六 其它：妊娠、PNH、50%第十頁(yè)，共四十五頁(yè)。造血(zo xu)干細(xì)胞的分化及增殖示意圖第十一頁(yè)，共四十五頁(yè)。紅細(xì)胞發(fā)育(fy)模式圖 多能造血干細(xì)胞紅系祖細(xì)胞原始紅細(xì)胞早幼紅細(xì)胞中幼紅細(xì)胞晚幼紅細(xì)胞網(wǎng)織紅細(xì)胞成熟(chngsh)紅細(xì)胞5 天 左 右第十二頁(yè)，共四十五頁(yè)。中性(zhngxng)粒細(xì)胞(N) EPO：紅細(xì)胞生成素GM-CSF：粒-巨細(xì)胞集落刺激(cj)因子第十三頁(yè)，共四十五頁(yè)。造血(zo xu)干細(xì)胞受損免疫機(jī)制異常 造血微環(huán)境異常發(fā)病(f bng)機(jī)制 種子(zhng zi)學(xué)說(shuō)蟲(chóng)子學(xué)說(shuō)土壤學(xué)說(shuō)第十四頁(yè)，共四十五頁(yè)。造血干細(xì)胞受損種子(zhng zi

6、)學(xué)說(shuō)1 CD34+細(xì)胞較正常人低2 CD34+細(xì)胞減少的程度與病情的嚴(yán)重性呈正相關(guān)3 再障患者的干細(xì)胞 在長(zhǎng)期骨髓培養(yǎng)體系的正?；|(zhì)上不能增殖或增殖能力顯著(xinzh)降低.CD34+細(xì)胞(xbo)即骨髓造血干細(xì)胞(xbo)雄激素刺激骨髓造血骨髓移植治療對(duì)策第十五頁(yè)，共四十五頁(yè)。異常免疫(miny)反響損傷干細(xì)胞 蟲(chóng)子學(xué)說(shuō)局部患者(hunzh)的胸腺T淋巴細(xì)胞對(duì)紅系和粒系細(xì)胞 的生長(zhǎng)有抑制作用.抗T 細(xì)胞的單克隆抗體預(yù)先去除病人骨髓中的T 細(xì)胞后再作培養(yǎng),那么BFU-E和CFU-C的集落增多.治療(zhlio)對(duì)策免疫抑制劑抗胸腺細(xì)胞球蛋白ATG抗淋巴細(xì)胞球蛋白ALG大劑量的強(qiáng)的松存在局部

7、異常T淋巴細(xì)胞第十六頁(yè)，共四十五頁(yè)。造血微環(huán)境支持功能(gngnng)缺陷 土壤學(xué)說(shuō) 再障患者基質(zhì)細(xì)胞分泌造血(zo xu)因子的能力與正常人不同.G-CSF GM-CSF 降低. 有人證實(shí)局部再障患者行骨髓移植治療時(shí),僅用骨髓基質(zhì)細(xì)胞及其幼稚細(xì)胞 可以使患者的骨髓恢復(fù)正常.G-CSF GM-CSF EPO應(yīng)用(yngyng).654-2莨菪堿治療 EPO：紅細(xì)胞生成素GM-CSF：粒-巨細(xì)胞集落刺激因子第十七頁(yè)，共四十五頁(yè)。病理(bngl) 紅骨髓減少，黃骨髓脂肪組織(zzh)增多，淋巴組織(zzh)萎縮。再障骨髓( su)病理片正常骨髓病理片第十八頁(yè)，共四十五頁(yè)。分型再障重型再障（）非重型

8、再障（）第十九頁(yè)，共四十五頁(yè)。臨床表現(xiàn)第二十頁(yè)，共四十五頁(yè)。 造血干細(xì)胞受損 RBC PLT WBC 貧血、出血(ch xi)和感染 三低一高加三無(wú) 臨床表現(xiàn)三低: RBC WBC PLT 一高: LY 三無(wú)(sn w): 無(wú)胸骨壓痛、無(wú)淋巴結(jié)腫 大、 無(wú)肝脾腫大第二十一頁(yè)，共四十五頁(yè)。重型(zhngxng)再障常以嚴(yán)重的感染和出血起病，貧血進(jìn)行性加重，病情兇險(xiǎn)，起病急、病癥(zhngzhung)重、常于數(shù)月內(nèi)死亡。第二十二頁(yè)，共四十五頁(yè)。常以面色蒼白、乏力、頭暈等貧血病癥起病，感染和出血病癥出現(xiàn)較晚，程度較輕，且易控制。慢性再障起病緩，進(jìn)展慢，病癥輕，病程長(zhǎng)，可帶病生存多年，經(jīng)恰當(dāng)治療病情可

9、緩解甚至治愈?？梢騽诶?、感染、接觸有害物質(zhì)等而使病情急劇(jj)加重。非重型(zhngxng)再障第二十三頁(yè)，共四十五頁(yè)。全血細(xì)胞減少淋巴細(xì)胞比例相對(duì)增高(znggo)網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯減少紅細(xì)胞大小、形態(tài)多正常。某些病例早期三系減少可不同步重型再障三系細(xì)胞極度減少實(shí)驗(yàn)室檢查(jinch)血象(xuxing)第二十四頁(yè)，共四十五頁(yè)。骨髓( su)象 骨髓( su)有核細(xì)胞增生低下或活潑粒、紅兩系減少或正常巨核細(xì)胞明顯減少脂肪滴和非造血細(xì)胞增多不如重型再障明顯NAP活性增強(qiáng)骨髓活檢 造血組織減少，脂肪組織增多非重型(zhngxng)再障第二十五頁(yè)，共四十五頁(yè)。正常(zhngchng)增生(zng

10、shng)減低增生(zngshng)極度減低第二十六頁(yè)，共四十五頁(yè)。肉眼觀骨髓小粒減少，脂肪滴增多(zn du)鏡下有核細(xì)胞增生重度低下粒系、紅系、巨核細(xì)胞明顯減少淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、網(wǎng)狀細(xì)胞、組嗜堿細(xì)胞比例明顯增多重型(zhngxng)再障骨髓( su)象 第二十七頁(yè)，共四十五頁(yè)。全血細(xì)胞減少網(wǎng)織細(xì)胞絕對(duì)值降低一般無(wú)脾腫大排除(pich)其它引起全血細(xì)胞減少的疾病診斷(zhndun)標(biāo)準(zhǔn)非重型(zhngxng)再障一般抗貧血藥物治療無(wú)效屢次多部位骨髓檢查至少有一處骨髓有核細(xì)胞增生低下或重度低下第二十八頁(yè)，共四十五頁(yè)。重型(zhngxng)再障臨床上有較嚴(yán)重的出血、感染病癥血象網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)0.

11、01絕對(duì)值15109/L中性粒細(xì)胞絕對(duì)值0.5109/L血小板20109/L骨髓象有核細(xì)胞增生極度(jd)低下造血細(xì)胞明顯減少非造血細(xì)胞70%診斷(zhndun)標(biāo)準(zhǔn)第二十九頁(yè)，共四十五頁(yè)。陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿骨髓( su)增生異常綜合征惡性組織細(xì)胞增生癥鑒別(jinbi)診斷第三十頁(yè)，共四十五頁(yè)。陣發(fā)性睡眠(shumin)性血紅蛋白尿AAPNH臨床貧血、出血、感染貧血、黃疸、血紅蛋白尿網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)降低升高紅細(xì)胞膽堿脂酶活性正常降低中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶升高降低尿含鐵血黃素試驗(yàn)陰性陽(yáng)性酸溶血試驗(yàn)及蛇毒溶血試驗(yàn)陰性陽(yáng)性紅細(xì)胞膜分化抗原群CD56（+）CD59（-）CD56（-）CD59（+）第

12、三十一頁(yè)，共四十五頁(yè)。骨髓( su)增生異常綜合征AAMDS疾病性質(zhì)干細(xì)胞異質(zhì)性疾病 干細(xì)胞克隆性疾病血象無(wú)幼紅幼粒細(xì)胞有幼紅幼粒細(xì)胞骨髓增生度多數(shù)增生低下多數(shù)增生活躍病態(tài)造血不明顯累及粒、紅、巨三系組化染色ALP活性增強(qiáng)ALP活性減弱骨髓活檢造血組織減少，脂肪組織增多造血組織正常，但病態(tài)造血更明顯染色體正常多異常干細(xì)胞培養(yǎng)集叢、集落均減少集叢增多，集落減少第三十二頁(yè)，共四十五頁(yè)。惡性( xng)組織細(xì)胞病急性再障惡性組織細(xì)胞病起病高熱、出血，多數(shù)可找到感染灶高熱起病，查不到感染灶浸潤(rùn)癥狀無(wú)有，且較突出多臟器損害無(wú)有，且較明顯血象血細(xì)胞同步減少血細(xì)胞減少不同步骨髓正常網(wǎng)狀細(xì)胞增多異常網(wǎng)狀細(xì)胞增

13、多ALP 活性增強(qiáng)活性減弱第三十三頁(yè)，共四十五頁(yè)。保護(hù)干細(xì)胞支持(zhch)及對(duì)癥治療刺激造血干細(xì)胞增殖 造血干細(xì)胞移植 免疫抑制劑 改善造血微環(huán)境其它 治療(zhlio)第三十四頁(yè)，共四十五頁(yè)。雄性激素 雄激素作用的靶細(xì)胞為造血干細(xì)胞，可促進(jìn)造血干細(xì)胞的增殖與分化(fnhu)。常用制劑有司坦唑醇康力龍、達(dá)那唑、丙酸睪丸酮、長(zhǎng)效睪丸酮、去氫甲基睪丸酮等。雄性激素作用緩慢，有效者2-3個(gè)月網(wǎng)織紅細(xì)胞開(kāi)始上升，隨后紅細(xì)胞及血紅蛋白逐漸上升，血紅蛋白達(dá)正常后再維持2-3年。造血刺激因子 嚴(yán)格的講再障并非造血因子缺乏所至，但目前應(yīng)用的制劑有G-CSF、GM-CSF、EPO等，主要用于重型再障，是必要的

14、支持治療手段之一。 刺激造血(zo xu)干細(xì)胞增殖第三十五頁(yè)，共四十五頁(yè)。免疫(miny)抑制劑 約60%-70%的再障患者存在細(xì)胞免疫功能異常，尤其是重型患者，故常用免疫抑制劑治療重型再障，目前常用的制劑為環(huán)孢菌素A，5-10mg/kgd，口服，療程3個(gè)月以上，其療效可達(dá)30%。其原理為通過(guò)阻斷TS細(xì)胞的IL-2受體來(lái)抑制其釋放造血負(fù)向調(diào)控因子，到達(dá)(d do)刺激骨髓造血的目的。其它常用制劑有抗胸腺細(xì)胞球蛋白ATG及抗淋巴細(xì)胞球蛋白ALG、大劑量甲基強(qiáng)的松龍、環(huán)磷酰胺、大劑量人體丙種球蛋白等。第三十六頁(yè)，共四十五頁(yè)。骨髓移植Bone Marrow Transfusion) 骨髓移植 B

15、MT ) 也叫造血干細(xì)胞移植(yzh) 就是將供者的造血干細(xì)胞植入受者的體內(nèi)，使其造血功能和免疫功能得以恢復(fù)。異基因(jyn)干細(xì)胞移植骨髓干細(xì)胞移植外周血干細(xì)胞移植臍血肝細(xì)胞移植第三十七頁(yè)，共四十五頁(yè)。骨髓移植病房(bngfng)一角第三十八頁(yè)，共四十五頁(yè)。國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)(u j bio zhn)骨髓移植病房第三十九頁(yè)，共四十五頁(yè)。先進(jìn)(xinjn)的現(xiàn)代化監(jiān)控系統(tǒng)第四十頁(yè)，共四十五頁(yè)。預(yù)后(yhu) 再障患者的預(yù)后，與其骨髓造血細(xì)胞衰竭(shuiji)的程度有關(guān)，病情越輕，治療效果越好。急性再障約半數(shù)以上于一年內(nèi)死亡，死亡原因多為顱內(nèi)出血或嚴(yán)重感染。而慢性再障經(jīng)治療有效率可達(dá)80%以上。故確診再障后應(yīng)積極地治療，盡可能地減少干細(xì)胞的損傷，以到達(dá)最正確效果。 第四十一頁(yè)，共四十五頁(yè)。預(yù)防(yfng) 目前在我國(guó)，誘發(fā)再障的主要原因仍然是藥物濫用和職業(yè)性接觸有害物質(zhì)，近些年由于生活殺蟲(chóng)劑的普及，其在再障發(fā)病中的作用不容無(wú)視，作好(zu ho)衛(wèi)生宣教、加強(qiáng)勞動(dòng)防護(hù)、嚴(yán)禁藥物濫用仍是預(yù)防再障發(fā)病的重要環(huán)節(jié)。第四十二頁(yè)，共四十五頁(yè)。小結(jié)(xioji)summaryAA病因(bngyn)發(fā)病(f bng)機(jī)制臨床表現(xiàn)三種學(xué)說(shuō)對(duì)策貧血、出血和感染思考題：病人出現(xiàn)貧血、出血和感染及血常規(guī)“三少一多就一定是再障嗎？第四十三頁(yè)，共四十五頁(yè)。Than