ESMO肺癌免疫治療新進展

1、 ESMO肺癌免疫治療新進展第1頁01CheckMate227：Nivolumab（NIVO）+Ipilimumab（IPI）雙免疫聯(lián)合開啟晚期非小細胞肺癌（NSCLC）一線治療chemo-free時代第2頁結(jié)果顯示，在PD-L11%患者中，與化療相比，雙免疫聯(lián)合可顯著延長患者mOS（17.1個月 vs 14.9個月，HR=0.79），兩組1年OS率分別為63% vs 56%，2年OS率分別為40% vs 33%。BICR評定中位緩解連續(xù)時間（DOR）顯著更長，幾乎是化療組4倍，到達23.2個月 vs 6.2個月。獨立主要終點OS（PD-L11%）DOR（PD-L11%）第3頁同時，在PD-L

2、11%患者中，與化療相比，雙免疫聯(lián)合一樣顯著改善mOS（17.2個月 vs 12.2個月，HR=0.62），兩組1年OS率分別為60% vs 51%，2年OS率分別為40% vs 23%。次要研究終點OS（PD-L11%）第4頁在PD-L150%患者中，雙免疫聯(lián)合顯示出更大治療獲益，較單純化療組，兩組mOS為21.2個月 vs 14.0個月（HR=0.70），BICR評定ORR為44.4% vs 35.4%，mPFS為6.7個月 vs 5.6個月（HR=0.82），兩組1年P(guān)FS率分別為41%和15%，2年P(guān)FS率分別為31%和5%。PD-L150%患者ORR、PFS和OS第5頁另外，在全部試

3、驗人群中，不論PD-L1表示水平怎樣，與化療組相比，免疫聯(lián)合組mOS（17.1個月 vs 13.9個月）和2年OS率（40% vs 30%）均更高。不分PD-L1表示水平OS第6頁OS亞組分析顯示，在腫瘤突變負荷（TMB）可評定患者中，不論高TMB還是低TMB，免疫聯(lián)合組OS均優(yōu)于單純化療組。不一樣PD-L1和TMB表示水平OS亞組分析第7頁安全性方面，免疫聯(lián)合組與化療組相比，任何級別治療相關(guān)不良事件（TRAE）更為常見（77% vs 66%），3/4級TRAE（33% vs 19%）、造成停藥TRAE也更多（18% vs 12%）。治療相關(guān)不良事件第8頁 CheckMate227是首次在3期

4、臨床研究中證實雙免疫聯(lián)合一線治療晚期NSCLC優(yōu)于化療研究，且不論PD-L1表示水平怎樣，雙免疫聯(lián)合較化療都能觀察到顯著OS改進，同時帶來長久持久緩解，為晚期NSCLC一線治療提供了“去化療”新選擇。 第9頁02 IMpower110：Atezolizumab（Atezo）單藥一線治療改進PD-L1高表示晚期NSCLC患者OS研究主要終點OS按以下次序進行分層檢驗：TC3或IC3-WT組TC2/3或IC2/3-WT組TC1/2/3或IC1/2/3-WT組，僅在三組人群主要終點均到達陽性時才對次要終點PFS進行分析。第10頁研究結(jié)果顯示，在PD-L1高表示（TC3或IC3-WT）患者中，Atez

5、o單藥治療較化療mOS顯著延長，到達20.2個月 vs 13.1個月（HR=0.59）。OS：TC3或IC3-WT第11頁在PD-L1中度表示（TC2/3或IC2/3-WT）患者中，兩組mOS分別為18.2個月 vs 14.9個月（HR=0.72）。OS：TC2/3或IC2/3-WT第12頁在PD-L1表示陽性（TC1/2/3或IC1/2/3-WT）患者中，兩組mOS分別為17.5個月vs 14.1個月（HR=0.83）。OS：TC1/2/3或IC1/2/3-WT第13頁深入PFS數(shù)據(jù)分析，三組人群PFS一樣到達陽性結(jié)果，Atezo單藥治療較化療均能顯著減低疾病進展風險，且PD-L1表示越高，

6、降低進展風險越大。第14頁獨立影像學評價顯示，PD-L1高表示（TC3或IC3-WT）患者能夠取得更高緩解率，到達38.3%，且緩解連續(xù)時間長久。三組人群ORR和DOR第15頁安全性方面，任意級別TRAE發(fā)生率，A組低于B組（60.5% vs 85.2%），34級TRAE一樣A組低于B組（12.9% vs 44.1%），顯示出免疫治療良好安全性。安全性分析第16頁IMpower110顯示出Atezo一線治療PD-L1高表示晚期NSCLC患者生存獲益顯著。我們與另一項重磅研究KEYNOTE-024橫向比較，KEYNOTE-024已經(jīng)讓Pembrolizumab（Pembro）成功取得一線單藥治療

7、PD-L1高表示患者適應(yīng)證，在剛才結(jié)束世界肺癌大會（WCLC）上更新3年總生存時間到達26.3個月，3年OS率為43.7%。Atezo能否超越Pembro，未來成為PD-L1高表示NSCLC患者最正確治療選擇？讓我們拭目以待。第17頁03KEYNOTE-407數(shù)據(jù)更新：Pembro聯(lián)合化療顯著延長轉(zhuǎn)移性肺鱗癌患者PFS2，免疫治療越早使用越好研究設(shè)計第18頁最新數(shù)據(jù)顯示，Pembro聯(lián)合化療較單純化療顯示出連續(xù)OS獲益，整體人群中mOS到達17.1個月 vs 11.6個月（HR=0.71）。PFS一樣取得顯著改進，兩組分別為8.0個月vs 5.1個月（HR=0.57）。另外，相比單純化療組，聯(lián)

8、合治療組ORR提升了24.1%（62.6% vs 38.4%；P0.0001），DOR也顯著更持久（8.8個月 vs 4.9個月）。整體人群OS和 PFS更新整體人群ORR和DOR第19頁研究中聯(lián)合組及單純化療組分別有32.0%和59.4%(49.1%患者接收二線抗PD-1/PD-L1治療)患者接收了二線治療。研究結(jié)果顯示，在單純化療組一線治療進展后允許交叉接收Pembro單藥治療情況下，聯(lián)合治療組依然含有更長PFS2，兩組mPFS2分別為13.8個月 vs 9.1個月（HR=0.59）。整體人群PFS2第20頁深入依據(jù)患者PD-L1表示水平對PFS2進行分層分析，結(jié)果顯示，不論患者PD-L1

9、表示水平怎樣，聯(lián)合治療組PFS2均顯著優(yōu)于單純化療組，PD-L150%、1%49%、1%人群PFS2 HR值分別為0.61、0.51、0.61。不一樣PD-L1表示水平PFS2第21頁KEYNOTE-407最終分析深入證實，相比單純化療，Pembro聯(lián)合化療顯著改進了初治晚期肺鱗癌患者各項終點指標，包含OS、PFS、ORR、DOR和 PFS2，也提醒了免疫治療越早使用療效越好。我們與另一項大型研究IMpower131橫向比較，兩項研究均納入初治晚期肺鱗癌患者，ECOG PS 01分，任意PD-L1表示水平。區(qū)分在于KEYNOTE-407中化療方案為紫杉醇或白蛋白紫杉醇+卡鉑，允許對照組在疾病進

10、展后交叉接收二線Pembro治療，而IMpower131中B組和C組化療方案均為白蛋白紫杉醇+卡鉑，沒有普通紫杉醇，同時對照組進展后不允許交叉治療。兩項研究均顯著改進了PFS，但在OS方面，KEYNOTE-407取得陽性結(jié)果，而IMpower131則為陰性，背后原因值得思索，可能PD-1與PD-L1之間確實存在一定差異。第22頁04IMpower133數(shù)據(jù)更新：Atezo聯(lián)合化療顯著改進廣泛期小細胞肺癌（SCLC）一線治療OS研究設(shè)計第23頁此次大會更新了ITT人群和不一樣PD-L1表示水平亞組OS，以及ITT人群緩解及安全性結(jié)果。mOS數(shù)據(jù)與之前報道一致，得到顯著改進，到達12.3個月 vs

11、 10.3個月（HR=0.76，p=0.0154），18個月OS率為34% vs 21%，顯著優(yōu)于對照組。ITT人群OS第24頁ORR方面，兩組整體ORR相當（60.2% vs 64.4%），但聯(lián)合治療組出現(xiàn)了5例完全緩解（CR），而對照組僅有2例。DOR方面，聯(lián)合治療組優(yōu)于對照組，連續(xù)緩解患者百分比為9.1% vs 2.3%，DOR為4.2個月 vs 3.9個月。ITT人群ORR和DOR第25頁研究中有34%ITT人群進行了活檢及PD-L1表示分析。結(jié)果137例患者中，腫瘤細胞（TC）PD-L1表示1%人群百分比為94.2%，免疫細胞（IC）PD-L1表示1%人群百分比為49.6%。亞組分析

12、顯示，兩條生存曲線展現(xiàn)早期交叉，后期分開表現(xiàn)，顯示出免疫治療獨特拖尾效應(yīng)。不一樣PD-L1表示亞組OS第26頁安全性方面，聯(lián)合治療組安全性良好，全部TRAE（94.9% vs 92.3%）及嚴重不良事件（38.9% vs 35.2%）與對照組均相當。對于免疫相關(guān)不良事件（irAE），研究組較對照組有增加，但以1-2級為主，且沒有觀察到5級irAE。免疫相關(guān)不良事件第27頁我們與另一項剛才在今年WCLC上公布重磅研究CASPIAN橫向比較，兩項研究均為探索PD-L1聯(lián)合化療對比單純化療在廣泛期SCLC一線治療中療效。從研究設(shè)計看，IMpower133中試驗組和對照組都只接收4個周期化療，且鉑類只

13、允許卡鉑；而CASPIAN中試驗組一樣接收4個周期化療，但對照組允許至多6個周期化療，且順鉑和卡鉑均能夠納入。所以CASPIAN研究設(shè)計可能與真實臨床實踐情況更為相近。從療效數(shù)據(jù)看，CASPIANOS和ORR相比IMpower133似乎要好一些，mOS為13.0個月（HR=0.73），18個月OS率為33.9%，ORR為67.9%。另外irAE方面，Durvalumab似乎比Atezo更低（19.6% vs 39.9%），安全性更加好。第28頁05KEYNOTE-010、042：tTMB與Pembro單藥治療療效相關(guān)第29頁KEYNOTE-010和KEYNOTE-042研究分別有254例（24

14、）和793例（62）患者可評定tTMB。中位年紀61歲，男性64.4%，81.8%患者有吸煙史。tTMB可評定者與總體患者基線特征基本類似。研究使用全外顯子組測序（WES）檢測腫瘤組織和配對樣本tTMB水平，將tTMB轉(zhuǎn)換為連續(xù)變量（log10），分別使用Cox百分比風險模型（OS，PFS）和logistic回歸模型（ORR）評定tTMB與療效相關(guān)性。預(yù)設(shè)tTMB臨界值為175mut/exome。結(jié)果顯示，tTMB與PD-L1 TPS水平并無相關(guān)性。第30頁tTMB與PD-L1水平無相關(guān)性（KEYNOTE-010）tTMB與PD-L1水平無相關(guān)性（KEYNOTE-042）第31頁同時，tTMB

15、與KEYNOTE-010研究（單側(cè)P=0.006、0.001和0.009）和KEYNOTE-042（單側(cè)P0.001）中Pembro單藥治療OS、PFS和ORR均相關(guān)，而與化療療效無關(guān)。tTMB水平與Pembro藥單藥治療療效相關(guān)（KEYNOTE-010）第32頁tTMB水平與K藥單藥治療療效相關(guān)（KEYNOTE-042）第33頁依據(jù)預(yù)設(shè)tTMB臨界值175mut/exome，這兩項研究中在TMB175mut/exome亞組中均觀察到OS、PFS、ORR改進，高tTMB與Pembro藥單藥治療PD-L1陽性晚期NSCLC患者更加好預(yù)后相關(guān)。KEYNOTE-010中試驗組和對照組OS差異顯著（1

16、4.1月 vs 7.6月，HR=0.56），而在175mut/exome時兩組無顯著差異。KEYNOTE-042中試驗組和對照組一樣OS差異顯著（21.9月 vs 11.6月，HR=0.62），而在175mut/exome時，兩組一樣無顯著差異。第34頁tTMB高負荷與低負荷人群OS（KEYNOTE-010）tTMB高負荷與低負荷人群OS（KEYNOTE-042）第35頁KEYNOTE-010中，試驗組高負荷患者PFS顯著高于對照組為4.2月vs 2.4月（HR=0.59），而在低負荷患者中差異不顯著。tTMB高負荷與低負荷人群PFS（KEYNOTE-010）tTMB高負荷與低負荷人群PFS（

17、KEYNOTE-042）第36頁ORR方面，兩項研究中高負荷患者有效率也顯著高于化療組，而在低負荷患者中反而是化療有效性更高。tTMB高負荷與低負荷人群ORR（KEYNOTE-010）tTMB高負荷與低負荷人群ORR（KEYNOTE-042） 這項探索性研究提醒我們，高tTMB與Pembro單藥治療晚期PD-L1陽性患者臨床療效含有相關(guān)性，不論是一線還是進展后，高tTMB患者都會有更加好預(yù)后，而tTMB水平則與化療療效不相關(guān)。第37頁06KEYNOTE-021、189和407：tTMB與Pembro+化療聯(lián)合治療療效無關(guān)在既往臨床研究中，Pembro聯(lián)合化療三項研究KEYNOTE-021 （非

18、鱗狀）、189（非鱗狀）和407（鱗狀）顯示，不論PD-L表示怎樣，均可改進轉(zhuǎn)移性鱗狀和非鱗狀NSCLC患者預(yù)后。本研究回顧性分析了tTMB與Pembro聯(lián)合化療一線治療晚期NSCLC患者療效相關(guān)性。第38頁研究使用WES檢測腫瘤組織和配對樣本tTMB水平，將tTMB轉(zhuǎn)換為連續(xù)變量（log10），使用Cox百分比風險模型（OS、PFS）和logistic回歸模型（ORR）評定tTMB與療效相關(guān)性。預(yù)設(shè)tTMB臨界值為175mut/exome。在KEYNOTE-021、KEYNOTE-189、KEYNOTE-407中分別有48、48%和56患者tTMB可評定。tTMB可評定人群和總?cè)巳褐谢€特征和療效均衡。結(jié)果顯示，三項研究中，tTMB與PD-L1 TPS水平均無相關(guān)性。tTMB與PD-L1水平無相關(guān)性tTMB水平與治療療效無相關(guān)性第39頁依據(jù)預(yù)設(shè)tTMB臨界值175mut/exome，在三項研究中，不論是在tTMB175mut/exome還是175mut/exome亞組分析中，Pembro+化療組ORR均高于單純化療組。第40頁KEYNOTE-189和KEYNOTE-407中，不論tTMB175mut/exome