ICHQ7原料藥的優(yōu)良制造規(guī)范

1、ICH Q7 原料藥的優(yōu)良制造規(guī)矩（GMP）指南引言目的本文件旨在為在合適的質(zhì)量管理體系下制造活性藥用成分（以下稱原料藥）提供GMP 指南。以確保原料藥契合預期的或應(yīng)當具有的質(zhì)量特性與純度要求。量控制、放行、原料藥的儲存和銷售及其相關(guān)控制的一系列活動。本指南中GMP”的各種建議。也可以采用其他方法和手段，只要他們能滿足實際情況的具體需求。本指南中的“現(xiàn)行優(yōu)良生產(chǎn)管理規(guī)矩（cGM”和“優(yōu)良生產(chǎn)管理規(guī)矩GM”二者目標是等同的。是生產(chǎn)者固有的責任，應(yīng)按國家有關(guān)法律法規(guī)管理。本指南無意詳述注冊/登記備案的要求、修改藥典的要求。鑒于藥品上市/制造授權(quán)或藥品申請的情況，本指南不左右藥政管理部門在審批原料藥

2、注冊/登記備案方面的要求。注冊/ 登記備案中的一切許諾必需做到。法規(guī)的適用性種物料被稱為原料藥用于藥品生產(chǎn)時，均應(yīng)實施本指南。范圍（醫(yī)療用品的各個步驟，不囊括無菌原料藥的滅菌和無菌操作進程。這些操作應(yīng)契合所在國或區(qū)域的GMP指南。本指南所適用的原料藥囊括經(jīng)過化學合成、提取、細胞培養(yǎng)/發(fā)酵，自然資源利用或由 /18 本指南不不適用于疫苗、完整細胞、全血和血漿、血和血漿的衍生物（血漿成分）（哺 ）及其前幾道 生產(chǎn)操作，可能應(yīng)遵循GMP 規(guī)矩，但它們并且未囊括在本指南之內(nèi)。另外，本指南不適用于醫(yī)用氣體、待包裝藥品（例如散裝的片劑和膠囊）和放射性藥品。本指南第 19 章只適用于臨床實驗用藥（研究用醫(yī)療

3、產(chǎn)品）的原料藥生產(chǎn)?！霸纤幍钠鹗嘉锪稀笔侵敢环N原料、中間體或用來生產(chǎn)該原料藥的一種活性原料成分（其關(guān)鍵結(jié)構(gòu)將進入原料藥中就是“原料藥的起始物料”開始加工的那一點。關(guān)于其他工藝（如：發(fā)酵，提取，純化等）1 給出了原料藥的起始物料引入工藝進程的起點指南。從這步開始的中間體和/或原料藥生產(chǎn)的各步操作，應(yīng)當契合本指南的有關(guān)要求。這囊括行驗證，并且不一定意味著將該步驟定為關(guān)鍵步驟。本指南通常適用于表 1 中加灰色步驟，這并且不是說表中所示的各步均必需完成。原料藥生產(chǎn)中的GMP 南。表 1: 原料藥生產(chǎn)中本指南適用工序的說明質(zhì)量管理原則參與原料藥生產(chǎn)的每一個人都應(yīng)當關(guān)于質(zhì)量負責。要求全體管理人員和操作人

4、員積極參與。質(zhì)量管理體系應(yīng)當囊括組織機構(gòu)、各種規(guī)程、工藝和資源，以及確保原料藥契合預期文件和記錄。應(yīng)當設(shè)立一個獨力于生產(chǎn)部門的質(zhì)量部門，同時履行質(zhì)量保證 (QA)和質(zhì)量控制 (QC) QA 和QC 或一個小組。應(yīng)當指定專人授權(quán)發(fā)放中間體和原料藥。一切有關(guān)質(zhì)量的活動均應(yīng)當即時記錄。查，調(diào)查及其結(jié)果均應(yīng)記錄在案。(如 10.20 或是原料或中間體在等待評判結(jié)束時的使用物料都不得發(fā)放或投入使用。應(yīng)當建立各種有關(guān)的制度和規(guī)程，以便確保公司管理層能即時得到有關(guān)藥政檢查、嚴 重的GMP 缺陷、產(chǎn)品缺陷及其相關(guān)活動（如質(zhì)量投訴，召回，藥監(jiān)部門的管理措施等）信息。2.2 質(zhì)量部門的職責質(zhì)量部門應(yīng)當參與與質(zhì)量有

5、關(guān)的一切活動。質(zhì)量部門應(yīng)當審核并且批準一切與質(zhì)量有關(guān)的文件。的職責，質(zhì)量部門的職責通常囊括以下各項，但不限于：一切原料藥的放行與否決。非本企業(yè)使用的中間體的放行與否決；建立原材料、中間體、包裝材料和標簽的放行與拒收系統(tǒng)；在決定原料藥放行前，審核已完成的關(guān)鍵步驟的批生產(chǎn)記錄和實驗室控制記錄；確保各種重大偏差已進行調(diào)查并且已解決；批準一切的質(zhì)量標準和主工藝規(guī)程；批準一切與原料藥和中間體質(zhì)量相關(guān)的各種規(guī)程；確保進行內(nèi)部審計（自檢；批準中間體或原料藥的委托生產(chǎn)商；批準關(guān)于中間體或原料藥質(zhì)量可能造成影響的各種變更；審核并且批準驗證方案和報告；確保關(guān)于質(zhì)量相關(guān)的投訴進行調(diào)查并且解決；確保確立有效的體系，用

6、于關(guān)鍵設(shè)備的維持，保養(yǎng)和校驗；確保物料都經(jīng)過了適當?shù)脑囼灢⑶矣袡z測報告；確保有穩(wěn)定性數(shù)據(jù)支持中間體或原料藥的復驗期或有效期和儲存條件；關(guān)于產(chǎn)品質(zhì)量情況進行回顧及審核（詳見2.5節(jié)。生產(chǎn)部門的職責應(yīng)當以文件形式闡述生產(chǎn)部門的職責，通常囊括，但不限于以下內(nèi)容：按書面程序起草、審核、批準和分發(fā)中間體或原料藥的各種生產(chǎn)規(guī)程；依照已批準的生產(chǎn)規(guī)程生產(chǎn)原料藥或者中間體；審核一切的批生產(chǎn)記錄確保記錄完整并且已簽名；確保一切的生產(chǎn)偏差都已報告、評判，關(guān)鍵的偏差已做了調(diào)查，并且有結(jié)論和記錄；確保生產(chǎn)設(shè)施已清潔，并且在必要時消毒；確保進行必要的校驗，并且有記錄；確保廠房和設(shè)備的維持保養(yǎng)，并且有記錄；確保驗證方案和

7、報告的審核與批準；關(guān)于產(chǎn)品、工藝或設(shè)備的變更做出評估；確保新的（或經(jīng)過改造的）生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備經(jīng)過確認。內(nèi)部審計（自檢）應(yīng)當依照批準的計劃進行定期的內(nèi)部審計，以確認契合原料藥GMP要求。即時、有效地完成。產(chǎn)品質(zhì)量回顧當每年進行一次，并且有記錄，內(nèi)容至少囊括：關(guān)鍵進程控制以及原料藥關(guān)鍵測試結(jié)果的匯總及分析；一切試驗結(jié)果不契合既定質(zhì)量標準的產(chǎn)品批號的匯總及分析；/不契合項及有關(guān)調(diào)查的匯總及分析；任何工藝或分析方法變更情況的匯總及分析；穩(wěn)定性考察結(jié)果的匯總及分析；一切與質(zhì)量有關(guān)的退貨、投訴和召回的匯總及分析；整改措施充分與否的匯總及分析。應(yīng)當關(guān)于質(zhì)量回顧性審核結(jié)果進行評估，以做出是否需要采取糾偏措施或

8、需要進行 有效地完成。人員人員的資質(zhì)間體的生產(chǎn)和管理。從事原料藥和中間體生產(chǎn)的一切人員的職責應(yīng)當有詳細的書面規(guī)則。人員的定期培訓應(yīng)當由適當資質(zhì)（格）的人員承擔，內(nèi)容至少應(yīng)當囊括員工所從事工作的崗位操作和相關(guān)的GMP人員的衛(wèi)生人員應(yīng)當養(yǎng)成良好的衛(wèi)生和健康習慣。臉、手和臂還應(yīng)采取其它保護性用品，以免原料藥和中間體受到污染。人員應(yīng)當避免直接接觸中間體或原料藥。吸煙、吃、喝、咀嚼及存放食品僅限于與生產(chǎn)區(qū)隔開的指定區(qū)域?；紓魅拘约膊』蛏肀碛虚_放性創(chuàng)傷的人員不應(yīng)當從事危及原料藥質(zhì)量的生產(chǎn)活 顧問驗，能勝任所承擔的工作。顧問的姓名、地址、資質(zhì)和提供服務(wù)的類型都應(yīng)記錄在案。廠房和設(shè)施設(shè)計與建造用于中間體和原料

9、藥生產(chǎn)的廠房和設(shè)施的選址、設(shè)計和建造應(yīng)當便于清潔，維持染。廠房和設(shè)施應(yīng)有足夠空間，以便有秩序地放置設(shè)備和物料，防止混淆和污染。自身具有充分保護物料能力的設(shè)備（如密閉系統(tǒng)或可關(guān)閉的系統(tǒng)置。經(jīng)過廠房和設(shè)施的物流和人流的設(shè)計，應(yīng)考慮到防止混料和污染的要求。以下活動應(yīng)當有指定區(qū)域或其它控制系統(tǒng)：來料的接受、辨別、取樣和待驗，等待放行或拒收；中間體和原料藥放行或拒收前的待驗；中間體和原料藥的取樣不合格物料處理（如退貨、返工或銷毀）前的暫存；已放行物料的貯存；生產(chǎn)操作；包裝及貼標簽操作；實驗室操作。應(yīng)當為員工提供足夠和清潔的盥洗設(shè)施。這些盥洗設(shè)施應(yīng)當裝有冷熱水（視情況 而定或更衣設(shè)施。/操作通常應(yīng)當與生產(chǎn)

10、區(qū)隔離。有些實驗室區(qū)域，特別是用于進程控制 /原料藥也沒有負面影響。公用設(shè)施一切關(guān)于產(chǎn)品質(zhì)量可能有影響的公用系統(tǒng)（如蒸汽，氣體，壓縮空氣和空調(diào)凈化系統(tǒng)）都應(yīng)當確認合格并且進行適當監(jiān)控。在超出限度時，應(yīng)當采取糾正措施設(shè)施的系統(tǒng)圖。應(yīng)當根據(jù)需要，配置足夠的通風、空氣過濾和排氣系統(tǒng)。這些系統(tǒng)的設(shè)計和建造 應(yīng)當有利于降低污染和交叉污染風險至最低限度微生物（如果適用、灰塵、濕度和溫度的設(shè)備。應(yīng)特別注意原料藥暴露的環(huán)境。險。永久性安裝的管道應(yīng)當有適宜的標識?？刹捎貌煌姆绞酵瓿蓸俗R，如將每根管道訣別標識、用記錄或文件標識、用計算機控制系統(tǒng)或其它方法。為避免中間體/染的風險，管道作業(yè)的位置應(yīng)當合理。下水道應(yīng)

11、當有足夠的大小并且設(shè)有空氣阻尼閥或其他適當?shù)难b置，以防止倒吸。水應(yīng)當表明原料藥生產(chǎn)中使用的水適合于其預定的用途。除非有其它理由，工藝用水最低限度應(yīng)當契合世界衛(wèi)生組織準。/或內(nèi)毒素的質(zhì)量標準。并且用適當?shù)奶幹蜗薅燃右员O(jiān)測。分離和精制階段的用水應(yīng)當進行微生物總數(shù)、致病菌和內(nèi)毒素方面的監(jiān)測和控制。特殊要求/或工藝設(shè)備。易感染、高藥理活性或有毒物料（如某些甾體化合物或抗腫瘤的毒劑/或清洗程序并且始終實施這些規(guī)程。應(yīng)采取有效措施，防止人員和物料在各專用區(qū)流動時造成交叉污染。劇毒的非藥用物質(zhì)，如除草劑、殺蟲劑的任何生產(chǎn)活動（囊括稱重、粉碎或包裝都不應(yīng)當使用生產(chǎn)原料藥所使用的廠房和/或設(shè)備。這類劇毒非藥用物

12、質(zhì)的處理和儲存都應(yīng) 當與原料藥分開。照明4.50 一切區(qū)域都應(yīng)有充足的照明，以便于清潔維持保養(yǎng)或其它操作。排污和垃圾4.60 廠房建筑及其周圍排放的污水、垃圾和其他廢物（如生產(chǎn)中的固態(tài)、液態(tài)或氣態(tài)的副產(chǎn)物）應(yīng)當以安全、即時、衛(wèi)生的方式加以處理。廢物的容器和/志。衛(wèi)生和保養(yǎng)生產(chǎn)中間體和原料藥的廠房應(yīng)當適當?shù)乇ｐB(yǎng)、維修并且保持清潔。所采取的方法、設(shè)備和材料。/消毒劑的使用規(guī)程。生產(chǎn)設(shè)備設(shè)計和建造的位置應(yīng)方便使用、清潔、消毒（必要時）和保養(yǎng)。和原料藥的質(zhì)量并且導致超出法定或其他已規(guī)則的質(zhì)量標準的結(jié)果。生產(chǎn)設(shè)備只應(yīng)在已確認的操作范圍內(nèi)運行。中間體或原料藥生產(chǎn)進程中使用的主要設(shè)備（如反映釜、貯存容器）裝

13、的工藝管道，應(yīng)當有適當?shù)臉俗R。設(shè)備運轉(zhuǎn)所需的任何物質(zhì)，如潤滑劑、加熱液或冷卻劑，不應(yīng)與中間體或原料藥潤滑劑和油類。應(yīng)采取適當?shù)念A防措施，將污染的風險降至最小。應(yīng)當保存一套與實際設(shè)備和關(guān)鍵的安裝（如測試設(shè)備和公用系統(tǒng)）相符的圖紙。設(shè)備保養(yǎng)和清潔應(yīng)當制訂設(shè)備預防性維持保養(yǎng)日常計劃和規(guī)程（囊括職責與分工。應(yīng)當制訂設(shè)備清潔及清潔后允許用于中間體和原料藥生產(chǎn)的書面程序。清潔程序 設(shè)備清潔的職責與分工；清潔計劃（周期，必要時囊括消毒計劃；關(guān)于清潔方法和材料的詳細描述，囊括設(shè)備清潔的清潔劑的稀釋方法；必要時，制定每個設(shè)備的拆卸和重新裝配的方法，以確保正確的清洗；拿走或抹掉上一批標識的具體方法；保護易清潔的設(shè)

14、備在再次使用前免遭污染的方法；如果可行，在使用前關(guān)于設(shè)備的清潔情況進行檢查的方法；必要時，確定生產(chǎn)結(jié)束至設(shè)備清洗之間允許的最長時間間隔。留物質(zhì)影響中間體或原料藥的質(zhì)量，導致其超出法定的或其它已規(guī)則的質(zhì)量標準。若設(shè)備用于同一中間體或原料藥的連續(xù)生產(chǎn)，或連續(xù)批號的階段性生產(chǎn)，應(yīng)當在（如降解物或達到有害程度的微生物和夾帶。為防止交叉污染，通用設(shè)備用于不同物料時，應(yīng)當進行清潔。關(guān)于殘留物的可接受限量、清洗程序和清潔劑的選擇，應(yīng)當有明確規(guī)則并且說明理由。應(yīng)采用適當?shù)姆椒嗣髟O(shè)備的內(nèi)容物及其清潔狀況。校驗制、稱量、測量、監(jiān)控和測試設(shè)備進行校驗。驗。校驗記錄應(yīng)予保存。關(guān)鍵設(shè)備的當前校驗狀態(tài)應(yīng)當清楚并且有檔可

15、查。不契合校驗標準的儀器均不得使用。該設(shè)備生產(chǎn)的中間體或原料藥的質(zhì)量是否受到影響。計算機控制系統(tǒng)與GMP 性和重要性，來決定驗證的深度和范圍。務(wù)。進行驗證，要是有足夠的文件記錄時，可進行回顧性驗證。應(yīng)當關(guān)于計算機化系統(tǒng)進行足夠的控制，防止未授權(quán)人員接近或改動數(shù)據(jù)。應(yīng)當有 防止數(shù)據(jù)丟失（如系統(tǒng)關(guān)閉，數(shù)據(jù)沒保存）作的更改和什么時候更改都應(yīng)當有記錄。應(yīng)當有計算機化系統(tǒng)操作和維持的書面程序。統(tǒng)本身來完成?？啃缘牡呐及l(fā)事件，應(yīng)當加以記錄并且進行調(diào)查。關(guān)于計算機化系統(tǒng)所作的變更應(yīng)當依照變更程序進行。這類變更應(yīng)經(jīng)過正式批準， 重要元件的修改和升級。這些記錄應(yīng)能表明系統(tǒng)保持在已驗證過的狀態(tài)。化的系統(tǒng)都應(yīng)當有數(shù)

16、據(jù)保護措施。除計算機系統(tǒng)之外，數(shù)據(jù)可以用第二種方式記錄。文件和記錄文件系統(tǒng)和質(zhì)量標準準和分發(fā)。這些文件可以是紙張或電子形式。一切文件的發(fā)放、修訂、替換和收回應(yīng)當經(jīng)過保存修訂歷史來控制。工藝驗證報告、培訓記錄、生產(chǎn)記錄、控制記錄和銷售記錄。應(yīng)當規(guī)則這些文件的保存期。的原料藥，一切記錄應(yīng)當保留至該批全部發(fā)出后三年。由記錄人簽名。修改記錄時應(yīng)當注明日期、簽名并且保持原來的記錄仍可識讀。能以電子或其它方式從另一地點即時恢復的記錄也可以接受。質(zhì)量標準、使用說明書、規(guī)程和記錄保存方式可以是原件，或者真實的副本如影電子記錄時，應(yīng)當有獲得相應(yīng)紙張副本的設(shè)備和方法。應(yīng)當以文件的形式制訂原料、中間體（必要時標準/

17、規(guī)格。此外，中間體或原料藥生產(chǎn)中使用的工藝助劑、墊圈等其他物料，當它們關(guān)于質(zhì) 量有重要影響時，也應(yīng)制訂相應(yīng)的質(zhì)量標準。應(yīng)以文件形式制定中間控制可接受的標準。如果文件采用電子簽名，它們應(yīng)當手續(xù)完備并且且安全可靠。設(shè)備的清潔和使用記錄/或滅菌和保養(yǎng)記錄應(yīng)當記錄日期、時間（要的話、產(chǎn)品、設(shè)備中加工的每批批號，以及進行清潔和保養(yǎng)的人員。如果一種中間體或原料藥的生產(chǎn)使用專用設(shè)備，而且該中間體或原料藥的批號有可以作為批記錄的一部分，也可以單獨保存。原料、中間體、原料藥的標簽和包裝材料的記錄以下記錄應(yīng)該保存，囊括：數(shù)量；供應(yīng)商的名稱、供應(yīng)商的控制號，或其它識別號碼（如果有的話接受日期；所進行的任何測試或檢查

18、結(jié)果，以及由此得出的結(jié)論；跟蹤物料使用的記錄；檢查和審核原料藥的標簽和包裝材料契合規(guī)則標準的記錄文件；拒收原料、中間體或原料藥的標簽和包裝材料的最終決定。基準標簽（已批準的）應(yīng)當保留，用來與發(fā)放的標簽作比較。生產(chǎn)工藝規(guī)程（基準批生產(chǎn)和控制記錄）注明日期并且簽名，并且由質(zhì)量部門的另一人獨力進行檢查、注明日期和簽名。生產(chǎn)工藝規(guī)程應(yīng)當囊括：要生產(chǎn)的中間體或原料藥的名稱，如有可能，寫明文件編號；標有名稱或代碼（代表質(zhì)量標準）的原料和中間體完整清單。生產(chǎn)地點及使用的主要設(shè)備；生產(chǎn)操作的詳細說明，囊括：操作次序，工藝參數(shù)的范圍，取樣方法，進程控制及其認可標準，/或整個工藝進程的時間，按工藝步驟或時間計算的

19、預期產(chǎn)率范圍。必要時，需遵循的預防措施、注意事項，或它們的交叉索引；特殊的貯存條件。批生產(chǎn)記錄（批生產(chǎn)和控制記錄）每種中間體和原料藥均應(yīng)編寫批生產(chǎn)記錄如果批生產(chǎn)記錄是按基準文件的另一獨力部分制定的批記錄在發(fā)放時應(yīng)當有一個唯一（不會反復出現(xiàn)）的批號或標識號，有日期和簽名。連續(xù)生產(chǎn)時，在最終批號確定前，可以將產(chǎn)品代碼別符號。批生產(chǎn)記錄（批生產(chǎn)記錄和控制記錄）中每一重要步驟完成的記錄文件應(yīng)當囊括：日期和時間（必要時；主要設(shè)備（如反映釜，干燥器，磨粉機等）的標識；要特別寫明每一批生產(chǎn)中用的原料、中間體或任何返工物料的重量、計量單位、批號；記錄關(guān)鍵工藝參數(shù)的實際值；任何已完成的取樣操作；操作者的簽名，直

20、接指導者或關(guān)鍵步驟復核者的簽名；進程控制和實驗室的測試結(jié)果；一定操作步驟或時間的實際收率；中間體或原料藥的包裝和貼簽操作的詳細描述；原料藥或中間體（系商業(yè)銷售品）標簽的樣張；偏差及評估說明、所作的調(diào)查（必要時，或索引號（如調(diào)查報告分開存放時；放行測試（最終測試）的結(jié)果。應(yīng)當建立并且遵循書面程序，關(guān)于中間體或原料藥不契合規(guī)格的重大偏差（或失?。?（或失?。┡?。實驗室控制記錄據(jù)，囊括各種檢查和含量測定。內(nèi)容囊括：* 數(shù)量和收樣時間（必要時；所用每一檢測方法的說明或編號；測試方法規(guī)則的樣本量（重量或單位據(jù)或索引號；（標有所測試具體物料和批號）每次測試得到的一切原始數(shù)據(jù)的完整記錄；與測試有關(guān)的一切計

21、算，囊括測量單位、換算系數(shù)以及等值因素等；檢測結(jié)果說明，以及如何與規(guī)則的認可標準比較的說明；每項測試的操作者的簽名以及測試的日期；復核人的簽名、日期（表明原始記錄已經(jīng)經(jīng)過復核，數(shù)據(jù)準確準。應(yīng)當完整保存下列記錄：已制定分析方法的任何修改；實驗室儀器、設(shè)備、儀表和記錄裝置的定期校驗；原料藥一切的穩(wěn)定性測試數(shù)據(jù)；超標（OOS）的調(diào)查。批生產(chǎn)記錄的審核應(yīng)當制定并且遵循批生產(chǎn)記錄(囊括包裝和貼簽)面規(guī)程。以便在做出放行或銷售的決定前，確定中間體或原料藥是否契合規(guī)則標準。質(zhì)量部門審核和批準。非關(guān)鍵性工序的生產(chǎn)和實驗室控制記錄可依照經(jīng)質(zhì)量部門批準的程 序，由有資格的生產(chǎn)人員或其它部門審核。在決定批放行前，一

22、切偏差，調(diào)查和超標（OOS）分進行審核。外。物料管理控制通則或拒收?；蛑虚g體生產(chǎn)廠應(yīng)當有關(guān)于關(guān)鍵原料供應(yīng)商的評估系統(tǒng)。應(yīng)當按質(zhì)量部門批準的標準從一個或多個供應(yīng)商處采購物料。該物料生產(chǎn)商的名稱和地址。關(guān)鍵原料的供應(yīng)商的變更應(yīng)當參照第13 章“變更控制”進行。7.2 接受和待驗物料接受時需進行驗收，應(yīng)當目測檢查物料每個或每組包裝容器的標簽是否正確（囊括品名，如果供應(yīng)商所用名稱與內(nèi)部使用的名稱不一致，應(yīng)當檢查其相互關(guān)系、容器 應(yīng)存放在待驗區(qū)。進廠原物料與現(xiàn)有的庫存（如儲倉中的溶劑或貨物）經(jīng)試驗測試（必要時）并且放行。應(yīng)有規(guī)程防止把來料錯放到現(xiàn)有的庫存中。的一種或幾種方法：清潔證書關(guān)于微量殘留物進行測

23、試關(guān)于供應(yīng)商進行審計大的儲存容器及其隨附的配件、進料和出料管都應(yīng)當有適當?shù)臉俗R。應(yīng)將每個或每組物料容器（幾批）的物料人為指定為批（劃分批號處狀態(tài)的系統(tǒng)。7.3 進廠物料的取樣與測試除 7.32 應(yīng)商審計體系時，供應(yīng)商的分析報告可以用來替代其他項目的測試。批準的供應(yīng)商的核準應(yīng)有一評估資料，該資料有足夠的證據(jù)（如過去的質(zhì)量記錄）分析報告的可靠性應(yīng)當定期進行檢查。物料。標記。7.4 儲存物料的搬運和貯存應(yīng)當防止降解、污染和交叉污染。檢查。進先出（老的庫存先用掉”的原則。中的物料可以存放在室外。不合格物料應(yīng)當有不合格標識，并且用待驗系統(tǒng)控制，以防止未經(jīng)許可而用于生產(chǎn)。7.5 重新評估7.50必要時（如

24、長期存放或暴露于熱或潮濕的環(huán)境中評估，以確定其適用性。生產(chǎn)和進程控制生產(chǎn)操作適用性。稱重和測量裝置應(yīng)當達到規(guī)則的精度。應(yīng)做好標識并且有下列信息：或代號；接受號或控制號；新容器中物料的重量或數(shù)量；必要時，標明復驗或評判日期。人員應(yīng)當檢查該物料確是中間體或原料藥的批記錄中規(guī)則的物料。其它關(guān)鍵活動應(yīng)當有人復核或有類似的控制手段。應(yīng)將不同生產(chǎn)步驟的實際收率與預計收率作比較。預計收率的范圍應(yīng)根據(jù)以前的它們關(guān)于相關(guān)批最終質(zhì)量的影響或潛在影響。任何偏差都應(yīng)當記錄并且作解釋。任何關(guān)鍵的偏差應(yīng)當進行調(diào)查。標明主要設(shè)備的運行狀態(tài)。需要返工或重新加工的物料應(yīng)予控制，防止未經(jīng)批準投入使用。8.2 時間控制應(yīng)遵循生產(chǎn)工

25、藝規(guī)程（見 6.40）中規(guī)則的時間限制，以保證中間體和原料藥的質(zhì)量。發(fā)生偏差時，應(yīng)作記錄并且進行評判。時間限制并且不適用于生產(chǎn)中有一目標值（pH 調(diào)節(jié)、氫化、干燥至預設(shè)標準）有待進一步加工的中間體應(yīng)當在適宜的條件下存放，以確保其適用性。8.3 進程中的取樣和控制生產(chǎn)步驟的運行狀態(tài)，會影響中間體及原料藥的質(zhì)量特性，應(yīng)制訂書面規(guī)程，關(guān)于 的程序及控制標準。綜合考慮所生產(chǎn)中間體和原料藥的特性，反映類型，加工步驟以及該工序關(guān)于產(chǎn)品可以松一些，越接近成品，中間控制的標準越嚴（如分離，純化。關(guān)鍵的中間控制（和關(guān)鍵工藝監(jiān)控經(jīng)質(zhì)量部門批準。中間控制可以由生產(chǎn)部門有資質(zhì)的人員來承擔，關(guān)于工藝的調(diào)整也可以事先不經(jīng)

26、質(zhì)錄在案并且歸入批記錄。當鑒于科學合理的取樣實踐來制訂取樣方案和取樣程序。種規(guī)程，保證取樣后樣本的完整性。中間控制的目的是工藝監(jiān)控和工藝調(diào)整，因此，中間控制結(jié)果超標OOS）需要進行調(diào)查。8.4 中間體或原料藥的混批本指南中，混合是將同一質(zhì)量標準的物料合并且在一起得到一個均一的中間體或原（收集的料一個批號都應(yīng)該是用規(guī)則的生產(chǎn)工藝生產(chǎn)，單獨檢測并且契合相應(yīng)的質(zhì)量標準，方可混合?？山邮艿幕旌喜僮髂依ǎǖ幌抻冢簩⑿∨旌?，增大批量；將多批同一中間體或原料藥的尾料（如分離的相關(guān)于較少量的物料）混合成為一個批號。達到質(zhì)量標準?；旌线M程的批記錄應(yīng)能追溯到混合前的每個單獨批號。如果原料藥的物理性質(zhì)至關(guān)重要（

27、例如，用于固體口服制劑或混懸劑的原料藥，混合工藝應(yīng)予驗證，以表明混合后的批均勻性。驗證還應(yīng)當囊括關(guān)于關(guān)鍵特性（堆密度和松密度）的測試，因混合可能會關(guān)于這些特性產(chǎn)生影響。如果混合可能關(guān)于穩(wěn)定性產(chǎn)生不良影響，則應(yīng)關(guān)于最終的混合批進行穩(wěn)定性試驗?；鶞?。8.5 污染控制在充分控制的前提下，同一中間體或原料藥的剩余物可以被帶入后續(xù)的數(shù)個連續(xù) 將物料轉(zhuǎn)至下一步工序時無法從反映器中徹底放盡的物料生產(chǎn)操作應(yīng)當防止中間體或原料藥被其它物料污染。原料藥精制后的操作，應(yīng)當采取預防污染的措施。原料藥和中間體的包裝和貼簽總則/試、放行和搬運。作中誤用。每次運來的標簽和包裝材料應(yīng)當有接受、檢查或測試、以及合格還是拒收的記

28、錄。9.2 包裝材料受到污染。毀。9.3 標簽發(fā)放與控制只有獲準人員才能進入標簽貯存區(qū)。應(yīng)當建立標簽數(shù)額平衡的規(guī)程，發(fā)出的、使用的加上退回的標簽數(shù)量應(yīng)一致，并且應(yīng)當由質(zhì)量保證部批準。標識，其保留和貯存方式應(yīng)能防止混淆和差錯的發(fā)生。廢棄的和過期的標簽應(yīng)予銷毀。記錄中的內(nèi)容相一致。應(yīng)當仔細檢查供某批使用的已打印標簽的標識，此標識必需與主（基準）錄的規(guī)則相一致。檢查結(jié)果應(yīng)當記錄在批生產(chǎn)記錄中。批生產(chǎn)記錄中應(yīng)保留已打印標簽有代表性的樣張。9.4 包裝和貼簽操作應(yīng)制訂書面規(guī)程，確保包裝材料和標簽的正確使用?；蚩臻g的隔離。中間體或原料藥容器的標簽上應(yīng)注明名稱、識別代碼和產(chǎn)品批號。如中間體或原料藥關(guān)于儲存條

29、件有特殊要求時，還應(yīng)注明儲存條件。如果中間體或原料藥要向生產(chǎn)商的物料管理系統(tǒng)控制范圍以外運輸，標簽上還應(yīng) 標簽和或分析報告單上應(yīng)當注明復驗期。料都已清除。應(yīng)在批生產(chǎn)記錄、設(shè)備日志或其它形式的記錄中記錄清場檢查的結(jié)果。誤。該檢查應(yīng)當作為包裝操作的一部分。檢查結(jié)果應(yīng)當記錄在批生產(chǎn)或控制記錄中。殊的密封形式，以至一旦密封破損或遺失，收貨者會留意到其內(nèi)容物有可能被動過。儲存和分發(fā)入庫程序應(yīng)當有合適的貯存設(shè)施，能在適當?shù)臈l件下貯存一切物料（度。關(guān)于保持物料特性至關(guān)重要的貯存條件，應(yīng)予記錄?？缮米允褂?，應(yīng)當為以上物料設(shè)單獨的臨時存放區(qū)，直至作出將來如何使用的決定。10.2 分發(fā)程序原料藥和中間體的運輸方式

30、不得關(guān)于其質(zhì)量產(chǎn)生負面影響。原料藥或中間體的特殊運輸或貯存條件應(yīng)當在標簽上注明。生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當確保運輸原料藥或中間體的合同接受方（承包人）的貯運條件。品。實驗室控制控制通則獨力的質(zhì)量部門應(yīng)當有受其支配的、足夠的實驗室設(shè)施。6.6節(jié)中所述要求保存。一切的質(zhì)量標準，取樣方案和測試程序都應(yīng)當科學合理、完備，以確保原料、中間體、原料藥，標簽和包裝材料能達到規(guī)則的質(zhì)量和/或純度標準。質(zhì)量標準和測試方法應(yīng) /申報資料中沒有收載的附加質(zhì)量標準。 準。素控制的要求，應(yīng)當制訂內(nèi)毒素限度標準，并且執(zhí)行此標準。應(yīng)當遵守實驗室控制規(guī)程，在操作時即時記錄。關(guān)于上述程序的任何偏離都應(yīng)當有記錄并且作出解釋。/或重新測試?？刹?/p>

31、用“用至 ”日期的表達形式。無法從官方認可的貨源處獲得一級標準品時，應(yīng)該制備一個“內(nèi)部基本標準品應(yīng)當做必要的測試，以完全確定該基本標準品的辨別和純度。測試記錄應(yīng)予保存。11.2 中間體和原料藥的測試準。、雜質(zhì)量，以及已確定雜質(zhì)的類別（如有機的、無機的、溶劑雜質(zhì)概況一般與原料藥的生產(chǎn)工藝和所用起始原料有關(guān)ICH指南Q6B。原材料、設(shè)備運行參數(shù)或生產(chǎn)工藝的修改所造成的原料藥的變化。學檢查。12章分析報告單必要時，應(yīng)當為每一批中間體或原料藥出具可信的分析報告單。（或分析報告單上注明復驗期。數(shù)據(jù)結(jié)果（如果測試結(jié)果是數(shù)值。重新加工單位的名稱、地址和電話，并且附注原生產(chǎn)商的名稱。/11.5 原料藥的穩(wěn)定性

32、監(jiān)測應(yīng)用于確定適當?shù)馁A存條件、復驗日期或有效期。穩(wěn)定性考察規(guī)程應(yīng)經(jīng)過驗證，并且能指示產(chǎn)品穩(wěn)定性。放在纖維桶里銷售的，穩(wěn)定性樣本也可以采用類似的或相同的包裝，但尺寸可以小一些。果以前的研究數(shù)據(jù)表明原料藥的穩(wěn)定性至少在兩年以上時，則可少于三批。此后，穩(wěn)定性計劃中每年至少再加一批（除非當年不生產(chǎn)試一次，以確認穩(wěn)定性。術(shù)/生物制品或其它原料藥，頭三個月內(nèi)應(yīng)當每月測試，隨后每三個月測試一次。如果有數(shù) 據(jù)表明原料藥的穩(wěn)定性不受影響，可以考慮將測試間隔放長（如9 個月。根據(jù)情況，穩(wěn)定性考察的儲存條件應(yīng)當與ICH穩(wěn)定性指南一致。11.6 有效期和復驗期（。用復驗期，而不使用有效期。如果（1）中試批號采用的生產(chǎn)

33、方法和規(guī)程和商業(yè)生產(chǎn)規(guī)模的最終工藝相似，而 且（2）以按中試規(guī)模的考察結(jié)果初步確定。應(yīng)當取具有代表性的樣本進行復驗。11.7 留樣穩(wěn)定性測試為目的的。為準。有復驗期的原料藥，留樣時間應(yīng)為商全部銷售完該批號后三年。或者沒有藥典專論時，兩次質(zhì)量標準的全檢分析。驗證驗證方針公司的驗證總方針、驗證目的和方法（控制測試規(guī)程以及計算機系統(tǒng)/屬性通常應(yīng)當在開發(fā)階段或根據(jù)歷史的數(shù)據(jù)確定工藝操作的必要范圍。囊括：確定原料藥產(chǎn)品的關(guān)鍵屬性；確定可能影響原料藥關(guān)鍵質(zhì)量屬性的工藝參數(shù)；確定常規(guī)生產(chǎn)和工藝控制中每個關(guān)鍵工藝參數(shù)的范圍。驗證還應(yīng)當擴大到那些關(guān)于原料藥質(zhì)量和純度至關(guān)重要的操作。12.2 驗證文件門和其他指定

34、的部門審核并且批準。（同步驗證）和驗證試驗的次數(shù)。偏差進行說明，提出變更或整改建議，并且作適當結(jié)論。關(guān)于驗證方案的任何偏離均應(yīng)記錄、歸檔并且作適當說明。12.3 確認下幾項活動，他們可單獨進行，也可組合起來實施：設(shè)計確認（于預期的目的；安裝確認（IQ或用戶的要求；運行確認（O或系統(tǒng)能在預期的運行范圍內(nèi)正常運行；性能確認（PQ連接后，能有效的、穩(wěn)定的運行，其結(jié)果契合批準的工藝和質(zhì)量標準。12.4 工藝驗證的方法出契合預定的質(zhì)量標準和質(zhì)量屬性的中間體或原料藥的有文件記錄的一系列活動。這些方法及其適用范圍見下文。12.1 預驗證完成后，用該原料藥制成的制劑方可開始銷售。關(guān)鍵質(zhì)量屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù)均已

35、確定；已確立了合適的進程控制和認可標準；/產(chǎn)品的不合格問題；原料藥的雜質(zhì)概況已確定。用測試留樣來獲取驗證數(shù)據(jù)。12.5 工藝驗證的程序生產(chǎn)工藝驗證的運行次數(shù)，應(yīng)當由工藝的復雜性或工藝變更的大小來決定。預驗 （10 30 工藝驗證期間，應(yīng)關(guān)于關(guān)鍵的工藝參數(shù)進行監(jiān)控。與質(zhì)量無關(guān)的參數(shù)，例如與節(jié)能或設(shè)備使用相關(guān)控制的參數(shù)，無需列入工藝驗證中。12.6 已驗證系統(tǒng)的定期審核12.60 12.7 清洗驗證的參數(shù)、以及分析方法。該方案還應(yīng)規(guī)則需取樣本的類型，如何取樣及標記。取樣方法應(yīng)囊括擦拭法、淋洗法或其他方法（如直接萃取法，如果合適的話，的殘留物。由于設(shè)備的設(shè)計和/或工藝限制（如軟管的內(nèi)表面，輸送管道，

36、反映釜的開口很小或反映釜處理有毒物質(zhì)，又如微粉粉碎機，流化床式微粉機這類小的復雜設(shè)備，很難觸及與產(chǎn)品接觸的表面時，擦拭取樣就不太實際。應(yīng)當采用驗證過的、具有檢測殘留物或污染物靈敏度高的分析方法。每一個分析 消毒的研究中，應(yīng)當關(guān)于此詳細闡述。設(shè)備的清潔程度可以經(jīng)過測試或目測來監(jiān)控。目測能檢測到用取樣和/或分析方法測不到的 集中在小面積上的嚴重的污染。12.8 分析方法的驗證中。然而，一切測試方法的適應(yīng)性應(yīng)當在實際使用條件下確認，并且有相應(yīng)的文件及記錄。方法驗證應(yīng)當囊括ICH 與分析的目的和原料藥生產(chǎn)工藝的步驟相適應(yīng)。應(yīng)當在分析儀器設(shè)備的確認完成后，再著手分析方法的驗證。理由和充分的數(shù)據(jù)，以證實該

37、修改的方法和規(guī)則的方法同樣準確、可靠。變更的控制變更。應(yīng)有書面程序關(guān)于原料、質(zhì)量標準、分析方法、設(shè)施、公用系統(tǒng)、設(shè)備（機硬件、工藝步驟、標簽和包裝材料、計算機軟件所作的各種變更進行辨別、文件記錄、 適當?shù)膶徍伺鷾?。任何與 GMP 質(zhì)量部門審核批準。/程度及變更關(guān)于工藝的影響將變更分類（如，次要的或主要的證工藝的變更需要進行哪些驗證試驗、做什么樣的附加測試，這些需要科學的判斷。已批準的變更實施前，應(yīng)當采取措施確保與變更有關(guān)的文件都已修訂。變更實施后，應(yīng)當關(guān)于變更之后生產(chǎn)或測試的頭幾個批次進行評估。用修改了的工藝生產(chǎn)的中間體或原料藥的樣本列入加速穩(wěn)定性考察計劃，并且/或列入穩(wěn)定性 監(jiān)測計劃。應(yīng)將生

38、產(chǎn)及工藝控制步驟所作的變更（可能影響原料藥質(zhì)量的）制劑生產(chǎn)商。物料的拒收和再利用拒收14.10 述方法進行返工或重新加工。不合格物料的最終處治情況應(yīng)有記錄。14.2 返工，這種做法通常是部分。常生產(chǎn)，不屬于返工。14.3 重新加工不合格批號進行重新加工前，應(yīng)關(guān)于造成不契合的原因進行調(diào)查。重新加工的批號應(yīng)作評估、測試及穩(wěn)定性測試（必要時，并且有完整的文件和記（如何進行有一批產(chǎn)品需要重新加工，一旦被認可，即可寫一份報告，該批即可放行。果常規(guī)分析方法不足以說明重新加工批的特性，應(yīng)采用另外的方法。14.4 物料與溶劑的回收料藥的回收（從母液或濾液中）是可以接受的。監(jiān)測，能確保在重新使用或與其它批準的物

39、料混合前，契合一定的標準。適用性?；厥杖軇?、母液和其它回收的物料的使用應(yīng)有完整的記錄文件。14.5 退貨退回的原料藥或中間體應(yīng)當鑒定，并且隔離。的狀況可能影響質(zhì)量，退回的中間體或原料藥應(yīng)當根據(jù)情況進行返工、重新加工或銷毀。退回的中間體或原料藥應(yīng)有記錄。每次退貨應(yīng)記錄如下內(nèi)容：收件人姓名和地址；退回的中間體或原料藥、批號和數(shù)量；退貨原因；退回中間體或原料藥的使用或處治意見。投訴與召回調(diào)查。投訴記錄應(yīng)當囊括：投訴人姓名地址遞交投訴材料人的姓名（必要時囊括職位）和電話投訴性質(zhì)（囊括原料藥名稱和批號）收到投訴的日期最初采取的措施（囊括日期和執(zhí)行者的身份）隨后采取的任何措施關(guān)于投訴人的回復（囊括發(fā)出回復

40、的日期）關(guān)于該批中間體或原料藥的最終處治便采取更多的，即時的（必要時）糾正措施。應(yīng)當有書面程序規(guī)則在何種情況下應(yīng)當考慮召回中間體或原料藥。以及召回后物料的處理方法。議。委托生產(chǎn)商（囊括實驗室）一切接受委托的生產(chǎn)商（囊括實驗室）應(yīng)當遵循本指南所規(guī)則的 GMP別注意防止交叉污染，并且保持可追溯性。合同委托方應(yīng)當關(guān)于接受委托的生產(chǎn)商（囊括實驗室）的各種操作契合GMP。各方的GMP責任，囊括質(zhì)量措施。合同應(yīng)當允許合同委托方關(guān)于合同接受方的設(shè)施進行GMP審計。合同中委托給他的工作轉(zhuǎn)包給第三方。生產(chǎn)和分析記錄應(yīng)當保存在生產(chǎn)廠，并且隨時可供調(diào)閱。標準或其它合同要求進行變更。代理商、經(jīng)紀人、貿(mào)易商、經(jīng)銷商、重

41、新包裝和重新貼簽者適用范圍/理、分發(fā)和儲存原料藥或中間體的任何一方。GMP要求。17.2 經(jīng)銷的原料藥和中間體的可追溯性原料藥和中間體記錄的可追溯性。應(yīng)記錄歸檔并且隨時可查的文件囊括：原生產(chǎn)商的身份原生產(chǎn)商的地址訂單提貨單（運輸文件）收貨記錄原料藥或中間體的名稱或命名生產(chǎn)商的批號運輸和發(fā)貨記錄一切有效的分析報告單，囊括原生產(chǎn)商的復驗期或失效期17.3 質(zhì)量管理17.30 2 建立并且執(zhí)行一個有效的質(zhì)量管理系統(tǒng)。17.4 原料藥和中間體的重新包裝、重新貼簽和待檢混淆、標志脫落或純度受到影響。重新包裝應(yīng)在適當?shù)沫h(huán)境條件下進行，以避免污染和交叉污染。17.5 穩(wěn)定性17.50 不同時，應(yīng)進行穩(wěn)定性研

42、究，以確認規(guī)則的失效期或復驗期。17.6 信息的傳遞間體生產(chǎn)商全部質(zhì)量及藥事信息轉(zhuǎn)達給客戶，反之亦然。重新貼簽者，應(yīng)當提供所供原料藥或中間體的原生產(chǎn)商的名稱和原批號?；蚪?jīng)過其授權(quán)代理向藥政當局作回復（此處“授權(quán)”是指由原生產(chǎn)商所作的授權(quán)，這取決于原料藥或中間體的原生產(chǎn)商和授權(quán)代理之間的法律關(guān)系。11.4節(jié)所述有關(guān)報告單的要求。17.7 投訴和召回的處理參照第 15 者應(yīng)保留向他們提出的一切投訴和召回的記錄。與原料藥或中間體的生產(chǎn)商一起審閱投訴重新包裝者或重新貼簽者保存的記錄文件中應(yīng)當囊括從原料藥或中間體原生產(chǎn)商處得到的 答復意見（囊括日期和資料。17.8 退貨的處理17.80 退貨應(yīng)當依照 1

43、4.5 節(jié)進行處理。代理、經(jīng)紀人、貿(mào)易商、經(jīng)銷商、重新包裝者或重新貼簽者應(yīng)當保留原料藥或中間體的退貨文檔。用細胞培養(yǎng)發(fā)酵生產(chǎn)的原料藥的特殊指南總則第 18 節(jié)旨在描述利用天然或重組有機體關(guān)于經(jīng)過細胞培養(yǎng)或發(fā)酵生產(chǎn)的原料藥或GMP /或多肽的發(fā)酵原理 是“生物技術(shù)”是指用重組 NA、雜交瘤或其它技術(shù)產(chǎn)生或改良的細胞或生物來GMP 也可以用重組NA技術(shù)來生產(chǎn)。關(guān)于此類原料藥的控制程度與經(jīng)典發(fā)酵的相似。(素、氨基酸、維生素和糖類。用細胞培養(yǎng)或發(fā)酵來生產(chǎn)原料藥或中間體囊括生物工藝進程，諸如細胞培養(yǎng)，從 )可能為微生物污染創(chuàng)造了可能。/或內(nèi)毒素。/() 應(yīng)當在必要的工藝/發(fā)酵進程。()而定。以下各項通常

44、應(yīng)有工藝控制：)；接種和擴大培養(yǎng)；發(fā)酵/細胞培養(yǎng)進程中關(guān)鍵操作參數(shù)的控制；和生產(chǎn)能力的監(jiān)控；受污染)，保持質(zhì)量；在適當?shù)纳a(chǎn)階段進行生物負載控制，必要時進行內(nèi)毒素的控制；* ICH 指南 Q5A 全性評估”中描述的生物制品的病毒安全性。雜質(zhì)和污染物的去除效果。18.2 細胞庫的維持和記錄的保存只有經(jīng)授權(quán)的人員才能進入細胞庫。細胞庫的儲存條件，應(yīng)能保持細胞存活并且防止污染。細胞庫中小瓶細胞的使用和儲存條件應(yīng)有記錄。應(yīng)關(guān)于細胞庫定期監(jiān)控，以確定其適用性。有關(guān)細胞庫的詳細論述請參見ICH Q5/生物制品生產(chǎn)的細胞基底的來源和鑒定18.3 細胞培養(yǎng)/發(fā)酵(使用敞口容器操作，應(yīng)有在線控制措施和規(guī)程將污染

45、的風險減少到最低限度。的控制環(huán)境下進行。操作人員應(yīng)當穿著適宜并且在處理培養(yǎng)基時采取預防措施。(如溫度，pH進行監(jiān)控，確保與工 )及生產(chǎn)能力（必要時）也應(yīng)監(jiān) 滅菌。為了保證原料藥的質(zhì)量，必要時，細胞培養(yǎng)基在使用前應(yīng)當滅菌。染菌事例的一切記錄均應(yīng)保存。(多產(chǎn)品)的風險減少到最低限度。18.4 收取、分離和精制胞組分，所用的設(shè)備以及操作區(qū)的設(shè)計，應(yīng)能將污染風險減少到最低程度。收集及純化：本工序去除或滅活生產(chǎn)用有機體、細胞碎片或培養(yǎng)基組分 (注意減少降解、污染、防止質(zhì)量損失)，收集和純化規(guī)程應(yīng)比較完備，以確保所得中間體或原料藥具有恒定的質(zhì)量。能得到保證，也可以采取多批連續(xù)生產(chǎn)而在批次間不加清洗的方法。

46、如果使用敞口系統(tǒng)，精制操作的環(huán)境條件應(yīng)能保持產(chǎn)品質(zhì)量。樹脂，或進行額外檢測。18.5 病毒的去除/滅活步驟ICH Q5A“生物技術(shù)制品的質(zhì)量：從人體或動物源細胞得到的生物技術(shù)制品的病毒安全性評估病毒的去除和滅活是某些工藝的關(guān)鍵步驟。這些步驟應(yīng)按驗證的參數(shù)操作。此，敞口操作區(qū)應(yīng)與其它操作區(qū)分開的，并且設(shè)獨力的空氣凈化系統(tǒng)。用于臨床研究的原料藥總則本指南前面章節(jié)中一切的控制并且不都適合于開發(fā)階段新原料藥（臨床研究用的19章提供了針關(guān)于此種情況的特殊指南。臨床試驗用原料藥的生產(chǎn)控制應(yīng)當與開發(fā)階段相一致。其工藝和試驗程序應(yīng)有柔 一旦藥物的開發(fā)到了為用于臨床試驗的藥品生產(chǎn)原料藥的階段19.2 質(zhì)量應(yīng)將

47、GMP 的審批程序。應(yīng)當建立獨力于生產(chǎn)部門的質(zhì)量部門某些通常由質(zhì)量部門執(zhí)行的測試功能可以由其它部門承擔。質(zhì)量的測試應(yīng)形成系統(tǒng)，覆蓋原料、包裝材料、中間體和原料藥的測試。工藝和質(zhì)量方面的問題應(yīng)當進行評估。19.3 設(shè)備和設(shè)施在線應(yīng)有各種規(guī)程確保設(shè)備經(jīng)過校驗、清潔并且適于其預定的用途。設(shè)施使用程序應(yīng)確保各種物料處理時，污染和交叉污染的風險減少到最低限度。19.4 原料的控制接受，并且進行辨別試驗。如系危險品，有供應(yīng)商的分析報告單即可。有時，物料的適用性可根據(jù)其小試（如使用測試）分析報告單。19.5 生產(chǎn)臨床試驗用原料藥的生產(chǎn)應(yīng)使用實驗室記錄本記錄應(yīng)囊括所用的生產(chǎn)原料、設(shè)備、工藝，和科學觀察的結(jié)果。調(diào)查。19.6 驗證12 藝驗證。19.7 變更19.70