DPP-4抑制劑的臨床應(yīng)用及優(yōu)勢

1、 贛州市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科 鐘樹妹 主任醫(yī)師 DPP-4抑制劑的臨床應(yīng)用及優(yōu)勢 主要內(nèi)容2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制多重病理機(jī)制導(dǎo)致2型糖尿病2型糖尿病患者細(xì)胞和細(xì)胞功能異常，東方人群糖尿病患者細(xì)胞功能下降更明顯口服降糖藥物的應(yīng)用現(xiàn)狀血糖控制不佳低血糖體重增加心血管事件腸促胰素系統(tǒng)在血糖調(diào)節(jié)中的作用腸促胰素系統(tǒng)的作用機(jī)制GLP-1受體激動劑與DPP-4抑制劑的比較DPP-4抑制劑的應(yīng)用及優(yōu)勢良好的血糖控制低血糖發(fā)生風(fēng)險小不影響體重 主要內(nèi)容2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制多重病理機(jī)制導(dǎo)致2型糖尿病2型糖尿病患者細(xì)胞和細(xì)胞功能異常，東方人群糖尿病患者細(xì)胞功能下降更明顯口服降糖藥物的應(yīng)用現(xiàn)狀血糖控制不佳低血糖體重增加心

2、血管事件腸促胰素系統(tǒng)在血糖調(diào)節(jié)中的作用腸促胰素系統(tǒng)的作用機(jī)制GLP-1受體激動劑與DPP-4抑制劑的比較DPP-4抑制劑的應(yīng)用及優(yōu)勢良好的血糖控制低血糖發(fā)生風(fēng)險小不影響體重多重病理機(jī)制導(dǎo)致高血糖改編自DeFronzo RA. Diabetes 2009;58:773795. Wolters Kluwer Health胰島細(xì)胞脂解作用增強(qiáng)葡萄糖重吸收增加胰高血糖素分泌增多 肝糖生成增多神經(jīng)遞質(zhì)功能障礙葡萄糖攝取減少胰島細(xì)胞腸促胰素反應(yīng)減低高血糖胰島素分泌受損T2DM患者胰島細(xì)胞對葡萄糖的敏感性降低 1.Ward WK, et al. J Clin Invest.1984(74):13181328

3、. 2.Dunning BE, et al.Diabetologia.2005;48:17001713.NGT* (n = 8)T2DM (n = 8)180 -150 -120 - 90 - 60 - 30 -0100200300400500600700對精氨酸的平均急性胰高糖素反應(yīng)(pg/mL) 血糖水平 (mg/dL) PG50PG50 = 對AGRarg的抑制達(dá)最大值的一半時所需的血糖水平；T2DM = 2型糖尿病; * 健康者平均年齡 1829歲 2型糖尿病患者胰島細(xì)胞功能異常2型糖尿病患者胰島細(xì)胞/細(xì)胞比率明顯升高2型糖尿病患者的絕對空腹胰高糖素水平高于正常受試者高血糖誘導(dǎo)抑制胰高

4、糖素釋放的作用喪失 Dunning BE, et al. Diabetologia.2005;48:17001713. 隨著T2DM病程發(fā)展，細(xì)胞功能逐年下降2型糖尿病患者診斷前，細(xì)胞功能已開始逐步下降 David M,et al.Journal of Internal Medicine.2009;20:S329S339.確診糖尿病年東方人群胰島細(xì)胞功能低于西方人群校正腹圍、血糖、甘油三酯、居住地等因素Torrens JI, et al. Diabetes Care.2004 Feb;27(2):354-361.p=0.0011華裔美國人 非西班牙裔白種人p=0.0025日裔美國人 非西班牙裔

5、白種人小結(jié)2型糖尿病是多重病理機(jī)制導(dǎo)致的疾病治療2型糖尿病需關(guān)注胰島細(xì)胞和細(xì)胞的功能 主要內(nèi)容2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制多重病理機(jī)制導(dǎo)致2型糖尿病2型糖尿病患者細(xì)胞和細(xì)胞功能異常，東方人群糖尿病患者細(xì)胞功能下降更明顯口服降糖藥物的應(yīng)用現(xiàn)狀血糖控制不佳低血糖體重增加心血管事件腸促胰素系統(tǒng)在血糖調(diào)節(jié)中的作用腸促胰素系統(tǒng)的作用機(jī)制GLP-1受體激動劑與DPP-4抑制劑的比較DPP-4抑制劑的應(yīng)用及優(yōu)勢良好的血糖控制低血糖發(fā)生風(fēng)險小不影響體重2型糖尿病現(xiàn)有口服藥物治療選擇DeFronzo RA. Br J Diabetes Vasc Dis 2003;3(Suppl 1): S24-40.延緩腸道吸收葡萄糖

6、-糖苷酶抑制劑二甲雙胍減少肝糖原分解改善胰島素抵抗促進(jìn)胰島素分泌慢性細(xì)胞功能異常細(xì)胞功能失調(diào)治療2型糖尿?。ㄎ改c道反應(yīng)）（胃腸道反應(yīng)）（低血糖）噻唑烷二酮磺脲類格列奈類改善胰島素抵抗（體重增加）治療持續(xù)進(jìn)行，血糖控制逐漸不佳ADOPT研究中，隨時間推移，2型糖尿病患者HbA1c水平逐漸升高Kahn SE, et al. N Engl J Med 2006;355:2427-2443.糖化血紅蛋白 (%)07.67.26.86.06.4年0123458.0糖化血紅蛋白基線水平%羅格列酮二甲雙胍格列本脲年數(shù)012345受試者數(shù)4,0123,3082,9912,5832,197822臨床應(yīng)用中低血糖

7、風(fēng)險的比較對216項(xiàng)設(shè)置對照組的臨床試驗(yàn)以及隊(duì)列研究進(jìn)行薈萃分析發(fā)現(xiàn)，聯(lián)用磺脲類藥物時，低血糖發(fā)生風(fēng)險高Bolen S, et al. Ann Intern Med. 2007;147:386-99.MET vs MET + TZD SU vs REPAGSU vs MET SU vs TZD SU + TZD vs SUSU + MET vs SUSU + MET vs MET GLIB vs 其他 SU加權(quán)后的絕對風(fēng)險差異藥物 危害較輕藥物 危害較大0.00 (-0.010.01)0.02 (-0.020.05)0.04 (0.000.09)0.09 (0.030.15)0.08 (0.0

8、00.16)0.11 (0.070.14)0.14 (0.070.21)0.03 (0.000.05)3 (1557)5 (1495)8 (2026)5 (1921)3 (1028)8 (1948)9 (1987)6 (2238)綜合作用(95% CI)研究(受試者）0.050.10.150.20MET: 二甲雙胍TZD:噻唑烷二酮類藥物SU: 磺脲類藥物REPAG: 瑞格列奈GLIB: 格列本脲隨著病程進(jìn)展，多數(shù)治療伴隨體重增加 1. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998;352:854-65. 2. Kahn SE

9、, et al (ADOPT). N Engl J Med 2006;355:2427-43.UKPDS: 12年內(nèi)體重增加最高達(dá)8 kg 1ADOPT: 5年內(nèi)體重增加最高達(dá)4.8 Kg 2體重 (Kg)隨機(jī)后的時間（年）9692880100格列本脲 (n=277)隨機(jī)后的時間（年）胰島素 (n=409)二甲雙胍 (n=342)體重變化 (Kg)015036912876432012345羅格列酮 (n=1456)格列苯脲(n=1441)二甲雙胍(n=1454)糖尿病患者心血管死亡率明顯升高對美國6255名成人研究發(fā)現(xiàn)，伴有代謝綜合征或糖尿病的患者，其冠心病死亡率、心血管死亡率、全因死亡率均明

10、顯升高 S Malik, et al. Circ 2004;110:1245-1250.低血糖是2型糖尿病心血管事件的獨(dú)立危險因素ADA2008年會低血糖HbA1cHDL年齡既往事件RR，95%CIp值0 2 4 6 8 10 12 心血管不利因素心血管保護(hù)因素VADT研究心血管事件獨(dú)立危險因素logistic回歸分析n=1791隨訪57.5年復(fù)合終點(diǎn)包括：心肌梗死、卒中、新發(fā)充血性心力衰竭或原有心力衰竭的加重、因缺血性壞疽截肢的、創(chuàng)傷性冠狀動脈介入或外周血管疾病、心血管原因死亡4.042（1.119,11.276）1.213（1.038,1.417）0.699（0.536，0.910）2.0

11、90（1.518,2.877）3.116（1.744,5.567）0.010.020.010.010.01小結(jié)1.Kahn SE, et al. N Engl J Med 2006;355:2427-43. 2.Henderson JN, et al. Diabet Med 2003;20:1016-21. 3.Bolen S, et al. Ann Intern Med 2007;147:386-99. 4. ADA2008年會目前使用的大多數(shù)降糖方案都存在一定的局限性：療效不佳，HbA1c水平隨病程進(jìn)展升高1低血糖癥是一種常見的不良事件2，3體重增加常見于使用TZD和SU治療的患者3糖尿病

12、患者心血管事件增加4因此，治療需求尚未滿足，期待著風(fēng)險/效益比更高的新型降糖治療方案腸促胰素效應(yīng)及其在血糖穩(wěn)態(tài)中的作用 主要內(nèi)容2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制多重病理機(jī)制導(dǎo)致2型糖尿病2型糖尿病患者細(xì)胞和細(xì)胞功能異常，東方人群糖尿病患者細(xì)胞功能下降更明顯口服降糖藥物的應(yīng)用現(xiàn)狀血糖控制不佳低血糖體重增加心血管事件腸促胰素系統(tǒng)在血糖調(diào)節(jié)中的作用腸促胰素系統(tǒng)的作用機(jī)制GLP-1受體激動劑與DPP-4抑制劑的比較DPP-4抑制劑的應(yīng)用及優(yōu)勢良好的血糖控制低血糖發(fā)生風(fēng)險小不影響體重腸促胰素效應(yīng)的發(fā)現(xiàn)一項(xiàng)試驗(yàn)檢測8名健康受試者口服葡萄糖（50 g）和靜脈注射葡萄糖的反應(yīng)，結(jié)果，與靜脈注射葡萄糖相比，口服葡萄糖后，患

13、者的血清C肽水平更高，由此證實(shí)了腸促胰素效應(yīng)Nauck J. Clin Endocrinol Metab 1986;63:492-498.靜脈血漿葡萄糖 (mmol/L)時間 (分鐘)C-肽 (nmol/L)115.500.00.51.01.52.0時間 (分鐘)016012018002口服葡萄糖 靜脈注射葡萄糖*01-02 = 葡萄糖輸注時間016012018002腸促胰素效應(yīng)*P0.05;與靜脈注射葡萄糖相比01-02 = 葡萄糖輸注時間2型糖尿病患者腸促胰素效應(yīng)減弱Nauck et al. Diabetologia. 1986;29: 46-52.口服葡萄糖靜脈注射葡萄糖胰島素(mU/l

14、)806040200180601200時間 (分)胰島素(mU/l)806040200180601200腸促胰素效應(yīng)非糖尿病組 (n=8)2型糖尿病組 (n=14)時間 (分)197019502010193019901992-1994：研究發(fā)現(xiàn)外源性GIP不降低2型糖尿病患者的血糖，但外源性GLP-1反之11985：發(fā)現(xiàn)第2種腸促胰素：GLP-112005：更多研究表明GLP-1的非葡萄糖依賴性41932：第1次使用“腸促胰素”的概念：來自腸道的一種可以調(diào)節(jié)進(jìn)食后胰島素分泌的物質(zhì)11971：分離出第1種腸促胰素：GIP2002:發(fā)現(xiàn)曾經(jīng)被認(rèn)為是無活性的GLP-1 (9-36)的代謝產(chǎn)物，具有一

15、定的生物學(xué)活性3FPO1986：發(fā)現(xiàn)T2DM患者的腸促胰素效應(yīng)21964-1967：口服葡萄糖較靜脈滴注葡萄糖引起的胰島素分泌更多。這種差異被稱為“腸促胰島素效應(yīng)”Kim W et al. Pharmacol Rev. 2008;60(4):470-512. 2.Nauck M et al. Diabetologia. 1986;29(1):46-52.3.Deacon et al. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2002;282(4):E873-E879. 4.Nikolaidis et al. Am J Physiol Heart Circ Physiol.

16、 2005;289(6):H2401-H2408.腸促胰素的發(fā)展簡史Seino Y, Fukushima M, Yabe D.J Diabetes Invest. 2010; 1(1/2): 8-23小腸營養(yǎng)物質(zhì)K細(xì)胞L細(xì)胞分泌腸促胰素效應(yīng)腸促胰素效應(yīng) 失活腎排泄GIP: glucose-dependent insulin ot ropic polypepide (葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽)GLP-1:glucagon-like peptide (GLP)-1(胰高血糖素樣多肽-1).GIP由上消化道的K細(xì)胞分泌，GLP-1由下消化道的L細(xì)胞分泌，分泌的GIP及GLP-1會迅速被二肽基肽酶

17、dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4)酶解失活,進(jìn)而由腎排泄腸促胰素GIP和GLP-1的分泌及代謝 h腸促胰島素:是腸道分泌的激素，可調(diào)節(jié)胰島素對攝食的反應(yīng)進(jìn)食后由小腸內(nèi)分泌細(xì)胞分泌幫助機(jī)體在進(jìn)食碳水化合物后產(chǎn)生適當(dāng)?shù)牟秃笠葝u素反應(yīng)腸促胰島素產(chǎn)生的促進(jìn)胰島素分泌的效應(yīng)約占餐后胰島素分泌總量的60左右腸促胰島素的生理功能Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-497; Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940. GLP-P為體內(nèi)兩種主要的腸促胰素：胰高糖素樣肽

18、1 (GLP-1)主要由位于回腸和結(jié)腸的L細(xì)胞合成和分泌作用于體內(nèi)多個部位: 胰腺 細(xì)胞和 細(xì)胞、胃腸道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及心臟等其作用是通過特異受體介導(dǎo)的葡萄糖依賴的促胰島素多肽 (GIP)主要由位于十二指腸和空腸的K細(xì)胞合成和分泌的作用部位：主要作用于胰腺 細(xì)胞; 也可作用于脂肪細(xì)胞、神經(jīng)前體細(xì)胞及成骨細(xì)胞等其作用是通過特異受體介導(dǎo)的腸促胰島素：GLP-1 及 GIPDrucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940; Thorens B. Diabetes Metab. 1995;21:311-318; Baggio LL, Drucker DJ. Ga

19、stroenterology. 2007;132:2131-2157; Nyberg J, et al. J Neurosci. 2005;25:1816-1825.*20151050GLP-1 (pmol/L)060120180240Toft-Nielsen MB, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3717-3723.進(jìn)餐時間 (分鐘)NGT (n=33)IGT (n=15)2型糖尿病 (n=54)*P0.05 between type 2 diabetes and NGT groups.2型糖尿病患者GLP-1水平降低Mean SE; N=2

20、2; 01-02=葡萄糖輸注時間5002型糖尿病患者 GIP (pg/mL)時間 (min)050010001500200025006012018002時間 (min)0100015002000250060120180正常人010201口服葡萄糖靜脈注射葡萄糖 GIP (pg/mL)Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52. 2型糖尿病患者葡萄糖負(fù)荷后GIP水平正常GLP-1和GIP 是兩類主要的腸促胰素Drucker DJ. Diabetes Care 2003;26:2929-2940.GLP-1GIP主要合成部位L 細(xì)胞(回腸和結(jié)腸)K 細(xì)

21、胞 (十二指腸和空腸) 在2型糖尿病患者中分泌是否 餐后胰高糖素分泌是否 食物攝入是 否延緩胃排空是 否促進(jìn) 細(xì)胞增殖是是促進(jìn)胰島素生物合成是是Glucose-Dependent Effects of GLP-12型糖尿病 (n=10)Adapted from: Nauck MA, et al. Diabetologia. 1993;36:741-4.-30060120180240270180900安慰劑 * * * * * *GLP-1葡萄糖 (mg/dL)安慰劑GLPGLP-1安慰劑-30060120180240胰島素 (pmol/L)20100*GLP-1安慰劑

22、-30060120180240胰高血糖素 (pmol/L)時間 (分鐘)平均值(SE); *P0.05胰高血糖素樣肽-1 (GLP-1) 以葡萄糖依賴性方式增加胰島素的分泌GLP-1在體內(nèi)快速降解Mentlein et al. Eur J Biochem. 1993;Gallwitz et al. Eur J Biochem. 1994;1 2 330GLP-1 Des-HA-GLP-1 (失活)GLP-1被二肽基肽酶-4（DPP-4）降解失活半衰期1-2分鐘1 23 30DPP-4 提高 GLP-1作用的治療方法: 模擬 GLP-1作用的藥物 (腸促胰素類似物) 延長內(nèi)源性活性GLP-1的藥

23、物（DPP-4 抑制劑）糖尿病新藥DPP-4抑制劑和GLP-1類似物DPP-4抑制劑通過調(diào)節(jié)及細(xì)胞功能降低血糖Drucker和Nauck, 2006; Idris和Donnelly, 2007; Barnett, 2006;食物攝入胃胃腸道腸細(xì)胞：胰腺凈效應(yīng)： 血糖細(xì)胞:DPP4抑制劑胰島素釋放增加和延長GLP-1和GIP對細(xì)胞的作用：增加和延長GLP-1對細(xì)胞的作用:胰高血糖素分泌腸促胰素DPP-4抑制劑與GLP-1受體激動劑的比較DPP-IV 抑制劑(西格列汀、沙格列汀、 維格列汀)GLP-1 受體激動劑 (艾塞那肽、利拉魯肽、 他司魯肽)HbA1c降幅0.51.0%0.61.5%給藥方式

24、口服注射作用機(jī)制抑制GLP-1降解，提高內(nèi)源性活性GLP-1濃度，改善飲食相關(guān)的胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌GLP-1類似物，外源性激活GLP-1受體，提高胰島素分泌，降低胰高血糖素釋放增加細(xì)胞量（臨床前研究）有有對體重影響不影響體重降低體重胃腸道副作用無明顯胃腸道副作用胃腸道副作用非常常見 (惡心、腹瀉, 由其是在治療之初)低血糖發(fā)生率低低Kendall DM, et al. Am J Med 2009;122:S37-S50.Gallwitz. Eur Endocr Dis. 2006.Drucker, D. J. Cell Metab 2006;3:153-165. DPP-4抑制劑:

25、 新的治療選擇DeFronzo RA. Br J Diabetes Vasc Dis 2003;3(Suppl 1): S24-40.延緩腸道吸收葡萄糖-糖苷酶抑制劑二甲雙胍減少肝糖原分解改善胰島素抵抗促進(jìn)胰島素分泌葡萄糖依賴性降低血糖低血糖風(fēng)險小不影響體重治療2型糖尿病（胃腸道反應(yīng)）（胃腸道反應(yīng)）（低血糖）噻唑烷二酮磺脲類格列奈類改善胰島素抵抗（體重增加）DPP-4抑制劑 主要內(nèi)容2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制多重病理機(jī)制導(dǎo)致2型糖尿病2型糖尿病患者細(xì)胞和細(xì)胞功能異常，東方人群糖尿病患者細(xì)胞功能下降更明顯口服降糖藥物的應(yīng)用現(xiàn)狀血糖控制不佳低血糖體重增加心血管事件腸促胰素系統(tǒng)在血糖調(diào)節(jié)中的作用腸促胰素系

26、統(tǒng)的作用機(jī)制GLP-1受體激動劑與DPP-4抑制劑的比較DPP-4抑制劑的應(yīng)用及優(yōu)勢良好的血糖控制低血糖發(fā)生風(fēng)險小不影響體重DPP-4 抑制劑降低HbA1c明顯Phung OJ et al. JAMA. 2010;303:1410-1418.-2.0 -1.5 -1.0 -0.5 0 0.5磺脲類 -0.79（-1.15,-0.43）-0.71（-1.24,-0.18）-1.00（-1.62,-0.38）-0.65（-1.11,-0.19）-0.79（-0.94,-0.63）-0.99（-1.19,-0.78）HbA1c下降的平均值（%）（95% CI） 一項(xiàng)薈萃分析納入27個實(shí)驗(yàn)11198名

27、2型糖尿病患者，年齡53-62 歲，HbA1c水平波動于6.4%-9.3%格列奈類噻唑烷二酮類-糖苷酶抑制劑DPP-4抑制劑GLP-1類似物0.1 0.5 1.0 10 20 50磺脲類格列奈類噻唑烷二酮-糖苷酶抑制劑DPP-4抑制劑GLP-1類似物2.63（0.76,9.13） 7.92（1.45,43.21）2.04（0.50,8.23）0.60（0.08,4.55）0.67（0.30,1.50）0.94（0.42,2.12）DPP-4 抑制劑低血糖發(fā)生率低Phung OJ et al. JAMA. 2010;303:1410-1418.低血糖的發(fā)生率（%）（95% CI） 一項(xiàng)薈萃分析納

28、入27個實(shí)驗(yàn)11198名2型糖尿病患者，年齡53-62 歲，HbA1c水平波動于6.4%-9.3%-5 -2.5 0 2.5 5 磺脲類DPP-4 抑制劑不影響體重Phung OJ et al. JAMA. 2010;303:1410-1418.體重改變的平均值（%）（95% CI） 一項(xiàng)薈萃分析納入27個實(shí)驗(yàn)11198名2型糖尿病患者，年齡53-62 歲，HbA1c水平波動于6.4%-9.3%格列奈類噻唑烷二酮類-糖苷酶抑制劑DPP-4抑制劑GLP-1類似物0.91（0.35,1.46）2.30（1.70,2.90）-1.80（-2.83,-0.77）-0.09（-0.47,0.30）-1.76（-2.90,-0.62）1.99 （0.86,3.12）DPP-4抑制劑獲權(quán)威指南推薦IDF、ADA、CDS、AACE、NICE（UK）及德國糖尿病協(xié)會已經(jīng)將DPP-IV抑制劑列入了治療路徑之中1-61. International Diabetes Foundation. Available