七年版制-解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥

1、解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥Antipyretic-analgesic and anti-inflammatory drugs第一頁，共二十五頁?！径x】 具有解熱、鎮(zhèn)痛，多數(shù)還具有抗炎、抗風(fēng)濕作用的藥物。 鑒于其抗炎作用與糖皮質(zhì)激素不同，故將其歸入非甾體類抗炎藥non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDS?！狙装Y調(diào)控因素】 1.急性炎癥 2.慢性炎癥【作用原理】主要為抑制環(huán)氧酶(cyclo-oxygenase, COX),干擾前列腺素(prostaglandin,PG)合成?！綜OX同工酶】 結(jié)構(gòu)型COX-1，誘導(dǎo)型COX-2第二頁，共二十五頁?！窘鉄徭?zhèn)痛藥的共

2、性】1.解熱作用 特點(diǎn)：使過高體溫降低到正常，對(duì)正常體溫?zé)o影響發(fā)熱機(jī)制：病原體及其毒素刺激中性粒細(xì)胞釋放內(nèi)熱原pyrogen:IL1、TNF體溫調(diào)節(jié)中樞下丘腦合成、釋放PG調(diào)定點(diǎn)提高至37以上產(chǎn)熱、散熱體溫。解熱機(jī)制：解熱鎮(zhèn)痛藥抑制PG合成酶環(huán)加氧酶PG合成 體溫調(diào)定點(diǎn)恢復(fù)正常水平 散熱(血管舒張和出汗) 體溫恢復(fù)正常。第三頁，共二十五頁。2.鎮(zhèn)痛作用特點(diǎn)主要對(duì)炎癥性疼痛有效,中等強(qiáng)度;無成癮性與呼吸抑制；作用部位在外周,抑制PG合成產(chǎn)生作用。鎮(zhèn)痛機(jī)制：抑制PG合成，提高痛閾。炎癥疼痛：組織損傷或發(fā)炎釋放致痛物質(zhì)緩激肽、組胺、5HT、PG痛覺感受器 疼痛；PG作用：直接致痛；放大疼痛-神經(jīng)調(diào)質(zhì)

3、作用；第四頁，共二十五頁。3.抗炎作用 炎癥的病理表現(xiàn)：紅、腫、熱痛和功能障礙； 致炎物質(zhì)：緩激肽、PG。 PG: 本身是炎癥活性物質(zhì) 增敏緩激肽等炎性物質(zhì) 作用機(jī)制: 1.解熱鎮(zhèn)痛藥-炎癥時(shí)PG合成 抗炎 2.也可能與-某些細(xì)胞粘附分子的活性表達(dá)有關(guān) 特點(diǎn)：非特異性；作用于早期控制病癥，不能根治?！痉诸悺?水楊酸類、苯胺類、吡唑酮類及其他有機(jī)酸 第五頁，共二十五頁。第一節(jié) 非選擇性環(huán)氧酶抑制劑 一、水楊酸類salicylates阿司匹林1827，柳樹皮，salicylic acid；1875，sodium salicylate；1899，acetylsalicylic Acidaspirin

4、【藥動(dòng)學(xué)】po主要在小腸吸收，體內(nèi)酯酶水解生成水楊酸，血中原形藥極少；肝臟代謝，腎排；消除動(dòng)力學(xué)模式：1級(jí)動(dòng)力學(xué)t1/2 23h 和零級(jí)動(dòng)力學(xué)t1/2 12h ；堿化尿液排泄加快。第六頁，共二十五頁?！舅幮W(xué)】與使用劑量有關(guān)。COX-1選擇性抑制作用強(qiáng)。1.解熱鎮(zhèn)痛 0.5g/次即可。輕中度痛，尤炎癥性頭痛、牙痛、關(guān)節(jié)痛、肌肉痛、神經(jīng)痛。高燒退熱。 APC等復(fù)方制劑，碎服；胃和十二指腸潰瘍者慎用。2.抗風(fēng)濕 3-5g/日，近中毒量。風(fēng)濕熱、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎：療效確實(shí)、快；風(fēng)濕性心臟炎對(duì)瓣膜損傷無助；類風(fēng)濕也可用。3.影響血栓形成 小劑量75-300mg/天。原理：血小板中：COX-1與TXA2合成

5、酶催化生成TXA2，促進(jìn)血小板聚集；血小板生命期8-11天，無合成新COX-1能力。血管內(nèi)皮中：COX-1與PGI2合成酶催化生成PGI2，抑制血小板聚集；血管內(nèi)皮細(xì)胞有合成新COX-1能力。第七頁，共二十五頁。 所以，血小板中PG合成酶對(duì)低劑量阿司匹林比血管內(nèi)皮細(xì)胞COX-1更敏感。 用于高凝狀態(tài)、有產(chǎn)生血栓栓塞性疾病傾向的病人。臨床用于預(yù)防血栓栓塞性疾病發(fā)生。4.其他應(yīng)用 防止妊娠高血壓癥、預(yù)防結(jié)腸癌的發(fā)生減少50%左右【不良反響】1.胃腸反響：常見。上腹不適、惡心、嘔吐、胃潰瘍復(fù)發(fā)及出血、穿孔。原因：直接刺激、PG生成減少、刺激CTZ。禁忌癥？2.過敏反響：皮膚過敏反響， 阿司匹林哮喘3

6、.水楊酸反響：劑量5g/d，出現(xiàn)頭痛、眩暈、惡心、嘔吐、耳鳴、視聽力，甚至過度呼吸、酸堿平衡失調(diào)、精神錯(cuò)亂等中毒表現(xiàn)。 急救：碳酸氫鈉靜脈滴注。第八頁，共二十五頁。4.凝血障礙：原因-抑制血小板聚集和凝血酶原形成。嚴(yán)重肝損害、低凝血酶原血癥及VitK 缺乏者禁用。5.Reye綜合征 兒童感染病毒性疾病時(shí)慎用！【藥物相互作用】香豆素，磺酰脲類，糖皮質(zhì)激素，等。第九頁，共二十五頁。二、苯胺類非那西丁phenacetin，對(duì)乙酰氨基酚acetaminophen非那西丁在肝內(nèi)代謝為對(duì)乙酰氨基酚藥理活性和對(duì)氨基苯乙醚，后者可致高鐵血紅蛋白血癥以及溶血。特點(diǎn)：1解熱鎮(zhèn)痛強(qiáng)，抗炎、抗風(fēng)濕作用弱。2肝腎損害、

7、胃腸道不良反響輕。應(yīng)用：解熱鎮(zhèn)痛。以阿司匹林不適者優(yōu)。 COX-3(-)?第十頁，共二十五頁。三、吡唑酮類Pyrazolons保太松phenylbutazone和羥布宗羥基保太松 oxyphenbutazone【特點(diǎn)】.消炎抗風(fēng)濕作用強(qiáng)而解熱鎮(zhèn)痛較弱，但對(duì)不明原因的發(fā)熱有效；.不良反響多而重胃腸反響、水鈉潴留、皮膚黏膜過敏反響、粒細(xì)胞減少、再障、肝腎損害、甲狀腺腫，等。用藥時(shí)間不宜過長。【應(yīng)用】 次選用風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、急性痛風(fēng)促進(jìn)尿酸排泄羥布宗無此作用。第十一頁，共二十五頁。四、吲哚乙酸和茚乙酸類吲哚美辛消炎痛 indomethacin1963年使用【特點(diǎn)】非選擇性COX

8、抑制劑，1.為最強(qiáng)的PG合成酶抑制藥之一2.消炎抗風(fēng)濕作用很強(qiáng)，解熱鎮(zhèn)痛也突出；用于消炎和抗風(fēng)濕；癌性發(fā)熱；痛經(jīng)治療；動(dòng)脈導(dǎo)管早閉。3.不良反響多而重50%，20%人需停藥。包括：胃腸反響、CNS反響、造血系統(tǒng)反響、過敏反響，等。劑量依賴性4.僅用于其他藥物不能耐受或療效不顯著者。第十二頁，共二十五頁。舒林酸sulindac【特點(diǎn)】1前體藥物，胃腸道不良反響輕。2作用類似吲哚美辛，但弱；T1/2長。3腎毒性及CNS毒性低于吲哚美辛。近期發(fā)現(xiàn)其它作用老年病和腸腫瘤。第十三頁，共二十五頁。五、丙酸類propionic acid derivatives布洛芬ibuprofen、萘普生naproxen

9、、酮洛芬ketoprofen，等。非選擇性COX抑制劑【特點(diǎn)】1.消炎抗風(fēng)濕和解熱鎮(zhèn)痛均好；2. 易進(jìn)人滑腔膜，主要用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕 性關(guān)節(jié)炎。3.不良反響較輕尤胃腸反響輕，注意視力障礙、皮 疹、肝臟損害；適合于長期使用。滅酸類甲芬那酸、氯芬那酸、雙氯芬酸非選擇性COX 抑制劑。作用強(qiáng)，但不良反響多，包括CNS反響、胃腸反響、肝腎損害、造血障礙、出血等。吡羅昔康piroxicam和美洛昔康meloxicam 相對(duì)COX-2選擇性抑制劑。第十四頁，共二十五頁。第二節(jié) 選擇性環(huán)氧酶-2抑制劑適合于長期用藥治療骨與關(guān)節(jié)性疾病等。美落昔康meloxicam塞來昔布celecoxib，199

10、8、羅非昔布rofecoxib，1999、尼美舒利nimesulide 選擇性抑制COX-2，具有強(qiáng)大的抗炎作用。 AD？腫瘤？對(duì)COX-1影響小，對(duì)胃腸道、腎臟、血小板功能影響小。心血管副作用：精氨酸加壓素增加而增加白細(xì)胞血管內(nèi)皮黏附、心肌梗死和心性猝死、心臟血栓形成等。 第十五頁，共二十五頁。本章小結(jié)目的要求：掌握解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的共同作用原理，阿司匹林的藥理作用、臨床應(yīng)用和不良反響。熟悉對(duì)乙酰氨基酚、保泰松、吲哚美辛和布洛芬的作用特點(diǎn)。了解選擇性COX-2抑制劑。第十六頁，共二十五頁。問題1. Aspirin 抑制PG合成可產(chǎn)生哪些藥理作用和不良作用?2.比較解熱鎮(zhèn)痛藥與氯丙嗪對(duì)體溫的影響

11、有何不同？3. 解熱鎮(zhèn)痛藥與嗎啡在鎮(zhèn)痛作用方面比較有何不同？第十七頁，共二十五頁。膜磷脂花生四烯酸中間體皮質(zhì)激素LT生理刺激炎性刺激NSAIDsPLA2COX-1 COX-2LOXPGE2PGI2TXA2炎癥介質(zhì)第十八頁，共二十五頁。表1. 與急性炎癥有關(guān)的調(diào)質(zhì) mediators及其作用 調(diào)質(zhì)血管擴(kuò)張作用血管通透性趨化作用疼痛組織胺 + - -5-HT +/- - -緩激肽 + - +前列腺素 + + +白三烯 - + -第十九頁，共二十五頁。表2. 與慢性炎癥風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎有關(guān)的一些調(diào)質(zhì)及其作用調(diào)質(zhì)來源原發(fā)效應(yīng)白介素1,2 和3巨嗜細(xì)胞和T 淋巴細(xì)胞激活淋巴細(xì)胞，產(chǎn)生前列腺素GM-CSFT

12、淋巴細(xì)胞, 內(nèi)皮細(xì)胞,成纖維細(xì)胞 激活巨嗜細(xì)胞和粒細(xì)胞TNF-巨嗜細(xì)胞產(chǎn)生前列腺素干擾素巨嗜細(xì)胞, 內(nèi)皮細(xì)胞, T 淋巴細(xì)胞多種效應(yīng)PDGF巨嗜細(xì)胞,內(nèi)皮細(xì)胞,成纖維細(xì)胞, 血小板成纖維細(xì)胞趨化,增殖第二十頁，共二十五頁。PLA2血管舒張劑；血管通透性增加；支氣管收縮，趨化性增強(qiáng)糖皮質(zhì)激素-PAF拮抗劑LTA4，B4，C4，D4，E45-脂氧酶環(huán)加氧酶環(huán)內(nèi)過氧化物TXA2血栓形成，血管收縮PGF2，PGD2，PGE2收縮子宮、擴(kuò)張血管、收縮支氣管、痛增敏PGI2血管舒張，痛敏感，血小板解聚花生四烯酸PAF膜磷脂NSAIDs第二十一頁，共二十五頁。表20-1 COX-1 與COX-2特性的比較

13、COX-1COX-2生成固有的需經(jīng)誘導(dǎo)功能生理學(xué)：保護(hù)胃腸調(diào)節(jié)PL聚集(TXA2)調(diào)節(jié)外周血管阻力(PGI2)調(diào)節(jié)腎血流量分布(PGI, PGE)生理學(xué)：妊娠時(shí)PG合成增加病理學(xué)：生成蛋白酶、PG及其他致炎介質(zhì)，引起炎癥抑制劑選擇性美洛昔康、尼美舒利非選擇性吲哚美辛、阿司匹林、吡羅昔康、 萘普生、 布洛芬、雙氯酚酸鈉第二十二頁，共二十五頁。 化學(xué)分類 代表藥物 苯胺類 對(duì)乙酰氨基酚 吡唑酮類 保泰松 水楊酸類 阿司匹林 吲哚乙酸及茚乙酸類 吲哚美辛、舒林酸 芳基乙酸類 雙氯酚酸其他有機(jī)酸類 芳基丙酸類 布洛芬、萘普生 烯酸類 吡羅、美洛昔康 苯烷酮類 萘丁美其他 尼美舒利表20-2 NSAIDs的分類第二十三頁，共二十五頁?！靖鞣NPG的主要藥理作用】 1.PGE1和PGE2:擴(kuò)張血管、升高體溫、子宮收縮、痛 增敏； 2.PGI2：擴(kuò)張血管、抑制血小板聚集； 3.TXA2：收縮血管、促進(jìn)血小板聚集； 4.PGF2：收縮子宮、收縮血管、收縮支氣管。 近有報(bào)道：COX-2選擇性抑制劑致血細(xì)胞黏附增強(qiáng)，血中精氨酸加壓素增加148%, 心臟損害。Merk 和輝瑞招回Rofecoxib和Celecoxib。第二十四