企業(yè)藥品GMP檢查手冊

1、132/133藥品GMP檢查指南原 料 藥國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品安全監(jiān)管國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心一、機構與人員*0301 企業(yè)是否建立藥品生產和質量管理機構，明確各級機構和人員的職責?？雌髽I(yè)組織機構圖，查生產質量管理組織機構及功能設置（圖示），是否涵蓋生產、質量、物料倉儲、設備、銷售及人員管理等內容，并有負責培訓的職能部門/人員。1. 查企業(yè)分管生產及質量的負責人、生產及質量管理中層干部基本情況，內容包括：姓名、職務、職稱、學歷、畢業(yè)院校、所學專業(yè)、從事制藥行業(yè)年限、所在崗位等。2. 獨立的質量管理部門的主要職責不得委派給他人。以文件形式規(guī)定的質量管理部門的職責通常包括（但不

2、一定局限于）以下各項：2.1 所有原料藥的放行和否決，外銷的中間體的放行和否決；2.2 建立原材料、中間體、包裝材料和標簽的放行或拒收系統(tǒng)；2.3 在決定原料藥放行前，審核已完成關鍵步驟的批生產記錄和實驗室控制記錄；2.4 確保各種重大偏差已進行調查并已解決；2.5 批準所有的質量標準和工藝規(guī)程；2.6 批準所有與原料藥或中間體質量相關的各種規(guī)程；2.7 確保進行內部審計（自檢）；2.8 批準中間體和原料藥的委托生產單位；2.9 批準對中間體或原料藥質量可能造成影響的各種變更；2.10 審核并批準驗證方案和報告；2.11 確保對質量相關的投訴進行調查并給予適當處理；2.12 確保確立有效的體系

3、，用于關鍵設備的維護、保養(yǎng)和校準；2.13 確保物料都經過適當?shù)臋z測并有測試報告；2.14 確保有穩(wěn)定性數(shù)據(jù)支持中間體或原料藥的復驗期或有效期及儲存條件；2.15 對產品質量情況進行回顧及審核（ICH標準）。3. 應以文件形式闡明的生產部門的職責通常包括（但不一定局限于）以下各項：3.1 按書面程序起草、審核、批準和分發(fā)中間體或原料藥的各種生產規(guī)程；3.2 按照已批準的生產規(guī)程生產原料藥/中間體；3.3 審核所有的批生產記錄，確保記錄完整并已簽名；3.4 確保所有生產偏差均都已報告、評價，關鍵的偏差已作調查并有結論和記錄；3.5 確保生產設施已清潔并在必要時消毒；3.6 確保進行必要的校準并有

4、校準記錄；3.7 確保廠房和設備的維護保養(yǎng)并有相應記錄；3.8 確保驗證方案、驗證報告的審核和批準；3.9 對產品、工藝或設備的變更作出評估；3.10 確保新的（或經改造的）生產設施和設備通過確認。0302 是否配備與藥品生產相適應的管理人員和技術人員，并具有相應的專業(yè)知識。從事和監(jiān)督中間體、原料藥生產的管理人員和技術人員應有足夠的數(shù)量，具有相應的學歷和專業(yè)知識，經過適當培訓（或）有實踐經驗。0401 主管生產和質量管理的企業(yè)負責人是否具有醫(yī)藥或相關專業(yè)大專以上學歷，并具有藥品生產和質量管理經驗。主管生產和質量管理的企業(yè)負責人應具有原料藥生產和質量管理的經驗。參見通則 0501 生產管理和質量

5、管理的部門負責人是否具有醫(yī)藥或相關專業(yè)大專以上學歷，并具有藥品生產和質量管理的實踐經驗。 生產管理和質量管理的部門負責人應具有原料藥生產和質量管理的實踐經驗。 參見通則。*0502 生產管理和質量管理部門負責人是否互相兼任。0601 從事藥品生產操作的人員是否經相應的專業(yè)技術培訓上崗。0602 從事原料藥生產的人員是否接受原料藥生產特定操作有關知識的培訓。1. 與原料藥生產特定操作的有關知識，包括化學反應的原理和操作要求、化學安全防護知識、發(fā)酵操作的要求、無菌原料藥生產的特殊要求等。2. 應由有資質的人員定期進行培訓，內容至少包括員工所從事的特定操作和與其職能有關的GMP。3. 培訓記錄應歸檔

6、，培訓效果應定期評估。0604 從事藥品質量檢驗的人員是否經相應的專業(yè)技術培訓上崗。0701 從事藥品生產的各級人員是否按本規(guī)范要求進行培訓和考核。參見通則二、廠房與設施0801 企業(yè)藥品生產環(huán)境是否整潔，廠區(qū)地面、路面及運輸?shù)仁欠駥λ幤飞a造成污染，生產、行政、生活和輔助區(qū)總體布局是否合理。1. 廠房周邊環(huán)境情況，生產、行政、生活和輔助區(qū)的布局是否合理。2. 化學合成、臟器組織處理及危險品庫、試驗動物房等的設置不得對原料藥的生產造成污染。3. 鍋爐房的位置煤堆、煤渣的放置，垃圾存放，明溝處理，閑置物資堆放等不得影響原料藥生產。4. 兼有原料藥及制劑生產企業(yè)，原料藥生產不得對制劑生產造成污染或

7、妨礙。0901 廠房是否按生產工藝流程及其所要求的空氣潔凈度級別合理布局。1. 工藝布局：化學合成及其他形式的前處理工序，與精、烘、包工序不得互相妨礙。2. 廠房空氣凈化潔凈度級別、布局應符合藥品GMP中相應條款的規(guī)定。3. 藥品法定標準中列有無菌檢查項目的原料藥，其暴露環(huán)境應為10，000級背景下的局部100級；其他原料藥的生產暴露環(huán)境不低于300，000級。4. 無菌原料藥內包裝材料（直接接觸藥品）的最終處理環(huán)境應為10，000級；對于非最終滅菌的無菌原料藥，內包裝材料最終處理后的暴露環(huán)境應為100級或無菌10，000級背景下的局部100級（請注意無菌萬級的提法！）。0902 同一廠房內的

8、生產操作之間和相鄰廠房之間的生產操作是否相互妨礙。1. 查生產工藝流程圖及廠房平面布局圖，廠房間距是否合理。2. 同一廠房內設備間距是否合理，不影響生產操作。3. 相鄰廠房功能設置及所處上、下風的位置及進、排風口的設置是否合理。1001 廠房是否有防止昆蟲和其他動物進入的設施。1. 原料藥的生產控制區(qū)應有防止昆蟲和其他動物進入的設施。2. 有相應的書面規(guī)程，規(guī)定滅鼠、殺蟲等設施的使用方法和注意事項。1101 潔凈室（區(qū)）的內表面是否平整光滑、無裂縫、接口嚴密、無顆粒物脫落、耐受清洗和消毒。1102 潔凈室（區(qū)）的墻壁與地面的交界處是否成弧形或采取其他措施。1. 墻壁與地面的交界應為弧形，無菌操

9、作區(qū)墻面間宜成弧形，便于清潔。2. 檢查潔凈室（區(qū)）的氣密性，包括窗戶、天棚及進入室內的管道、風口、燈具與墻壁或天棚的連接部位的密封情況。1103 潔凈室（區(qū)）內是否使用無脫落物、易清洗、易消毒的清潔工具，其存放地點是否易對產品造成污染。不同潔凈室（區(qū)）的清潔工具是否跨區(qū)使用。1. 不同潔凈級別區(qū)應設相應的潔具間，清潔用具不得跨區(qū)使用。2. 10，000級無菌操作間不應設清潔間和清潔用具間，此區(qū)域的清潔用具在完成操作區(qū)清潔后，應送出該區(qū)清潔、消毒或滅菌，然后存放在潔具間備用，以減少對無菌操作區(qū)的污染。3. 10，000級非無菌操作間及其他低要求級別區(qū)可設地漏及水池，也可設清洗間，這些區(qū)域的地面

10、可使用拖把、紗布及其他適當清潔用具清潔。清潔用具應定期清洗，并有相關的管理文件，防止清潔用具給生產帶來污染。4. 現(xiàn)場檢查，同時檢查相關管理文件。1201 生產區(qū)的面積和空間是否與生產規(guī)模相適應。廠房和設施應有足夠空間，以便生產操作、設備和物料的有序放置，防止混淆和污染。1203 原料藥中間產品的質量檢驗有可能對生產環(huán)境造成污染時，其檢驗場所是否設置在該生產區(qū)域內。質量控制部門（QC）實驗室通常應與生產區(qū)分開獨立設置。中間產品控制的實驗室可設在生產區(qū)內，但生產操作和中間控制檢測不得互相影響。1204 儲存區(qū)的面積和空間是否與生產規(guī)模相適應。1205 儲存區(qū)物料、中間產品、待驗品、成品的存放是否

11、有能夠防止差錯和交叉污染的措施。1. 現(xiàn)場中注意檢查以下區(qū)域是否適當：1.1 來料的驗收、待驗、放行或拒收的場所；1.2 中間體和原料藥放行或拒收的待驗區(qū)域；1.3 中間體和原料藥的取樣；1.4 不合格物料處理退貨、返工或銷毀處理的暫存區(qū)域；1.5 已放行物料的貯存；1.6 生產操作；1.7 包裝及貼標簽操作；1.8 實驗室及留樣室。2. 檢查企業(yè)采取防止差錯和污染的措施如：倉庫設貨位標識；使用貨架/墊；同一貨架只存放同一品種同一批號的物料；開包取樣后貼已取樣標簽、包裝再密封的措施；領發(fā)記錄和建帳；中間產品按品種、規(guī)格、批號、貯存條件存放等均應在物料及生產管理文件中明確規(guī)定。1206 原料藥易

12、燃、易爆、有毒、有害物質的生產和儲存用廠房設施是否符合國家有關規(guī)定。1. 有機溶媒及化學危險品的存放，是否有排風及降溫措施。2. 是否有足夠的消防器具，消防道路是否暢通。1301 潔凈室（區(qū)）內各種管道、燈具、風口等公用設施是否易于清潔。查潔凈室（區(qū)）內的各種管道、燈具、風口以及其他公用設施，是否有難于清潔的部位。1401 潔凈室（區(qū)）內的照度與生產要求是否相適應，廠房是否有應急照明設施。1. 有防爆要求的潔凈車間，照明燈具和安裝應符合國家安全規(guī)定。2. 應有充足的照明，以便生產操作、清洗、設備維護保養(yǎng)等。3. 注意檢查防爆燈具的設置、清潔和維護，防止對產品造成污染。4. 查廠房驗證報告中照度

13、檢測數(shù)據(jù)及對照度有特殊要求的生產及檢測（如燈檢）部位，看是否符合規(guī)定。5. 查應急照明設施。*1501 進入潔凈室（區(qū)）的空氣是否按規(guī)定凈化。1. 查廠房空氣凈化級區(qū)分布圖，看布局是否合理。2. 廠房空氣凈化的送、回風管及風口位置示意圖。3. 根據(jù)所生產藥品的要求檢查初、中、高效過濾的設置。4. 無菌潔凈室的送、回風過濾器的框架不得采用易脫屑、產塵、長菌的材質。1502 潔凈室（區(qū)）的空氣是否按規(guī)定監(jiān)測，空氣監(jiān)測結果是否記錄存檔。1. 檢查定期監(jiān)測的管理和操作文件。2. 檢查監(jiān)控記錄，包括過濾器完好性檢查、壓差檢查及過濾器更換的記錄。3. 監(jiān)測數(shù)據(jù)不符合規(guī)定要求時（發(fā)生偏差時）的處理及處理措施

14、記錄。4. 對定期監(jiān)測結果進行分析、評估的資料。1503 潔凈室（區(qū)）的凈化空氣循環(huán)使用時，是否采取有效措施避免污染和交叉污染。1. 根據(jù)凈化空調系統(tǒng)送、回、排風圖進行現(xiàn)場檢查。如部分空氣循環(huán)回到生產操作區(qū)，應有適當措施控制污染和交叉污染的風險，如工藝除塵系統(tǒng)。2. 檢查生產操作間氣流方向。3. 多品種、多粉塵作業(yè)區(qū)宜采用直排風方式，并設粉塵捕集裝置。1504 空氣凈化系統(tǒng)是否按規(guī)定清潔、維修、保養(yǎng)并作記錄。參見1502、1503條說明。*1601 潔凈室（區(qū)）的窗戶、天棚及進入室內的管道、風口、燈具與墻壁或天棚的連接部位是否密封。1. 無菌操作區(qū)不得設開啟式窗戶。2. 現(xiàn)場檢查，注意密封性。

15、3. 參見1101、1102條說明。1602 不同潔凈級別的相鄰區(qū)域/房間之間是否有指示壓差的裝置，靜壓差是否符合規(guī)定要求。查相應的管理文件。1. 壓差表的安裝要根據(jù)實際需要，指示氣流方向可有不同形式（如門頂風葉），沒有必要在每個房間及工藝走廊間都安裝壓差表。2. 壓差計或壓差傳感器裝置的位置通常設在不同潔凈區(qū)間人、物流緩沖室。3. 壓差計或壓差傳感器裝置的位置，檢查標準：3.1 潔凈室（區(qū)）于室外大氣的靜壓差10 Pa。3.2 空氣潔凈級別不同的相鄰房間之間的靜壓差5 Pa。1701 潔凈室（區(qū)）的溫度和相對濕度是否符合藥品生產工藝的要求。1. 潔凈室（區(qū)）溫、濕度控制的管理文件。2. 除有

16、特殊要求外，溫度一般應控制在18263. 從記錄中看出現(xiàn)偏差時的處理措施。*1801 潔凈室（區(qū)）的水池、地漏是否對藥品產生污染，無菌操作的100級潔凈室（區(qū)）內是否設置水池及地漏。1. 查相應的管理文件及水池、地漏設置位置、區(qū)域、安裝情況。2. 地漏、水池下有無液封裝置，是否耐腐蝕。3. 地漏采用不銹鋼材質等。4. 企業(yè)地漏的常見缺陷：水槽及蓋杯過小、水封過淺甚至無法形成水封；下水管過細，排污水時溢至周圍地面；設計加工為固定式，難以對地漏進行清潔、消毒等。5. 現(xiàn)場考察，評價他們對藥品生產的不良影響，并采取糾偏措施。6. 無菌操作的100級潔凈室（區(qū)）內不得設置地漏，無菌操作的10，000級

17、區(qū)應避免設置水池和地漏。1901 不同潔凈級別的潔凈室（區(qū)）之間的人員和物料出入，是否有防止交叉污染的措施。*1902 10，000級潔凈室（區(qū)）使用的傳輸設備是否穿越較低級別的區(qū)域。1. 穿越較低級別區(qū)域的傳輸設備系指傳輸操作相連，但在萬級及其相鄰低級別區(qū)不采用分段循環(huán)的傳輸設備。如傳送設備在各級潔凈區(qū)域內各自循環(huán)，不作缺陷項論處。2. 應在現(xiàn)場檢查中注意考察污染的實際風險。*1903 潔凈室（區(qū)）與非潔凈室（區(qū)）之間是否設置緩沖設施，潔凈室（區(qū)）人流、物流走向是否合理。1. 廠房工藝布局圖、人物流走向考證，平面布局和人物流走向是否合理。2. 進入不同空氣清潔度等級的潔凈室（區(qū)）內的人員和物

18、料，布局應保證其合理性。3. 進入不同空氣潔凈級別的潔凈室（區(qū)）內的人員和物料的潔凈措施應有相應的文件規(guī)定。*2001 生產青霉素等高致敏性藥品是否使用獨立建筑物，使用獨立的空氣凈化系統(tǒng)，其分裝室是否保持相對負壓，分裝室排至室外的廢氣是否經凈化處理并符合要求，分裝室排風口是否遠離其他空氣凈化系統(tǒng)的進風口。生產青霉素等高致敏性藥品的要求：1. 廠房為獨立的建筑物。2. 獨立的設施、空氣凈化系統(tǒng)。3. 產品暴露操作間應保持相對負壓（查壓差計）。4. 排出室外的廢氣、廢物和廢水的凈化處理設施及驗證。5. 檢查室排風口與其他空氣凈化系統(tǒng)進風口的距離、位置，看污染風險。*2002 生產內酰胺結構類藥品與

19、其他類藥品生產區(qū)域是否嚴格分開，使用專用設備和獨立的空氣凈化系統(tǒng)。1. 與其他類藥品生產區(qū)域是否嚴格分開。2. 是否使用獨立的空氣凈化系統(tǒng)和專用設備。*2101 避孕藥品生產廠房與其他藥品生產廠房是否分開，是否裝有獨立的專用空氣凈化系統(tǒng)，生產性激素類避孕藥品的空氣凈化系統(tǒng)的氣體排放是否經凈化處理。1. 與其他類藥品生產廠房分開。2. 專用的獨立的空氣凈化系統(tǒng)。3. 生產性激素類避孕藥品的空氣凈化系統(tǒng)的氣體排放應經過凈化處理。*2102 生產激素類、抗腫瘤類化學藥品是否與其他藥品使用同一設備和空氣凈化系統(tǒng)；不可避免時，是否采用有效的防護、清潔措施，清潔程序是否經過驗證。1. 與其他藥品使用的設備

20、、空氣凈化系統(tǒng)分開。2. 不可避免時，采取了什么防護措施。3. 查驗證資料。生產原料藥使用的廠房和/或設備不得用于生產劇毒的非藥用物質如除草劑、殺蟲劑，這類劇毒非藥用物質的生產和儲存都應當與原料藥生產廠房嚴格分開。（ICH的有關要求）*2401 產塵量大的操作區(qū)是否有防塵、捕塵設施。2402 產塵量大的潔凈室（區(qū)）經捕塵處理難以避免交叉污染時，其空氣凈化系統(tǒng)是否利用回風。非無菌藥品空氣潔凈度級別相同的區(qū)域，產塵量大的操作室是否保持相對負壓。1. 查空氣凈化送回風圖，考證是否利用了回風。2. 產塵量大的潔凈室（區(qū)）和工序的捕、吸塵設施。3. 捕、吸塵設施的效果，設施有無防止空氣倒流的裝置。4.

21、產塵量大的潔凈室（區(qū)）、工序，能否保持相對負壓。5. 檢查壓差指示裝置，看壓差是否符合規(guī)定。6. 參見15011503條的說明。2501 與藥品直接接觸的干燥用空氣、壓縮空氣和惰性氣體是否經凈化處理，符合生產要求。1. 應當有這些公用設施的系統(tǒng)圖并有相應的管理和操作文件。2. 凡影響產品質量的所有公用設施（如純蒸汽、壓縮空氣、氮氣等）都應通過驗證，并按日常監(jiān)控計劃監(jiān)控。3. 檢查記錄，并對在超出限度時采取的措施進行評估。2601 倉儲區(qū)是否保持清潔和干燥，是否安裝照明和通風設施。倉儲區(qū)的溫度、濕度控制是否符合儲存要求，并定期監(jiān)測。取樣時是否有防止污染和交叉污染的措施。1. 倉儲區(qū)平面布局圖。2

22、. 溫、濕度計的放置位置及溫、濕度調控措施。3. 照明、通風設施，溫、濕度控制管理文件。4. “五防”設施及管理文件。5. 特殊儲存條件及管理文件。6. 物料、成品儲存管理文件。7. 現(xiàn)場考察儲存條件，必須滿足物料、成品的儲存要求。8. 溫、濕度定期監(jiān)測及調控的記錄。9. 檢查取樣室/設施、位置、條件。2701 潔凈室（區(qū)）內的稱量室或備料室潔凈級別是否與生產要求一致，是否有捕塵設施，有防止交叉污染的措施。1. 查空氣潔凈度級別監(jiān)測數(shù)據(jù)，看是否與生產要求一致。2. 有無捕塵設施，其實際效果（參見1503條）。3. 捕塵設施有無防止空氣倒流設施。2801 實驗室、中藥標本室、留樣觀察室是否與生產

23、區(qū)分開。2802 生物檢定、微生物限度檢查是否分室進行。1. 無菌檢查室應按無菌操作區(qū)管理，至少應在10，000級背景下的局部100級超凈工作臺內進行，不得與生物檢定、微生物限度檢查，污染菌鑒別和陽性對照試驗使用同一試驗室。2. 半無菌要求的抗生素生物檢定（效價測定），應為獨立的試驗室。3. 半無菌要求的微生物限度試驗、生物負荷（Ambient load或Bioburden）檢查可在同一室進行；孢子D值測定、污染菌鑒別和陽性對照試驗可在同室進行但應使用不同的LAF操作臺；細菌內毒素檢查不需要在無菌室進行。這些試驗均應有書面數(shù)據(jù)，并有防止污染的措施。2901 對有特殊要求的儀器、儀表是否安放在專

24、門的儀器室內，有防止靜電、震動、潮濕或其他外界因素影響的設施。1. 按儀器、儀表技術數(shù)據(jù)的要求安放。2. 符合技術數(shù)據(jù)要求的設施。3001 實驗動物房是否與其他區(qū)域嚴格分開，實驗動物是否符合國家有關規(guī)定。1. 實驗動物房布局圖。2. 實驗設施符合國家有關規(guī)定的證明文件。3. 實驗動物符合國家有關規(guī)定的證明文件。4. 委托檢驗時被委托方的試驗設施及實驗動物符合國家有關規(guī)定的證明文件。被委托方為藥品生產企業(yè)時應出具藥品GMP證書。5. 委托協(xié)議書、委托檢驗監(jiān)控管理文件。6. 檢驗和委托檢驗原始記錄和檢驗報告。三、設 備3101 設備的設計、選型、安裝是否符合生產要求，易于清洗、消毒或滅菌，是否便于

25、生產操作和維修、保養(yǎng)，是否能防止差錯和減少污染。1. 檢查是否有竣工圖，包括工藝設備和公用系統(tǒng)。2. 原料藥生產用設備應設計合理并有足夠的大小，安裝位置應方便使用、清潔、消毒和日常保養(yǎng)。3. 原料藥生產宜采用密閉設備；密閉設備及其管道可以安置于室外。4. 檢查企業(yè)使用敞口設備或開啟設備時，是否有適當?shù)姆雷o措施。5. 有些中間體或產品分離時易受微生物污染，或因溫度、空氣和光等因素發(fā)生降解，應檢查是否有必要的預防措施。6. 檢查與產品直接接觸的離心袋的清潔和使用規(guī)程；檢查出料、輸送軟管（尤其是輸送粉料的軟管）、干燥設備、泵的安裝/連接情況，評估它們對產品質量的可能影響。7. 現(xiàn)場檢查并查閱設備驗證

26、文件，注意以下幾點：7.1 所選設備的材質、設備內表面不應脫屑、生銹、發(fā)霉、長蟲，不得吸附和污染藥品。7.2 清洗、消毒/滅菌的方法和周期，不能移動的設備應有在線清洗的設施。7.3 安裝應便于設備生產操作、清洗、消毒/滅菌、維護、保養(yǎng)，需清洗和滅菌的零部件應易于拆裝。7.4 工藝設備應在生產工藝規(guī)定的參數(shù)范圍內運行。3102 滅菌柜的能力是否與生產相適應，是否具有自動監(jiān)測及記錄裝置。1. 根據(jù)滅菌柜的容量計算理論批次量和實際的生產批量，檢查能否在規(guī)定的時間內完成滅菌。2. 滅菌柜是否有自動監(jiān)測和記錄裝置。3. 自動監(jiān)測記錄是否納入批生產記錄。3201 與藥品直接接觸的設備表面是否光潔、平整、易

27、清洗或消毒、耐腐蝕，不與藥品發(fā)生化學變化或吸附藥品。1. 檢查設備說明書中材質說明，是否適用于所生產的原料藥。2. 設備內表面情況，是否便于清潔。3. 參見3101條的說明。3202 潔凈室（區(qū)）內設備保溫層表面是否平整、光潔、無顆粒性物質脫落。3204 與藥液直接接觸的設備、容器具、管路、閥門、輸送泵等是否采用優(yōu)質耐腐蝕材質，管路的安裝是否盡量減少連（焊）接處。1. 相應的安裝確認文件。2. 材質證明文件。參見3101、3201條的說明。3205 過濾器材是否吸附藥液組分和釋放異物，是否采用已禁止使用的石棉過濾器材。1. 禁止使用含有石棉的過濾器材。2. 查濾材材質的證明材料，過濾裝置是否吸

28、附要去組分、釋放異物。3. 查相應的管理文件和過濾系統(tǒng)的驗證資料。3206 設備所用的潤滑劑、冷卻劑等是否對藥品或容器造成污染。設備的傳動、運轉所需任何潤滑劑、冷卻劑等，都不得與中間體及原料藥接觸，檢查溶解罐、粉碎機等設備，是否有防止污染的措施，必要時使用食用級的油類。3208 生產過程中是否避免使用易碎、易脫屑、易長霉的器具，使用篩網時是否有防止因篩網斷裂而造成污染的措施。1. 相應的管理文件。2. 現(xiàn)場檢查。3301 與設備連接的主要固定管道是否標明管內物料名稱、流向。現(xiàn)場檢查，標志方法應醒目、準確。3401 純化水的制備、儲存和分配是否有防止微生物的孳生和污染的措施。1. 檢查純化水系統(tǒng)

29、運行監(jiān)控的SOP，看是否有工藝流程示意圖，標明純化水制備、儲存和使用回路。規(guī)程應標出各處理功能的配置，闡明運行控制參數(shù)范圍、清潔消毒方法，及系統(tǒng)運行超出設定范圍時，采取什么糾偏措施等內容。2. 注意檢查系統(tǒng)清潔、消毒方法、頻率及日常監(jiān)控結果。3. 純化水的儲存及使用點之間應采用循環(huán)方式，并采用巴氏消毒器或采用其他適當清潔、消毒方法。4. 儲罐的通氣口應安裝疏水性過濾器，貯罐水位顯示方式應能防止污染。5. 按圖進行現(xiàn)場檢查。6. 檢查系統(tǒng)驗證報告或水質數(shù)據(jù)年度匯總報告。*3402 注射用水的制備、儲存和分配是否有防止微生物滋生和污染的措施，儲罐的通氣口是否安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器，儲存是否

30、采用80以上保溫、65以上循環(huán)或1. 儲存是否采用80以上保溫、65以上循環(huán)或2. 當個別使用點使用軟管時，應檢查軟管不得積水，不得直接放在地面，并有防止污染的措施，如：軟管不宜過長，不接觸地面，不用時應掛起來，使用時應適當放水沖洗等。3. 檢查系統(tǒng)驗證報告或水質數(shù)據(jù)年度匯總報告。*3403 儲罐和輸送管道所用材料是否無毒、耐腐蝕，管道的設計和安裝是否避免死角、盲管，對儲罐的管道是否制訂書面規(guī)程，規(guī)定清洗、滅菌周期。1. 儲罐和輸送管道所用材質，應無毒，耐腐蝕，內壁光滑，不得對工藝用水造成污染。查安裝確認（IQ）資料中的材質證明材料。2. 貯罐應有人工清洗口。3. 使用回路不應出現(xiàn)死角、盲管等

31、難于清潔的部位。注射用水總出水口不宜設除菌過濾器，如因產品工藝確實需要設置時，應靠近使用點并定期更換，更換頻率根據(jù)驗證結果確定。4. 檢查注射用水儲罐出、回水口的溫度計、壓力表、電導控制儀表等是否在規(guī)定的有效期內。5. 注射用水系統(tǒng)宜設在線清洗、滅菌系統(tǒng)。6. 檢查系統(tǒng)取樣點的標識與SOP中工藝流程圖是否一致，查清洗、滅菌記錄，查水質檢查年度匯總報告。7. 查系統(tǒng)工作日志，看出現(xiàn)偏差時采取什么糾偏措施。3405 水處理及其配套系統(tǒng)的設計、安裝和維護是否能確保供水達到設定的質量標準。查制水系統(tǒng)的驗證報告。3501 生產和檢驗用儀器、儀表、量具、衡器等使用范圍、精密度是否符合生產和檢驗要求，是否定

32、期校驗，是否有校驗合格標簽。1. 查相關的計量技術資料和管理文件。用于保證中間體或原料藥質量的控制、稱量、測量、監(jiān)測和測試設備，應按照書面程序和規(guī)定的周期校驗。2. 建立計量檢測的臺帳、登記、檔案，關鍵設備校驗的有效狀態(tài)應有據(jù)可查。3. 計量器具有醒目的合格標識，檢查是否在規(guī)定的有效期內，并核對國家技術監(jiān)督部門定期檢驗的合格證書。4. 檢查是否按國家規(guī)定，定期進行校準、校驗。企業(yè)持證人員如自行校驗，應使用可追溯的已計量合格的標準量具，并應保存完好的校驗記錄。5. 不得使用不符合校驗標準的儀器。當存在校驗偏差，關鍵儀器因疏忽被使用時，要查上次校驗合格后至發(fā)現(xiàn)偏差儀器期間，偏差對中間體或原料藥的質

33、量影響。3601 生產設備是否有明顯的狀態(tài)標志。1. 現(xiàn)場檢查，主要設備是否標明內容物和清潔狀態(tài)。2. 多品種原料藥車間長期閑置的設備，應使用“閑置設備”的標示牌。3602 生產設備是否定期維修、保養(yǎng)。設備安裝、維修、保養(yǎng)的操作是否影響產品的質量。1. 設備編號。2. 設備檔案。3. 相應的管理、操作文件。4. 應設專人負責，規(guī)定維護、保養(yǎng)、檢修的周期。3603 干燥設備進風口是否有過濾裝置，出風口是否有防止空氣倒流的裝置。1. 現(xiàn)場檢查非滅菌藥品干燥設備進風口的過濾裝置。2. 出風口是否有防止空氣倒灌的裝置。3. 過濾凈化后的干燥用空氣所含微粒和微生物數(shù)應符合規(guī)定的空氣潔凈級別要求。3701

34、 生產、檢驗設備是否有使用、維修、保養(yǎng)記錄，并由專人管理。1. 查設備管理文件，看是否建立了設備臺帳、檔案并對設備進行編號管理。2. 查使用、維修、保養(yǎng)記錄。3. 查設備管理檔案（參見3501條）。四、物 料3801 物料的購入、儲存、發(fā)放、使用等是否制定管理制度。1. 供貨商審計：應根據(jù)物料質量標準從經質量管理部門核準的一個或多個供貨商處采購物料。如果關鍵物料的供貨商不是該物料的制造商，中間體或原料藥生產企業(yè)應當有該物料制造商的名稱和地址，并對關鍵物料供貨商進行質量審計。2. 由物料部門與質量管理部門一起承擔供貨商審計工作，審計的重點是關鍵物料的供貨商。設計內容如下：2.1 供貨商合法的資格

35、審核，包括藥品生產許可證或藥品經營許可證，許可證的有效期、生產范圍、經營范圍、經營方式。生產藥品的生產批件、批準文號、注冊生產地址、檢驗報告單、營業(yè)執(zhí)照等。2.2 供貨商廠房、設施、設備的條件，質量保證體系，產品質量等。2.3 供貨能力，企業(yè)信譽等。3. 通過審計，建立供貨商檔案，由QA設專人管理。3.1 鼓勵將供貨商作為物料的質量標準的一個附加項目來處理，關鍵物料不得從未經審計的供貨商處進貨，供貨商改變時，需經質量管理部門認可。3.2 有采購、儲存、發(fā)放、使用的相關管理規(guī)程。3.3 物料采購合同應有名稱、規(guī)格/標準、數(shù)量、包裝要求等內容。3.4 到貨驗收時，應按合同要求檢查核對批號、代號（相

36、當于質量標準）、本企業(yè)編號（或批號）、到貨數(shù)量和包裝有否損壞等情況。3.5 物料部門應建立庫卡，物料臺帳等，物料存放位置應與庫卡上標明的一致。3.6 難以精確按批號分開的大批量、大宗原料、溶媒等物料驗收時可根據(jù)其對質量影響的大小，實行混批編號法；其收、發(fā)、存、用應制定相應的管理制度。3.7 上述購進的物料與已入庫物料（如溶劑或儲槽中的物料）混合前，應按規(guī)定驗收、檢驗，合格后方可放行。3.8 檢查企業(yè)為確保無來自槽車所致的交叉污染，是否采用專用周轉車，對每車物料抽樣檢驗等方法。3.9 物料的使用采用“First-in First-out”，即“先進先出”的方法。3802 原料、輔料是否按品種、規(guī)

37、格、批號分開存放。1. 制藥企業(yè)物料的標識通常包括三個要素：品名、代碼（相當于質量標準/規(guī)格）和批號（一些要求較低的包裝材料或大宗物料可酌情設編號），實行計算機管理的還需要設條形碼。檢查企業(yè)物料管理制度，看物料的標識是否符合GMP的基本要求。2. 檢查原料藥生產企業(yè)是否設有代碼系統(tǒng)，以便于區(qū)別物料名稱相同、質量標準或規(guī)格不同的物料，有利于實現(xiàn)GMP消除混淆和差錯的基本目標。3. 現(xiàn)場抽查，購進物料是否按規(guī)定給定批號/編號，并按批號/編號及物料貯存要求貯存；帳、貨、卡是否相符。4. 實施計算機物料管理系統(tǒng)的企業(yè)，檢查系統(tǒng)驗證報告。*3901 物料是否符合藥品標準、包裝材料標準、生物制品規(guī)程或其他

38、有關標準，不得對藥品的質量產生不良影響。1. 原、輔料藥國家藥品質量標準/企業(yè)內控質量標準。2. 包裝材料（包括內、外包裝材料）標準。3. 國家管理的內包裝材料的生產企業(yè)，國家批準生產的許可證和生產批件。4. 企業(yè)可通過驗證建立物料的內控標準，無任何標準的物料不得用于原料藥生產。3902 原料、輔料是否按批取樣檢驗。1. 查相應管理文件。2. 購進物料時，是否附供貨商的質量檢驗報告書。3. 抽查某批物料的進貨量、樣本數(shù)、取樣時間、取樣量、取樣容器，看是否按批、按書面規(guī)定取樣；取樣后，被取樣物料包裝的密封、標記情況，樣品的登記、貯存和分發(fā)（化驗室）情況。4. 留樣觀察樣品的登記和貯存。5. 工藝

39、助劑、有害或劇毒的原料、其他特殊物料或由同一集團公司內部或總廠分廠間轉移的物料可以不檢驗，先決條件是取得制造商檢驗報告，證明它們符合規(guī)定的質量標準。在物料到貨驗收時，如對容器、標簽和批號的現(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)與合同和檢驗報告書不符時，應報告質量及物料部門及時處理。6. 現(xiàn)場考察取樣過程，看是否在規(guī)定的地點、用規(guī)定的方法取樣，避免取樣的物料受到污染或污染其他物料。3903 進口原料藥、中藥材、中藥飲片是否有口岸檢驗所的藥品檢驗報告。4101 物料是否從符合規(guī)定的單位購進，是否按規(guī)定入庫。1. 根據(jù)質量管理部門批準的供貨商清單，抽查進貨貨源。2. 查物料管理規(guī)程，看物料入庫時，是否進行了檢驗、驗收、核對（

40、參見3801條）。4201 待驗、合格、不合格物料是否嚴格管理。1. 檢查相應的管理文件。2. 分區(qū)管理的設施、條件和標識。3. 色標管理的實施是否切實可靠。4. 退貨是否有效隔離并有相應處理及記錄。5. 是否有不合格品的有效隔離、處理及記錄。*4202 不合格的物料是否專區(qū)存放，是否有易于識別的明顯標志，并按有關規(guī)定及時處理。1. 不合格物料的專區(qū)存放，基本原則是有效隔離。2. 應有明顯的狀態(tài)標識（色標管理）。3. 應及時處理并有相應記錄。4301 有特殊要求的物料、中間產品和成品是否按規(guī)定條件儲存。1. 特殊貯存條件（按國家藥品質量標準規(guī)定）。2. 是否按規(guī)定的貯存條件存放，是否超過規(guī)定的

41、存放時限。3. 特殊貯存條件的溫、濕度監(jiān)控記錄。4. 查相關的管理文件和記錄，看不符合貯存條件的物料如何處理。4302 固體原料和液體原料是否分開儲存，是否有防止揮發(fā)性物料污染其他物料的措施；炮制、整理加工后的凈藥材是否使用清潔容器或包裝，凈藥材是否與未加工、炮制的藥材嚴格分開。1. 固體、液體原料應分開儲存。2. 固體物料應離地儲存，留有適當空間，便于清潔、取樣和檢查。3. 揮發(fā)性物料的貯存是否設專庫、有排風設施，其貯存條件應能避免其污染其他物料。4. 大型液體貯存容器及附屬管路應有標識。5. 中藥材見中藥制劑GMP檢查指南。*4401 麻醉藥品、精神藥品、毒性藥品（藥材）是否按規(guī)定驗收、儲

42、存、保管。1. 相關管理文件。2. 貯存規(guī)定（按國家有關規(guī)定，專庫、雙人雙鎖等）。3. 有無購入批件，驗收、入庫、領用、發(fā)放記錄。4. 抽查帳、物、卡相符情況。4409 易燃、易爆和其他危險品是否按規(guī)定驗收、儲存、保管。1. 現(xiàn)場檢查相應的儲存條件，安全、防火設施。2. 驗收、入庫、發(fā)放記錄；帳、物、卡相符情況。3. 檢查在室外或敞開式庫房的腐蝕性物質、易爆炸性物料等，看標識是否脫落，易造成混淆和差錯，發(fā)現(xiàn)此現(xiàn)象時，應制訂糾偏措施。4501 物料是否在規(guī)定的有效期/貯存期內使用，到有效期時，是否按規(guī)定復驗；儲存期內如有特殊情況是否及時復驗。1. 是否通過穩(wěn)定性考察或根據(jù)供貨商提供的技術資料確定

43、物料儲存期。2. 對檢驗數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計、分析、檢查復檢期及貯存期的制訂的實驗依據(jù)。3. 近儲存期時，應按規(guī)定復檢，復檢后，須給定修改后的貯存期，不得無限期延長儲存期。4. 儲存過程中發(fā)生特殊情況時需復檢。5. 查相應的管理文件，包括對記錄、歸檔的要求。*4601 藥品標簽、使用說明書是否與藥品監(jiān)督管理部門批準的內容、式樣、文字相一致。印有與標簽內容相同的藥品包裝物，是否按標簽管理。1. 原料藥無使用說明書，但有紙盒、小紙箱等印刷包裝材料，后者采用與標簽管理相同的原則（以下略）。2. 相關的管理文件，包括印刷版本的管理及對供貨商的特殊要求，防止印刷過程中可能發(fā)生的混淆和差錯。3. 建立標簽標準，包

44、括文字內容、顏色裝飾性內容、紙質、核對用編碼或計算機條碼等。4. 抽查標準，看標簽是否按文件要求管理，即有起草、復核、批準手續(xù)。*4602 標簽、使用說明書是否經質量管理部門校對無誤后印制、發(fā)放、使用。4701 標簽、使用說明書是否由專人保管、領用。1. 相關的管理文件。2. 質量管理部門是否設專人負責標簽管理。3. 訂貨合同須附標準，驗收時須質量管理部門專人核對。4. 倉儲部是否設專人負責保管、發(fā)放，車間是否設專人負責領用。4702 標簽、使用說明書是否按品種、規(guī)格專柜（庫）存放，是否憑批包裝指令發(fā)放，是否按照實際需要量領取。1. 查相關管理文件，看是否明確規(guī)定標簽物料平衡的允許范圍，非指定

45、人員不得隨意替代指定人員履行標簽管理的責任。2. 專人專庫或專柜上鎖。3. 抽查按批包裝指令規(guī)定的發(fā)放數(shù)量。4703 標簽是否記數(shù)發(fā)放，由領用人核對、簽名。標簽使用數(shù)、殘損數(shù)記剩余數(shù)之和是否與領用數(shù)相符。4704 印有批號的殘損標簽或剩余標簽是否由專人銷毀，是否有記數(shù)，發(fā)放、使用、銷毀是否有記錄。1. 相關管理文件中是否明確規(guī)定標簽數(shù)額平衡的計算方法。2. 查領、用、退回、銷毀數(shù)量是否納入批生產記錄中。從實際批生產記錄中查標簽數(shù)額平衡情況。3. 查是否有已打批號或包裝過程中出現(xiàn)的廢標簽的處理規(guī)程。4. 檢查是否有成批或量大的不合格標簽銷毀方法的規(guī)程，在規(guī)程中規(guī)定被銷毀標簽品名、規(guī)格、銷毀數(shù)量、

46、銷毀日期、銷毀方式、QA監(jiān)控員簽字等。5. 按規(guī)程進行現(xiàn)場檢查。6. 包裝操作中用于印刷標簽的設備應加以監(jiān)控，以確保所有印刷的內容與包裝操作的實際情況相符合。7. 批包裝記錄中應附一張已打印批號的標簽的樣本，如包裝過程中使用了二個不同批號的標簽，則應分別各附一張樣本。五、衛(wèi) 生4801 企業(yè)是否建立各項衛(wèi)生管理制度，有各種防止污染措施，并由專人負責。1. 應制訂原料藥和中間體生產時必須遵循的清潔規(guī)程。清潔規(guī)程應盡量詳細，以使不同人員生產不同原料藥時，均能達到預期的清潔要求。2. 視實際情況，車間不一定設廢物間，但需使用有醒目標志的適當容器，對生產中的廢棄物及時處理。3. 清潔規(guī)程應足夠詳細，通

47、常包括以下各個方面：3.1 不同設備清潔人員的職責；3.2 清潔的方法和程序，必要時的消毒或滅菌方法；3.3 所用工具、清潔劑、濃度或稀釋方法；3.4 設備拆洗方法和安裝方法，以確保清潔效果；3.5 取去上一批的標識；3.6 清潔、消毒或滅菌的參數(shù)，如壓力、溫度、流量、時間、沖洗次數(shù)等；3.7 根據(jù)產品工藝特點，規(guī)定生產結束后至清潔之間的最長允許時間。3.8 已清潔設備可保留的最長時間，在再次使用前，對設備進行再清潔的方法；3.9 規(guī)定清潔后設備中殘留量可接受的標準，并說明理由。4901 是否按生產要求和空氣潔凈級別制定廠房清潔規(guī)程，內容是否包括：清潔方法、程序、間隔時間，使用的清潔劑或消毒劑

48、，清潔工具的清潔方法和存放地點。4902 是否按生產要求可空氣潔凈級別制定設備清潔規(guī)程，內容是否包括：清潔方法、程序、間隔時間，使用的清潔劑或消毒劑，清潔工具的清潔方法和存放地點。1. 多品種原料生產線更換品種時，必須對設備進行徹底清潔。2. 在同一設備連續(xù)生產同一品種時，應在規(guī)定的批次間隔內對設備進行清潔。3. 如有影響產品質量的殘留物，更換批次時，應對設備進行徹底清潔。4. 本批原料藥生產時，必須記錄通用設備中前批產品的品種、批號及日期，以方便對可能的交叉污染進行追溯調查。5. 特定的中間產品、原料藥的生產和儲存可使用專用設備和容器。6. 無菌生產設備清潔完成后，應將設備或管路中的水排空，

49、必要時做干燥處理。7. 無菌生產設備采用高壓飽和蒸汽滅菌時，應在溫度較低的地方放置生物指示劑和溫度傳感器。8. 使用甲醛作為滅菌劑時，應對設備、容器表面的甲醛殘留物進行檢測。4903 是否按生產要求和空氣潔凈級別制定容器清潔規(guī)程，內容是否包括：清潔方法、程序、間隔時間，使用的清潔劑或消毒劑，清潔工具的清潔方法和存放地點。1. 生產企業(yè)應建立相應的衛(wèi)生規(guī)程，包括人員、設備、廠房、容器、衛(wèi)生間、潔具間、清洗間、生產過程中設備和管路的清潔和消毒等（參見清潔驗證的內容）。2. 檢查規(guī)程的執(zhí)行情況，特別注意清潔工具及清潔用具的使用、清潔及貯存過程中的防污染措施。3. 不同潔凈區(qū)域或操作間是否有相應的清潔

50、規(guī)程，清潔規(guī)程的內容是否齊全、具有可操作性。4. 檢查清潔和消毒記錄（參見48014902條）。5001 生產區(qū)是否存放非生產物品和個人雜物，生產中的廢棄物是否及時處理。1. 相應的衛(wèi)生管理文件。2. 吸煙、喝飲料及存放食品等個人雜物僅限于生產區(qū)外的指定場所。5101 更衣室、浴室及廁所的設置是否對潔凈室（區(qū)）產生不良影響。1. 盥洗間應有冷熱水、洗滌劑/消毒劑，并安裝烘手器，方便人員清潔及手消毒。2. 盥洗間應與生產區(qū)隔離，但應方便員工使用。3. 有相應的衛(wèi)生管理及清潔規(guī)程，有專人負責清潔。5201 工作服的選材是否與生產操作和空氣潔凈級別要求相一致，且不得混用。結晶工作服的質地是否光滑、不

51、產生靜電，不脫落纖維和顆粒物。1. 工作服的管理文件。2. 不同潔凈要求工作服的選材是否合理。3. 廣義的工作服應包括衣、褲、帽、鞋、短襪等。5202 無菌工作服的式樣及穿戴方式是否能包蓋全部頭發(fā)、胡須及腳部，并能阻留人體脫落物。1. 是否有無菌工作服管理文件及穿戴的操作規(guī)程。2. 現(xiàn)場查看穿戴方式及式樣是否合理。5203 不同空氣潔凈級別使用的工作服是否分別清洗、整理，必要時消毒或滅菌，是否制定清洗規(guī)程。5204 100，000級以上區(qū)域的潔凈工作服是否在潔凈室（區(qū)）內洗滌、干燥、整理，必要時是否按要求滅菌。1. 應設置不同潔凈區(qū)使用的工作服清洗、整理、存放的洗衣間。2. 300，000級的

52、潔凈工作服可在非潔凈室（區(qū)）洗衣房內洗滌、干燥、整理。3. 100，000級以上區(qū)域使用的潔凈工作服應在潔凈室（區(qū)）內洗滌、干燥、整理，必要時按要求滅菌。4. 10，000級以上無菌操作區(qū)使用的工作服應在10，000級洗衣間清洗、并經滅菌后送入無菌區(qū)操作。5. 清洗、消毒或滅菌的記錄。6. 清洗、消毒或滅菌的時間及使用期限的標識。7. 是否有減少污染的措施，如同一級別工作服，因不同工段污染情況不同，但只用同一個洗衣機時，是否分批洗滌。8. 特殊品種、特殊要求或從事陽性菌操作的工作服的清洗是否有必要的防污染措施。5301 潔凈室（區(qū)）是否限于該區(qū)域生產操作人員和經批準的人員進入，人員數(shù)量是否嚴格

53、控制，對臨時外來人員是否進行指導和監(jiān)督。1. 進入潔凈區(qū)人員數(shù)量應有限定。2. 應有對外來人員進入潔凈室（區(qū)）的管理文件、批準程序及進入登記制度。3. 現(xiàn)場檢查對外來人員進行監(jiān)督、指導的執(zhí)行情況。5302 進入潔凈區(qū)的工作人員（包括維修、輔助人員）是否定期進行衛(wèi)生和微生物學基礎知識、潔凈作業(yè)等方面的培訓及考核。1. 衛(wèi)生教育的相關管理文件。2. 培訓記錄、培訓考核、培訓檔案。5401 進入潔凈室（區(qū)）的人員是否化妝和佩帶飾物，是否裸手直接接觸藥品，100級潔凈室（區(qū)）是否裸手操作，不可避免時手部是否及時消毒。1. 相關的管理文件。2. 現(xiàn)場是否有使用化妝品、佩帶飾物、裸手直接接觸藥品的現(xiàn)象。3

54、. 100級潔凈室（區(qū)）內操作人員是否裸手操作，裸手操作是否可能與產品、容器口或容器蓋內表面接觸，有污染產品的風險。4. 無上述風險而不得不裸手操作時，手部是否經常消毒，現(xiàn)場是否有消毒設備，有無書面規(guī)程，查執(zhí)行情況。5501 潔凈室（區(qū)）是否定期消毒；消毒劑是否對設備、物料和成品產生污染，消毒劑品種是否定期更換，以防止產生耐藥菌株。1. 相關的管理文件及操作規(guī)程。2. 消毒期限、措施方法。3. 清潔劑、消毒劑的選擇。4. 相關記錄。5601 藥品生產人員是否有健康檔案，直接接觸藥品的生產人員是否每年至少體檢一次。傳染病、皮膚病、皮膚病患者和體表有傷口者是否從事直接接觸藥品的生產。1. 查相關的

55、管理文件，應規(guī)定健康體檢工作的主管部門（或專人負責）、體檢對象、體檢項目、體檢不合格人員的處理、體檢造冊登記、體檢檔案的建立等內容。2. 抽查人員體檢檔案。六、驗 證*5701 企業(yè)是否有驗證總計劃，進行藥品生產驗證，是否根據(jù)驗證對象建立驗證小組，提出驗證項目，制定驗證方案，并組織實施。1. 驗證組織機構中，企業(yè)主管生產和質量的負責人及質量管理部門負責人必須對驗證負責，但驗證小組的形式可以是專職的，也可以是兼職的。供貨商及咨詢公司參與的驗證文件需本公司質量管理部門簽名認可。2. 制訂驗證總計劃：企業(yè)應制訂驗證總計劃（Validation Master Plan），闡述企業(yè)應進行驗證的各個系統(tǒng)、

56、驗證所遵循的規(guī)范、各系統(tǒng)驗證應達到的目標，即驗證合格標準和實施計劃。驗證總計劃應包括生產工藝、清潔程序、分析方法、中間控制測試程序以及計算機系統(tǒng)的驗證。此外，還應規(guī)定起草、審核、批準和實施驗證各階段工作人員的職責和要求。檢查是否有驗證總計劃，對質量有重要影響的系統(tǒng)和程序不得遺漏；檢查驗證總計劃中是否有偏差討論和最終評估的要求。3. 是否按驗證總計劃制訂了各系統(tǒng)及工藝驗證計劃并實施驗證。4. 驗證后應建立日常監(jiān)控計劃，檢查是否制訂監(jiān)控計劃。5. 回顧性驗證不要求有事先制訂的驗證方案，但要求有說明產品質量及系統(tǒng)穩(wěn)定的數(shù)據(jù)資料，查企業(yè)產品及系統(tǒng)（如水系統(tǒng)、HVAC等）的日常監(jiān)控數(shù)據(jù)的年度總結報告，查

57、偏差調查處理報告。*5702 藥品生產驗證內容是否包括空氣凈化系統(tǒng)、工藝用水系統(tǒng)、生產工藝及其變更、設備清洗、主要原輔材料變更。1. 廠房及空調凈化系統(tǒng)（HVAC）。1.1 按HVAC驗證計劃檢查安裝確認（IQ）、運行確認（OQ）記錄，查壓差表校準記錄。1.2 查廠房驗證方案、驗證報告；查生產區(qū)溫、濕度要求；潔凈區(qū)主要廠房換氣次數(shù)的設計與實測結果；查驗證后是否建立潔凈廠房環(huán)境監(jiān)控計劃；平面布置圖是否顯示壓差表位置、氣流方向。1.3 抽查高效過濾器檢漏試驗原始記錄，抽查過濾器更換記錄，檢查日常生產環(huán)境監(jiān)控測試結果，看結果超標時的處理措施。1.4 查空氣凈化系統(tǒng)的送、回風系統(tǒng)管道圖，并抽查驗證或測

58、試的結果。1.5 產塵工序的捕塵設施，檢查是否有捕塵處理設施，以避免交叉污染的發(fā)生；操作室是否保持相對負壓；其空氣凈化系統(tǒng)是否利用了回風，在回風處理中，過濾系統(tǒng)是否有效，有無驗證數(shù)據(jù)和材料；不利用回風的直排式，是否有粉塵收集裝置并有防止空氣倒流的措施。1.6 回風不宜直接與新風管相接，以防止室外空氣直接進入潔凈區(qū)，從而造成污染（系統(tǒng)臨時故障時，室外空氣易通過回風管進入室內，造成污染）。2. 工藝用水系統(tǒng)。2.1 飲用水、純化水注射用水系統(tǒng)。2.2 飲用水應符合國家飲用水標準，企業(yè)自制飲用水系統(tǒng)要查系統(tǒng)驗證報告，并檢查水質定期測試的結果。2.3 純化水及注射用水系統(tǒng)要檢查安裝確認（IQ）、運行確

59、認（OQ）、性能確認（PQ）記錄，特別要檢查驗證期間純化水使用回路的微生物監(jiān)控結果，貯罐呼吸過濾器的完好性。2.4 驗證完成后是否有系統(tǒng)操作規(guī)程及監(jiān)控計劃，應有制水工藝流程圖，包括各功能段設置、使用管路（回路）、取樣點位置及編號、各段水質控制標準、警戒限度及糾偏限度、監(jiān)控頻率。2.5 純化水系統(tǒng)要查防污染措施，如何對貯罐及管路進行清潔及消毒，采用的方法、頻率和實際效果。2.6 檢查年度總結報告（如運行超過一年），看系統(tǒng)運行是否穩(wěn)定可靠，看偏差原因及糾正措施，要查系統(tǒng)出現(xiàn)偏差時，是否對受影響的批做過增補試驗，并從結果評價偏差對產品質量的影響。2.7 中國藥典2000版對純化水無微生物要求，但我國

60、GMP規(guī)范（1998年修訂）要求工藝用水不得低于飲用水標準，我國飲用水微生物標準為細菌總數(shù)100個菌/ml；總大腸菌群3個/L。因此，應采取措施對純化水系統(tǒng)微生物污染加以控制。美國藥典對飲用水的控制標準為100CFU/ml以內；歐洲藥典甚至要求純化水的細菌內毒素控制在0.25EU/ml以內。因此，原料藥生產廠對純化水系統(tǒng)的微生物控制切不可掉以輕心。3. 生產工藝驗證。3.1 生產工藝及其他產品驗證的基礎是工藝設備及輔助系統(tǒng)已經完成，符合設定要求。3.2 在工藝驗證中應對關鍵工藝參數(shù)進行監(jiān)測并以正式記錄形式收集在驗證文件中。與質量無關的參數(shù)，如為將能量消耗或所用設備減到最少而控制的變量，無需包括