腦神經(jīng)系統(tǒng)-中樞神經(jīng)可塑性課件

1、中 樞 神 經(jīng) 的 可 塑 性第一頁，共三十頁。腦神經(jīng)系統(tǒng)-中樞神經(jīng)可塑性1 中樞神經(jīng)系可塑性概述2成年人腦新生神經(jīng)元3神經(jīng)元的凋亡4成年腦神經(jīng)的再生 5 中樞神經(jīng)在生的研究(ynji)與焦點 第二頁，共三十頁。腦神經(jīng)系統(tǒng)-中樞神經(jīng)可塑性 中 樞 神 經(jīng) 可 塑 性 概 述一般認為主動適應(yīng)和反映外界環(huán)境各種變化，神經(jīng)系統(tǒng)能發(fā)生結(jié)構(gòu)和功能的改變，并維持一定時間的變化稱為神經(jīng)可塑性（plasticity），它包括了生理性和病理性兩個方面。學(xué)習(xí)和記憶就是中樞神經(jīng)腦可塑性的典型例證，揭示學(xué)習(xí)和記憶的奧秘是當(dāng)代自然科學(xué)面臨最大挑戰(zhàn)之一。神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和功能的可塑性是神經(jīng)系統(tǒng)的重要特征。各種可塑性的變化可在

2、神經(jīng)發(fā)育期，成年期和老年期出現(xiàn)。生理和病理條件(tiojin)下均可能出現(xiàn)。 第三頁，共三十頁。腦神經(jīng)系統(tǒng)-中樞神經(jīng)可塑性 結(jié)構(gòu)可塑性：包括神經(jīng)元，突觸結(jié)構(gòu)，神經(jīng)回路等分類 宏觀：學(xué)習(xí)、記憶，行為和精神活 功能(gngnng)可塑性 微觀：神經(jīng)遞質(zhì)，神經(jīng)受體及離子通道 等功能(gngnng) 發(fā) 育 可 塑 性中樞神經(jīng)發(fā)育早期的可塑性最大，更易受內(nèi)外界環(huán)境因素影響。中樞神經(jīng)可塑性一般有一關(guān)鍵期，此期前神經(jīng)對各種因素最敏感，此期以后則敏感程度大大降低。在此期間單位皮質(zhì)的神經(jīng)元突觸數(shù)量最大。中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生在發(fā)育期或幼年期，則其功能恢復(fù)情況比同樣(tngyng)損傷發(fā)生在成年期預(yù)后好許多。另外在胚

3、胎發(fā)育期，神經(jīng)回路的聯(lián)系相對過量，這種過量的神經(jīng)連接是形成成熟神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的必須基礎(chǔ)。它決定環(huán)境因素和基因因素調(diào)控其可塑性。第四頁，共三十頁。腦神經(jīng)系統(tǒng)-中樞神經(jīng)可塑性突 觸 傳 遞 的 可 塑 性生物遺傳和后天環(huán)境因素決定中樞神經(jīng)系的結(jié)構(gòu)復(fù)雜程度。同一種動物可由于接受較多環(huán)境信息刺激，其神經(jīng)系發(fā)育程度，突觸數(shù)量，樹突長度和分支及膠質(zhì)細胞數(shù)量等遠勝過貧乏環(huán)境生長的動物。后天的學(xué)習(xí)，訓(xùn)練等因素能影響改變神經(jīng)和突觸的組織結(jié)構(gòu)和生理效能。成年神經(jīng)系盡管不具備分裂增殖力，但卻能產(chǎn)生新的樹突棘，形成新的突觸連接能力，主要是中樞神經(jīng)可塑性的物質(zhì)基礎(chǔ)。突觸可塑性的證據(jù)是英國神經(jīng)生物學(xué)家Bliss證明的。對家兔的

4、海馬傳入N纖維給予短暫高頻刺激，可誘發(fā)增大的興奮性突觸后電位，潛伏期明顯縮短，使海馬結(jié)構(gòu)的突觸傳遞效能增強。這種增強現(xiàn)象(xinxing)可以持續(xù)數(shù)小時至數(shù)周，稱為突觸傳遞長時程增強（long term potentiation,LTP）。LTP的發(fā)現(xiàn)使突觸可塑性和學(xué)習(xí)，記憶實驗研究進入重要里程碑。學(xué)習(xí)和記憶實際上是神經(jīng)學(xué)的一種功能活動。其基礎(chǔ)是神經(jīng)元的連結(jié)，即突觸在形態(tài)及功能上的改變。 第五頁，共三十頁。腦神經(jīng)系統(tǒng)-中樞神經(jīng)可塑性成 年 體 損 傷 后 的 可 塑 性在神經(jīng)(shnjng)損傷反應(yīng)中，既有已存的突觸脫失，又有神經(jīng)(shnjng)出芽（sprouting）形成新的突觸連接。神經(jīng)

5、損傷還可以跨突觸出現(xiàn)遠離部位的損傷。如周圍神經(jīng)元的損傷可引起中樞相應(yīng)皮質(zhì)內(nèi)突觸結(jié)構(gòu)變化和神經(jīng)回路的改建，一側(cè)神經(jīng)損傷可引發(fā)對側(cè)相應(yīng)部位突觸的重排或增減。大腦皮質(zhì)層具有重組（Reorganization）能力。由Merzenich等人對猴大腦皮層電生理研究證實，切斷結(jié)扎正中神經(jīng)和截指可引起大腦相應(yīng)感覺區(qū)皮層區(qū)的重組。受損支配的區(qū)域（沉寂區(qū)）可以被完全或部分代償。在損傷區(qū)的周圍發(fā)生了重組，提示了皮層的重組能力可能是腦損傷后功能恢復(fù)的神經(jīng)基礎(chǔ)。神經(jīng)系統(tǒng)損傷后的再生是可塑性的另一種形式。脊髓損傷后，可塑性的變化表現(xiàn)形式為附近未受損傷神經(jīng)元軸突的側(cè)枝出芽(lateral sprouting )最先發(fā)生；

6、若受損神經(jīng)元仍存活時，可出現(xiàn)再生性出芽（regenerating sprouting）。在發(fā)育神經(jīng)元軸突側(cè)枝受損傷時，其正常的其它側(cè)枝可發(fā)新芽代償性出芽（compensatory sprouting）。 第六頁，共三十頁。腦神經(jīng)系統(tǒng)-中樞神經(jīng)可塑性成年人腦中的新生神經(jīng)元幾乎所有的人體組織能夠在一生中某種程度上修復(fù)自身。如皮膚劃傷后，正常情況下幾天之內(nèi)將愈合。骨折的病人，斷骨亦將逐漸愈合。這是由于“干細胞”的作用結(jié)果。干細胞除外自身復(fù)制，也能產(chǎn)生許多不同種類的其它細胞，骨髓中的干細胞能產(chǎn)生所有血液中的各種細胞。紅細胞每分鐘可生成251012個。直到20世紀(jì)80年代，全世界的科學(xué)家還堅定不移地相信

7、高等脊髓動物腦干不可能有神經(jīng)元的再生。因為腦中缺乏再生神經(jīng)元的干細胞。直到1997年，Eberhard Fuchs和Elizaberth Gould研究小組發(fā)現(xiàn)類似靈長類的樹句的海馬中有神經(jīng)元的再生。98年又在狨猴中發(fā)現(xiàn)同一現(xiàn)象存在。這些發(fā)現(xiàn)使他們認為成年人腦中完全有可能存在神經(jīng)元再生的現(xiàn)象。但卻無法在人腦中直接實驗(shyn)證實。Eriksson Doc.從患有舌癌和喉癌晚期病人（溴脫氧尿苷Brdu示蹤的分裂細胞）腦中，第一次證實了人類成體腦中存在新生的神經(jīng)元。第七頁，共三十頁。腦神經(jīng)系統(tǒng)-中樞神經(jīng)可塑性產(chǎn)生新生神經(jīng)元的干細胞位于海馬齒狀回溝門的邊界上，它們在那里不斷分裂，產(chǎn)生與雙親實驗完

8、全一樣的后代。但許多新生的神經(jīng)元分裂之后即死亡了。一些則遷移到周圍粒細胞層深處，一些遷移到嗅球中。99年美國Princeton大學(xué)的Elizaberth Could在Since發(fā)表了成年恒河猴腦中進入新皮層的新生NC起源于室管膜下區(qū)（Subrantricular zone SVZ）并通過皮層遷移到新皮層，在那里與周圍神經(jīng)元形成聯(lián)系，成為發(fā)育完善的功能神經(jīng)元。（SVZ產(chǎn)生神經(jīng)干細胞 Deatsch F 1997, Neuroscince , Johansson 1999, Cell.） 這一最新發(fā)現(xiàn)證明了人中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有強大(qingd)的可塑性。它使我們未來能否利用和誘導(dǎo)這種可塑性成為可能。

9、誘發(fā)激活處于靜止?fàn)顟B(tài)的神經(jīng)干細胞，并使其遷移到特定的區(qū)域發(fā)育成為相應(yīng)的神經(jīng)元，為治療腦損傷或神經(jīng)元疾病帶來了曙光。 第八頁，共三十頁。腦神經(jīng)系統(tǒng)-中樞神經(jīng)可塑性神經(jīng)元的凋亡（Apoptosis）自然死亡是生物體內(nèi)普遍現(xiàn)象在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生發(fā)育過程中，細胞的分裂、生長、分化和細胞死亡的精確配合有著重要作用。在中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)中，半數(shù)以上的神經(jīng)元在發(fā)育中死亡。神經(jīng)元發(fā)育過程中這種死亡認為是一種主動過程，稱為程序化細胞死亡（programmed cell death ,PCD）。神經(jīng)元在競爭有限(yuxin)的神經(jīng)營養(yǎng)因子（NTFS）過程中，會在特定部位和時間中按自身程序死亡。在成人中，億萬細胞 /

10、每小時死亡，發(fā)生PCD，在貓視網(wǎng)膜，80%視神經(jīng)節(jié)細胞死亡，雞的視網(wǎng)膜有40%死亡，兩棲類和魚類則沒有。一般說來，在繼續(xù)生長的動物中，神經(jīng)元死亡不十分明顯。 PCD在調(diào)節(jié)細胞增殖過程中發(fā)揮重要作用，細胞的這種死亡在神經(jīng)系統(tǒng)中也稱為細胞凋亡（Apoptosis）。如染色質(zhì)濃縮，核酸內(nèi)切酶將核小體DNA裂解為160-180bp片段，電泳的圖譜呈梯形，細胞呈泡狀外形，形成有包膜的凋亡小體。細胞凋亡與細胞壞死不同，后者為細胞膨脹分解并出現(xiàn)炎癥反應(yīng)。 第九頁，共三十頁。腦神經(jīng)系統(tǒng)-中樞神經(jīng)可塑性神經(jīng)凋亡的主要原因并不是這些神經(jīng)元自身有缺陷，死亡的主要原因是神經(jīng)元和靶細胞群體數(shù)目必須匹配。它們之間存在著調(diào)

11、節(jié)這種比例的機制。發(fā)育過程中，過量神經(jīng)元的產(chǎn)生，可能是進化上選擇新通路的條件。實驗證明(zhngmng)，特定神經(jīng)元群的靶組織存在其神經(jīng)元遷移到達之前被移走，則85%-90%神經(jīng)元將會死亡，在正常時則僅50%左右神經(jīng)元會死亡。細胞凋亡和死亡基因有關(guān)：主要死亡的基因為ced-3和ced-4，存活的基因為ced-9，它能抑制ced-4，保護神經(jīng)元及其它細胞的存活。它們可在個體發(fā)育過程中自動調(diào)控細胞的存活。細胞死亡受體和死亡配基：細胞死亡的受體主要是腫瘤壞死因子TNF/NGF受體家族成員，如TNFR1，Apo-1/P75(NTR)，DR-3/Apo-3，DR-4和DR-5等。它們通過其腦外結(jié)構(gòu)域產(chǎn)生

12、相應(yīng)的死亡配基因子結(jié)合，觸發(fā)死亡受體胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域產(chǎn)生死亡信號，傳給胞質(zhì)信號分子導(dǎo)致細胞死亡。P75與NGF結(jié)合后，可誘導(dǎo)細胞凋亡產(chǎn)生，但NGF抗體預(yù)先處理后，便可阻止細胞凋亡出現(xiàn)。這說明神經(jīng)系統(tǒng)在內(nèi)源性的NGF與死亡受體結(jié)合后，能導(dǎo)致神經(jīng)細胞凋亡。 第十頁，共三十頁。腦神經(jīng)系統(tǒng)-中樞神經(jīng)可塑性形態(tài)學(xué)變化為3個時期：I： 核仁崩解，染色質(zhì)固縮成塊，集于核膜，胞質(zhì)濃縮，細胞體積縮小，但細胞器變化不大，如C和D圖。II： 核膜內(nèi)陷，包被染色質(zhì)塊，成小球狀，形成凋亡小體，如F和E圖。III：死亡細胞大部分或全部形成凋亡小體，并周圍出現(xiàn)(chxin)巨噬細胞吞噬， 如G圖 第十一頁，共三十頁。腦神經(jīng)系統(tǒng)-

13、中樞神經(jīng)可塑性脊椎動物成體腦中神經(jīng)元的再生以往認為，高等脊椎動物的CNS在發(fā)育到胚胎期即已告完成。成年的CNS僅存有限的神經(jīng)突起和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的補償性再生和修復(fù)功能。但20世紀(jì)80年代中期，美國洛克菲勒大學(xué)的Goldmann和Nottebdlm首次證明了成體雞禽金絲雀腦中存在神經(jīng)元再生的現(xiàn)象。他第一次否定了高等脊椎動物腦中不會有神經(jīng)元再生的結(jié)論。對成體CNS的可塑性有了新的認識(rn shi)，同時推動了對哺乳動物大腦皮層神經(jīng)元的起源遷移和分化過程的研究。它是一種揭示高等哺乳類CNS可塑性機制研究的極好的動物模型。第十二頁，共三十頁。腦神經(jīng)系統(tǒng)-中樞神經(jīng)可塑性雞禽金絲雀對語言的掌握是通過對外界聲音

14、的刺激模仿獲得的。金絲雀鳴囀學(xué)習(xí)有三個時期：年幼的金絲雀聲音具有高度的不穩(wěn)定性和變異性，性成熟前聲音形成了成鳥具有的鳴囀模式，但偶爾仍回發(fā)出不穩(wěn)定的變異聲音，此期為“可塑期”，金絲雀已達性成熟，聲音亦為穩(wěn)定成熟期，聲譜結(jié)構(gòu)分析證明，它們發(fā)出的聲音為極其固定的鳴囀模式，音符及短語均有明顯的順序規(guī)律。然而不可思議的是，當(dāng)春天繁殖季節(jié)一過后，到夏季和早秋時，該雀的鳴囀結(jié)構(gòu)發(fā)生了重新的變異，從穩(wěn)定變?yōu)榱瞬环€(wěn)定，即成雀鳴囀變?yōu)橛兹傅镍Q囀，其中40%舊音符丟失了。直到次年的春天新繁殖季節(jié)到來，它們的鳴囀聲音又變得和從前一樣穩(wěn)定了。金絲雀的這種隨季節(jié)發(fā)生可塑性的變化(binhu)引起了人們的極大興趣，這種聲

15、音的變化(binhu)反映了發(fā)音的神經(jīng)系可塑性的變化(binhu)。在1983年，由Goldmann和Nottebdlm在金絲雀腦中發(fā)現(xiàn)新生的神經(jīng)元變化得以了證實。 第十三頁，共三十頁。腦神經(jīng)系統(tǒng)-中樞神經(jīng)可塑性應(yīng)用3H放射自顯影和熒光逆行神經(jīng)示蹤技術(shù)證明，發(fā)聲神經(jīng)核團（HVC）中向RA投射的神經(jīng)元產(chǎn)生具有明顯季節(jié)的規(guī)律。金絲雀在9-12月，其腦中新的神經(jīng)元數(shù)量逐漸增加，次年1月其數(shù)量不再變化直到繁殖季節(jié)結(jié)束為止。統(tǒng)計表明：新增加的神經(jīng)元可達50-75%，再新生的神經(jīng)元80%發(fā)生在9月中旬。該現(xiàn)象表明：繁殖季節(jié)過后，金絲雀聲音結(jié)構(gòu)發(fā)生變異，不穩(wěn)定時，恰是大量RA投射神經(jīng)元加入到HVC發(fā)聲神經(jīng)核

16、團的時間，它們參加到原有的發(fā)聲神經(jīng)核網(wǎng)絡(luò)中，正是金絲雀鳴囀學(xué)習(xí)的必須物質(zhì)保證。當(dāng)?shù)降诙€春季繁殖季節(jié)時，新的神經(jīng)元已和原有的神經(jīng)元形成新的功能聯(lián)系，因而新的神經(jīng)元不再增加。最近美國的Goge和Eriksson在世界上首次報道了他們驚人的發(fā)現(xiàn)，在五位年齡57-72病人（舌癌及喉癌）腦中，發(fā)現(xiàn)了新生的神經(jīng)元 （Brud是一種溴脫氧尿苷示蹤劑）。在海馬的齒狀回，新生神經(jīng)元的密度高達100-300個/mm3，其中一個(y )病人的腦中新生神經(jīng)元存活了781天。證明了人腦中損傷及死亡神經(jīng)元的替換有了突破性進展。不僅對神經(jīng)科學(xué)的基礎(chǔ)理論研究還是臨床醫(yī)學(xué)應(yīng)用前景都具有重大意義。 第十四頁，共三十頁。腦神經(jīng)系

17、統(tǒng)-中樞神經(jīng)可塑性 第十五頁，共三十頁。腦神經(jīng)系統(tǒng)-中樞神經(jīng)可塑性中 樞 神 經(jīng) 再 生 研 究 的 歷 史 和 焦 點中樞神經(jīng)損傷后再生的研究已將近一個世紀(jì)。目前雖未根本解決，但已取得了舉世矚目的進展。從近80年對中樞神經(jīng)損傷再生研究歷史看，大致可分為三個階段。第一階段：形態(tài)和組織學(xué)水平時期20世紀(jì)20年代70年代為中樞神經(jīng)損傷與再生的研究啟蒙時期，以形態(tài)和病理組織學(xué)研究為主。 中樞神經(jīng)系無Schwann細胞兩種觀點 疤痕形成阻礙神經(jīng)纖維的通過 58年 Lia and Chambers發(fā)現(xiàn)側(cè)枝生芽現(xiàn)象兩個發(fā)現(xiàn) 69年 Raisman的有名神經(jīng)回路網(wǎng)的可塑實驗(shyn)這些實驗結(jié)果說明了多年

18、一些不能解釋的臨床現(xiàn)象。如腦血管瘤導(dǎo)致的偏癱病人，經(jīng)過一定時間，機能上有一定程度的恢復(fù)；為緩解或消除頑痛，行三叉神經(jīng)脊束切斷術(shù)或脊髓側(cè)索切斷術(shù)，一段時期后疼痛復(fù)發(fā)等癥。 第十六頁，共三十頁。腦神經(jīng)系統(tǒng)-中樞神經(jīng)可塑性第 二 階 段：細胞水平及分子水平時期 從80年代來，在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)多種與神經(jīng)生長、發(fā)育有關(guān)的因子，稱之為神經(jīng)營養(yǎng)因子（neurotroplic factor, NTFS），指能支持神經(jīng)元存活，促進其生長，分化，維持功能，受損時可保護存活促進再生的化學(xué)因子，包括NGF，CNTF，BDNF，NT3，NT4，NT5/6，GDNF等家族。從52年，Lem Monfalcini 發(fā)現(xiàn)NGF

19、，開創(chuàng)了神經(jīng)因子發(fā)現(xiàn)先例，它仍對神經(jīng)元的保護作用引起(ynq)了人們極大興趣。如GDNF可挽救發(fā)育中中樞神經(jīng)元的自然“編程死亡”，促進神經(jīng)元存活。挽救損傷后運動神經(jīng)元的大量喪失。NGF促進神經(jīng)斷端軸突的再生，局部用BDNF可防止大鼠坐骨神經(jīng)元的死亡；NT3可誘導(dǎo)損傷的皮質(zhì)脊髓束側(cè)枝生長出芽，挽救損傷的clarke神經(jīng)元存活，阻止斷離的脊髓神經(jīng)元萎縮等。我們的研究亦證實了中樞脊髓受損后，內(nèi)源性的NGF，BDNF，NT3和NT4均有不同程度的增加，提示中樞神經(jīng)的受損修復(fù)與上述NTFS因子密切相關(guān)?？梢灶A(yù)期隨著NTFS的深入廣泛研究，NTFS的獲取和給藥途徑的改進，中樞神經(jīng)損傷修復(fù)將會得到極大的改善

20、。 第十七頁，共三十頁。腦神經(jīng)系統(tǒng)-中樞神經(jīng)可塑性第 三 階 段為什么周圍神經(jīng)損傷可以再生，中樞神經(jīng)損傷后不能再生？為什么下運動神經(jīng)元損傷可以再生，上運動神經(jīng)元損傷后不能再生？這兩個矛盾是解開中樞再生之迷的線索(xin su)。是疤痕妨礙纖維再生，還是中樞神經(jīng)的內(nèi)環(huán)境有什么特殊抑制性物質(zhì)存在。81年David和Aguayo發(fā)現(xiàn)了成年動物神經(jīng)元的軸突可以在周圍神經(jīng)移植物中再生，在中樞卻不能。后Schwab證實了中樞神經(jīng)內(nèi)少突膠質(zhì)細胞產(chǎn)生鞘質(zhì)抑制因子相關(guān)蛋白。如MAG（myeliu associated glycoprotein tenascin-r tenascin-c,arretin）和Nogo