天然藥物要求及質(zhì)量控制

1、天然藥物要求及質(zhì)量控制天然藥物新藥研究技術(shù)要求（2013年）：藥品注冊管理辦法（2007年）附件1： 中藥、天然藥物注冊分類及申報資料要求：未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的有效成 份及其制劑。新發(fā)現(xiàn)的藥材及其制劑。新的中藥材代用品。藥材新的藥用部位及其制劑。未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的有效部位及其制劑。未在國內(nèi)上市銷售的中藥、天然藥物復(fù)方制劑。改變國內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物給藥途徑的制劑。改變國內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物劑型的制劑。仿制藥。新藥按新藥申 請程序申 報天然藥物研發(fā)和注冊應(yīng)遵循藥品注冊管理辦法附件1的注冊分類和相關(guān)要求天然藥物研發(fā)關(guān)注點1、

2、以現(xiàn)代醫(yī)藥理論指導(dǎo)臨床試驗方案設(shè)計與評價2、活性成份的確定應(yīng)有充分的依據(jù)3、應(yīng)有充分的試驗數(shù)據(jù)說明處方合理性、非臨床和臨床的有 效性以及安全性4、保證資源的可持續(xù)利用天然藥物研發(fā)一般要求1、天然藥物的研制應(yīng)當符合現(xiàn)代醫(yī)藥理論，注重試驗研究證據(jù)，體現(xiàn)臨床應(yīng)用價值， 保證藥物的安全有效和質(zhì)量穩(wěn)定均一。2、為保障資源的可持續(xù)利用及保護生態(tài)環(huán)境，天然藥物一般不應(yīng)以野生動植物為原材料，若確需使用非重點保護野生動植物為原材料的，應(yīng)提供相關(guān)研究資料證明相應(yīng)品種的生產(chǎn)不會對資源及生態(tài)環(huán)境產(chǎn)生不利影響，如可使用不影響其生 長、繁殖的藥用部位為原材料等。3、應(yīng)對天然藥物進行系統(tǒng)的化學(xué)成份研究，明確所含大類成份的結(jié)

3、構(gòu)類型及主要成 份的結(jié)構(gòu)，并應(yīng)研究確定活性成份。4、藥理毒理學(xué)試驗、早期臨床試驗用樣品均應(yīng)在固定工藝后制備，如不能保證中試 樣品與生產(chǎn)規(guī)模的樣品基本一致，應(yīng)該使用生產(chǎn)規(guī)模的樣品進行以上研究。 期臨床試驗用樣品應(yīng)采用生產(chǎn)規(guī)模的樣品。應(yīng)在申報資料中提供藥理毒理試驗所用受試物的配制、質(zhì)量檢查和貯存等相關(guān)資料。天然藥物研發(fā)一般要求5、天然藥物復(fù)方制劑是由多個提取物組成的制劑，各提取物應(yīng)為已上市單方制劑的 原料藥。應(yīng)采用主要藥效學(xué)試驗或毒理研究證明組方的合理性，必要時應(yīng)說明 處方組成之間的相互作用。6、天然藥物新藥非臨床安全性研究應(yīng)遵循藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（GLP），并在通過國家食品藥品監(jiān)督管理局

4、認證的藥物非臨床安全性評價研究機構(gòu)進行。 7、天然藥物應(yīng)進行體內(nèi)過程的探索研究，以主要活性成份進行體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄研究，了解其藥代動力學(xué)基本特點。8、天然藥物應(yīng)提供充分的非臨床有效性和安全性研究資料，并進行作用機理研究。9、天然藥物臨床有效性應(yīng)當采用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)方法和標準進行評價，適應(yīng)癥應(yīng)采用現(xiàn)代 醫(yī)學(xué)術(shù)語規(guī)范描述。天然藥物臨床試驗應(yīng)遵循藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范（GCP），并在通過國家藥物臨床試驗機構(gòu)資格認證的機構(gòu)進行。臨床試驗設(shè)計及評價標準需參照化學(xué)藥品臨床試驗相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則。提取物制劑定義：天然藥物制劑處方中直接供制備制劑用的原料藥。應(yīng)明確提取物制備前原材料的前處理方法及條件。應(yīng)研

5、究確定合理的制備工藝，盡可能多地保留活性成份，減少雜質(zhì)。建立天然藥物提取物的質(zhì)量標準。應(yīng)研究確定提取物的包裝材料或容器、貯存條件、有效期等。應(yīng)建立生產(chǎn)過程中所用材料的質(zhì)量標準，明確處理方法及條件等。原材料定義：指制備制劑處方中提取物所用的起始原料。應(yīng)明確植物性原材料的基原、藥用部位、產(chǎn)地、采收期、產(chǎn)地加工等信息。應(yīng)說明保證所用原材料質(zhì)量符合要求的方法。應(yīng)提供由具資質(zhì)單位出具的原材料的鑒定證明，及相關(guān)研究資料。建立原材料的質(zhì)量標準，明確原材料包裝材料或容器、貯存條件及貯存期。以動物性原材料入藥的，應(yīng)對相關(guān)病原微生物進行滅活等研究。應(yīng)明確所用輔料的質(zhì)量標準、來源、質(zhì)量狀況。天然藥物制劑應(yīng)以提取物投

6、料，明確保證批與批之間制劑質(zhì)量穩(wěn)定均一的措施和方法。建立天然藥物制劑的質(zhì)量標準。應(yīng)建立全面反映制劑質(zhì)量的檢測項目，反映不同批次之 間制劑質(zhì)量的穩(wěn)定均一。確定制劑的包裝、貯存條件、有效期等，明確直接接觸藥品的包裝材料或容器的質(zhì)量標 準及選用依據(jù)。明確生產(chǎn)過程中所用材料的質(zhì)量標準、處理方法及條件等。保證上市后不同批次藥品質(zhì)量的穩(wěn)定均一藥材質(zhì)量控制方法保證原材料質(zhì)量的相對穩(wěn)定和資源的可持續(xù)利用提取物及制劑的生產(chǎn)工藝成熟、穩(wěn)定，相關(guān)質(zhì)量控制方法，關(guān)鍵設(shè)備明 確建立完整的質(zhì)量標準體系，在原材料、提取物及制劑質(zhì)量標準中建立活 性成份的檢測方法保證所用輔料、生產(chǎn)過程所用材料、直接接觸藥品的包裝材料等的質(zhì)量

7、穩(wěn)定。明確原材料、提取物及制劑的包裝材料、貯存條件及有效期（貯存期）完成臨床試驗用樣品與擬上市產(chǎn)品之間的質(zhì)量對比研究，保證上市后藥 品的質(zhì)量與臨床試驗用樣品一致上市前藥學(xué)研究藥理毒理學(xué)研究重視天然藥物活性成份篩選，關(guān)注天然藥物非臨床有效性研究的劑量探索， 進行天然藥物作用機制和作用特點的研究。對于單一有效成份制成的天然藥物，應(yīng)當提供全套的毒理學(xué)研究資料，并在 毒理試驗中伴隨毒代動力性研究；成份相對明確的多成份制成的天然藥物， 鼓勵進行毒代動力學(xué)探索研究。必要是應(yīng)進行毒性機理探索研究有效成份制成的天然藥物應(yīng)進行非臨床藥代動力學(xué)研究?？蓞⒖妓幬锓桥R 床藥代動力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則。多成份天然藥物，鼓

8、勵選擇其中能反映主要藥效的主要活性成份進行非臨床 藥代動力學(xué)探索性研究。若臨床試驗有擬與其它藥物聯(lián)用的，應(yīng)開展與已上市藥品的相互作用研究。天然藥物復(fù)方制劑，應(yīng)關(guān)注組方合理性研究，開展配伍有效性研究，證明配 伍的科學(xué)性、合理性；應(yīng)進行復(fù)方配比研究，證明配伍的最佳配比。天然藥物復(fù)方制劑的配伍配比研究，應(yīng)以探索并確定其藥物特點及臨床優(yōu)勢為目標。進行天然藥物臨床試驗的醫(yī)師及其他相關(guān)人員應(yīng)接受臨床研究培訓(xùn)，具備 相應(yīng)的資格和能力。天然藥物臨床試驗應(yīng)當科學(xué)合理設(shè)計，應(yīng)遵循隨機、盲法和對照的設(shè)計原 則。在符合倫理原則的前提下，應(yīng)采用安慰劑對照。天然藥物臨床試驗的有效性評價，需參照化學(xué)藥品臨床試驗相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)

9、原則。天然藥物臨床試驗應(yīng)特別注重安全性評價，安全性指標設(shè)計應(yīng)盡可能完善、 合理，對已知的不良反應(yīng)，包括文獻、臨床應(yīng)用經(jīng)驗和毒理研究中的安全 性提示，都應(yīng)在臨床試驗設(shè)計中具體體現(xiàn)。天然藥物的臨床試驗必須采取適當?shù)拇胧┮员Ｗo受試者，在知情同意書中 要清楚地說明受試藥物的特點。臨床研究好藥是生產(chǎn)出來的，不是檢驗出來的批次間一致性是評價藥品質(zhì)量的關(guān)鍵中藥注射劑質(zhì)量保障要依靠生產(chǎn)技術(shù)、裝備革新和完善的質(zhì)量體系。核心思想質(zhì)量保障體系建立目標：保證中藥注射劑安全、有效、穩(wěn)定、可控4、應(yīng)用先進技術(shù)，開 發(fā)生產(chǎn)控制策略，確 保產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定可控2、建立有效的 全產(chǎn)業(yè)鏈生產(chǎn)質(zhì) 量管理體系1、夯實基礎(chǔ)研 究，不斷提高

10、產(chǎn) 品認識3、推動全過程標 準化體系建設(shè)，持續(xù)完善藥材、過程、 產(chǎn)品標準5、加強上市后 臨床研究，指導(dǎo) 臨床合理用藥第一生產(chǎn)車間 種植采收第二生產(chǎn)車間 飲片加工第三生產(chǎn)車間 提取生產(chǎn)第四生產(chǎn)車間 制劑生產(chǎn)GAP認證GMP認證GMP認證GMP認證實驗室CNAS認證儲運管理GMP+GSP認證生產(chǎn)質(zhì)量管理延伸到藥品生產(chǎn)的全產(chǎn)業(yè)鏈將質(zhì)量源于設(shè)計QbD的理念貫徹于藥品生命周期的各個階段生產(chǎn)技術(shù)管理延伸到藥品全生命周期生命周期產(chǎn)品特性工藝優(yōu)化控制策略生產(chǎn)控制臨床應(yīng)用QTPP：確定藥品質(zhì)量目標CQAs：明確關(guān)鍵質(zhì)量屬性的 限制及分布深入研究工藝特征優(yōu)化工藝參數(shù)建立設(shè)計空間在對產(chǎn)品及生產(chǎn)過程不斷理解 基礎(chǔ)上建

11、立一系列控制方案保證產(chǎn)品的質(zhì)量和工藝過程的 正常運行在生產(chǎn)中對CQAs進行連續(xù)監(jiān)控確定過程是在預(yù)設(shè)的范圍內(nèi)變化對異常及時發(fā)現(xiàn)并處理積累臨床用藥反饋及數(shù)據(jù)不斷提升對產(chǎn)品的認識進一步完善質(zhì)量標準促進生產(chǎn)制造技術(shù)升級15從藥材評價、提取、制劑、設(shè)備設(shè)施、驗證和臨床應(yīng)用等方面，全面實施標準化，來有效保證生產(chǎn)的均一、穩(wěn)定，降低藥品生產(chǎn) 全過程質(zhì)量風險。實施標準化管理推行標準化管理的范圍包括質(zhì)量管理體系，針對偏差、變更、驗證、質(zhì)量風險評估、客戶反饋、放行等關(guān)鍵質(zhì)量管理要素，按照全產(chǎn)業(yè)鏈管控模式從藥材、提取、制劑建立統(tǒng)一的方針和流程。藥材生產(chǎn)管理原料生產(chǎn)管理藥品生產(chǎn)管理實驗室管理標準化流程 (SOPs)管理

12、流程標準化關(guān)系辨識模型建立生產(chǎn)數(shù)據(jù)解析優(yōu)化方法設(shè)計大數(shù)據(jù)分析方法質(zhì)量目標模型預(yù)測工藝驗證實驗設(shè)計統(tǒng)計學(xué) 顯著性關(guān)鍵工藝 參數(shù)識別工藝過程 特征解析工藝條件 優(yōu)化風險 分析解析工藝參數(shù)與中間體及產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)性明確關(guān)鍵工藝參數(shù)及作用規(guī)律持續(xù)優(yōu)化工藝條件，細化工藝參數(shù)，穩(wěn)定生產(chǎn)系統(tǒng)開展生產(chǎn)工藝研究構(gòu)建立體化的生產(chǎn)及質(zhì)量控制策咯質(zhì)量反饋物料信息配方下載生產(chǎn)計劃產(chǎn)品追溯訂單信息質(zhì)量報告變更申請生產(chǎn)調(diào)查優(yōu)化方案產(chǎn)能報告成本報告建立生產(chǎn)全過程質(zhì)量控制策略，集成ERP系統(tǒng)，生產(chǎn)管理系統(tǒng)、過程質(zhì)量監(jiān)測系統(tǒng)及自動化控制，確保產(chǎn)品產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定可控ERP原料產(chǎn)品生產(chǎn)全過程監(jiān)測系統(tǒng)工藝狀態(tài)傳感器工藝狀態(tài)數(shù)據(jù)采集 實時數(shù)據(jù)庫技術(shù) 多維數(shù)據(jù)融合解析 工藝過程異常判斷物料質(zhì)量傳感器過程