2022年榮昌生物發(fā)展現(xiàn)狀及細(xì)分產(chǎn)品分析

1、2022年榮昌生物發(fā)展現(xiàn)狀及細(xì)分產(chǎn)品分析1. 榮昌生物：專注于抗體藥物榮昌生物是國內(nèi)領(lǐng)先的創(chuàng)新生物藥公司，專注于抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）、抗體融合蛋白、單 克隆抗體和雙特異性抗體的發(fā)現(xiàn)、開發(fā)和商業(yè)化。 公司于 2008 年由榮昌制藥和房健民博士在中國山東省煙臺市共同創(chuàng)立。2010 年，公司提交了 泰它西普（RC18）的首個 IND 申請，并于 2011 年獲得 NMPA 的 IND 批準(zhǔn)（自身免疫疾?。?。2015 年，公司獲得了維迪西妥單抗（RC48）的 IND 批準(zhǔn)，成為國內(nèi)首個獲得 IND 批準(zhǔn)的 ADC 產(chǎn)品。2018 年， NMPA 批準(zhǔn)了 RC18 用于治療 IgA 腎病（IgAN）

2、、重癥肌無力（MG）、干 燥綜合征（SS）和多發(fā)性硬化癥（MS）的 IND 申請。同年，公司啟動了 RC48 的胃癌（GC） 和尿路上皮癌（UC）的注冊性臨床試驗。2019 年，公司向 NMPA 提交了 RC18 用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）的新藥上市申請，并被 納入優(yōu)先審評。此外，美國 FDA 批準(zhǔn)了 RC18 在美國開展 II 期臨床試驗。2020 年 11 月，公 司于香港聯(lián)交所上市。2020 年，公司在國內(nèi)遞交了 RC48 胃癌適應(yīng)癥的上市申請。同年，F(xiàn)DA 授予了 RC48 尿路上皮癌適應(yīng)癥的突破性療法認(rèn)證。2021 年 3 月，RC18 獲得了 NMPA 的上市批準(zhǔn)，用于治療

3、SLE。此外，2021 年 6 月，RC48 的胃癌適應(yīng)癥獲得了 NMPA 的上市批準(zhǔn)。2021 年 8 月，公司與 Seagen（SGEN.US-未評級） 達(dá)成 RC48 的海外授權(quán)協(xié)議。公司擁有經(jīng)驗豐富的管理團隊。王威東先生作為公司董事長兼聯(lián)合創(chuàng)始人，在制藥行業(yè)擁有 25 年的創(chuàng)業(yè)、運營和管理經(jīng)驗。房健民博士作為公司首席執(zhí)行官、首席科學(xué)官和聯(lián)合創(chuàng)始人，在生 物制藥研究及開發(fā)方面擁有超過 20 年的經(jīng)驗。首席醫(yī)療官何如意博士是中國藥品的臨床開發(fā)及全球監(jiān)管制度領(lǐng)域最權(quán)威的專家之一。他在 FDA 和 NMPA 擁有近 20 年的工作經(jīng)驗。何博士曾任中國藥監(jiān)局藥品審評中心(CDE)的首席科 學(xué)家，

4、推動了多項重要的政策改革。此外，何博士通過在美國及中國審查及批準(zhǔn)多項 IND 及 NDA 而獲得第一手經(jīng)驗。依托強大的研發(fā)平臺，公司的研發(fā)管線包括超過十種候選藥物，涵蓋腫瘤、自身免疫疾病和眼科 領(lǐng)域。目前，公司已有 7 款產(chǎn)品進入臨床試驗階段，涵蓋超過 20 種適應(yīng)癥。公司兩款核心產(chǎn)品 泰它西普（RC18）和維迪西妥單抗（RC48）已于 2021 年上市，其它 5 款產(chǎn)品（例如 RC28 （VEGF/FCF）、RC88（間皮素 ADC）和 RC108（c-Met ADC）正在進行臨床試驗。2.榮昌生物的 ADC 平臺公司開發(fā)的 ADC 平臺可以發(fā)現(xiàn)和開發(fā) ADC 產(chǎn)品，針對腫瘤細(xì)胞進行精準(zhǔn)直接

5、的化療，同時不 傷害健康細(xì)胞。公司的 ADC 平臺包括 ADC 開發(fā)和生產(chǎn)的全流程，涵蓋了 ADC 連接子和載荷優(yōu) 化的篩選平臺、專有橋接（Thiel-bridge）偶聯(lián)技術(shù)、工藝開發(fā)（連接子、載荷和偶聯(lián)）、連接 子、載荷和連接載荷的 GMP 合成，以及 ADC 的 DS 和 DP 的 GMP 生產(chǎn)。通過自身的 ADC 平 臺，公司管線已開發(fā)了 4 款 ADC 藥物，包括新上市的維迪西妥單抗（RC48）和三款目前處于 I 期臨床試驗的 ADC 產(chǎn)品，包括 RC88（間皮素 ADC）、RC108（c-Met ADC）和 RC118 （Claudin18.2 ADC）。國內(nèi)處于開發(fā)階段的 ADC

6、產(chǎn)品中，來自 25 家公司的 35 款 ADC 藥物共開展了超過 60 項臨床 試驗。2021 年 12 月，羅氏已向 NMPA 提交了 polatuzumab vedotin 的上市申請，用于治療 彌漫性大 B 細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）。此外，云頂新耀于 2021 年 5 月向 NMPA 提交了 sacituzumab govitecan 的上市申請。就其它仍處于臨床試驗階段的 ADC 藥物而言，公司的研發(fā)進度領(lǐng)先于其他公司。公司開發(fā)的維 迪西妥單抗（RC48）已獲得 NMPA 附條件上市許可，用于治療 GC 和 UC。此外，公司正在開 展 RC48 的一系列臨床試驗，包括其它腫瘤疾病，例如

7、乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、膽道癌等。3. 泰它西普(RC18)泰它西普（RC18）是雙靶點的新型重組融合蛋白產(chǎn)品，可以同時靶向兩個重要的細(xì)胞信號傳導(dǎo) 分子，即 B 淋巴細(xì)胞刺激因子（BLyS）/增殖誘導(dǎo)配體（APRIL）。RC18 能夠阻止 BLyS 和 APRIL 與 B 細(xì)胞表面表達(dá)的 BAFF-R、BCMA 和 TACI 受體結(jié)合，抑制 BLyS 和 APRIL 信號傳導(dǎo)，并抑 制成熟 B 細(xì)胞和漿細(xì)胞的發(fā)育和存活。公司已在中國和美國開展了 RC18 的一系列臨床試驗，主要針對系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、視神 經(jīng)脊髓炎譜系障礙（NMOSD）、IgA 腎?。↖gAN）、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）和干

8、燥綜合征（SS） 等自身免疫性疾病。此外，RC18 已于 2021 年 3 月獲得 NMPA 附條件上市批準(zhǔn)，用于治療 SLE。目前，全球市場已上市三款用于治療 SLE 的生物藥，其中 GSK 的倍力騰（貝利尤單抗）已于 2011 年獲得美國 FDA 的上市批準(zhǔn)，用于治療已接受標(biāo)準(zhǔn)治療（包括皮質(zhì)類固醇，抗瘧藥，免疫抑制 劑和非甾體抗炎藥）的自身抗體陽性的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者，并于 2019 年獲得 FDA 批準(zhǔn)，用 于治療五歲及以上兒童狼瘡患者。此外，2020 年底 FDA 批準(zhǔn)倍力騰（貝利木單抗）用于治療于接受標(biāo)準(zhǔn)治療的活動性狼瘡腎炎的成年患者。2021 年 7 月，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)阿斯利康的 S

9、aphnelo （anifrolumab）用于治療中度至重度 SLE 成年患者。目前 Saphnelo 尚未在中國上市，正在國 內(nèi)進行 III 期臨床試驗。國內(nèi)市場方面，NMPA 已于 2019 年 7 月批準(zhǔn)倍力騰（貝利尤單抗）用于治療成年 SLE 患者， 并且 2020 年 12 月倍力騰獲得 NMPA 批準(zhǔn)，用于治療青少年系統(tǒng)性紅斑狼瘡（JSLE）。此外， 近期倍力騰獲得 NMPA 批準(zhǔn)用于治療狼瘡性腎炎。2020 年通過價格談判，倍力騰（貝利尤單 抗）已被納入 2020 年版醫(yī)保目錄。降價后，倍力騰的年治療費用下降至 67,950 元。此外，2021 年底倍力騰的年治療費用進一步降至約

10、 50,000 元。2021 年底醫(yī)保談判前，泰它西普（RC18,商品名：泰愛）的價格為 2,586 元/支?？紤]到為低收 入患者的贈藥后（買 16 送 32 支）,年治療費用為 82,752 元。2021 年底納入醫(yī)保后，泰它西普 的價格從 2,586 元/支下降至約 820 元/支。通過醫(yī)保價格談判，倍力騰和泰愛被納入 2021 版醫(yī) 保目錄乙類。倍力騰的醫(yī)保報銷僅限于在常規(guī)治療基礎(chǔ)上仍具有高疾病活動的活動性、自身抗體 陽性的系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）5 歲及以上患者。泰它西普的報銷僅限于成年 SLE 患者。就其他用于治療 SLE 的創(chuàng)新生物藥而言，優(yōu)時比的 CDP-7657（dapirol

11、izumab pegol）目前 于美國開展 III 期臨床試驗。2022 年 1 月，該產(chǎn)品已獲得 NMPA 的 IND 批準(zhǔn)。此外，在美國有 超過 15 款用于治療 SLE 的生物藥處于臨床 I 期或 II 期試驗階段。國內(nèi)在研的用于治療 SLE 的生 物藥中，我們注意到阿斯利康的 anifrolumab 目前處于 III 期臨床階段。此外，諾華的兩款產(chǎn)品， VAY736（Ianalumab）和 CFZ533（Iscalimab）目前處于 II 期臨床試驗階段，其余七款產(chǎn)品 目前處于 I 期或 II 期臨床試驗階段。目前，SLE 的治療藥物包括糖皮質(zhì)激素（簡稱激素）、抗瘧藥、免疫抑制劑（如硫

12、唑嘌呤，霉酚 酸酯和甲氨蝶呤）和生物制劑等。這些藥物的療效和不良反應(yīng)各不相同，應(yīng)根據(jù)患者的具體情況， 指定個體化的治療方案。糖皮質(zhì)激素在治療 SLE 中起著至關(guān)重要的作用，是國內(nèi)外指南中最常使用和推薦的基本藥物。 根據(jù)2020 中國系統(tǒng)性紅斑狼瘡診療指南，糖皮質(zhì)激素是治療 SLE 的基本藥物，應(yīng)根據(jù)疾病 活動度及受累器官的類型和嚴(yán)重程度，制定個體化的激素治療方案。對于輕度 SLE 患者，一般不需要糖皮質(zhì)激素治療。當(dāng)羥氯喹或非甾體抗炎藥效果不佳時，可以 考慮使用小劑量的糖皮質(zhì)激素；對于中度 SLE 患者，推薦使用中等劑量的糖皮質(zhì)激素，例如潑 尼松，可聯(lián)合使用免疫抑制劑；對于重度 SLE 患者，建

13、議增加糖皮質(zhì)激素的劑量，并結(jié)合使用 免疫抑制劑，必要時可采用糖皮質(zhì)激素沖擊治療。在國內(nèi)開展的為期 48 周的多中心、隨機、雙盲和安慰劑對照的 IIb 期臨床試驗中包含了 249 名 中度或重度 SLE 患者。在治療期間，患者被平均分為四組，每組接受標(biāo)準(zhǔn)療法，外加每周皮下 注射低至高劑量的泰它西普（80 mg，160 mg 或 240 mg）或安慰劑。該試驗結(jié)果顯示，泰它西普可有效降低 SLE 患者的 IgM、IgG 和 IgA 水平。在 80 mg 至 240 mg 的較大劑量范圍內(nèi)，泰它西普對 IgM、IgG 和 IgA 的降低有很強的線性劑量依賴性效果。與基 線相比，皮下注射 200 mg

14、 貝利尤單抗僅使 IgM、IgG 和 IgA 中度降低。在 FAS 分析中，75.8%接受 240 mg 泰它西普治療的患者的疾病活動顯著降低，而安慰劑組僅 為 33.9%。對大部分接受較低劑量治療的患者而言，疾病活動性也實現(xiàn)顯著降低，其中 160 mg 的比例為 68.3%、80 mg 的比例為 71.0%。總體看來，在 IIb 期注冊研究中，患者對泰它西普的耐受性良好。對劑量從 80 mg 到 240 mg 的治療組來說，嚴(yán)重不良事件（SAE）的發(fā)生率為 13%-16%，小于等于安慰劑組的 16%。治療 組的不良事件（AEs）發(fā)生率為 92.0%，安慰劑組為 82.3%。治療組和安慰劑組之

15、間的不良事件 發(fā)生率沒有統(tǒng)計學(xué)的顯著差異。根據(jù)2020 中國系統(tǒng)性紅斑狼瘡診療指南的數(shù)據(jù)，中國大陸 SLE 患病率約為 30-70 人/10 萬。 此外，根據(jù)弗若斯特沙利文的預(yù)測，2020 年國內(nèi) SLE 患者數(shù)量約為 103 萬，預(yù)計 2025 年將達(dá) 到 107 萬、2030 年將達(dá)到 109 萬?；?SLE、NMOSD、RA、IgA 腎炎和 SS 的發(fā)病率情況， 根據(jù)下表的測算，我們預(yù)計泰它西普（RC18）的峰值銷售額有望達(dá)到 43 億元。此外，我們預(yù) 計 RC18 風(fēng)險調(diào)整后的峰值銷售額有望達(dá)到 37 億元（中國 31 億元、美國 6 億元）。4. 維迪西妥單抗 (RC48)維迪西妥

16、單抗（RC48）的抗體部分為靶向 HER2 的人源化 IgG1 單克隆抗體，連接子部分為 Mc-VC-PAB，荷載的細(xì)胞毒素為 MMAE（一種毒性較強的微管蛋白抑制劑，其半最大抑制濃 度（IC50）在亞納摩爾級別）。RC48 的主要作用機制是將抗癌劑 MMAE 選擇性地輸送至 HER2 表達(dá)的腫瘤細(xì)胞，從而殺死腫 瘤。主要過程包括三個步驟：1）RC48 的 HER2 抗體部分以高親和力結(jié)合至腫瘤細(xì)胞表面的 HER2 細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域，然后 RC48 被內(nèi)吞并轉(zhuǎn)運到溶酶體中；2）在溶酶體的酸性環(huán)境下，MMAE 被釋 放出來，可以殺死鄰近腫瘤細(xì)胞（無論是否為 HER2 表達(dá)）；3）MMAE 在細(xì)胞內(nèi)釋

17、放與微管 或微管蛋白結(jié)合，破壞細(xì)胞內(nèi)微管網(wǎng)絡(luò)，導(dǎo)致有絲分裂細(xì)胞周期停止和細(xì)胞凋亡。RC48 目前在國內(nèi)開展廣泛的臨床試驗，主要聚焦在腫瘤領(lǐng)域，包括胃癌（GC）、尿路上皮癌 （UC）、乳腺癌（BC）、非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）、膽道癌（BTC）等 HER2 陽性晚期實體瘤。 同時，RC48 計劃在美國開展 HER2 表達(dá)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌（GC）和尿路上皮癌（UC） 進的臨床試驗，其中 UC 已獲得 FDA 的突破性療法認(rèn)定和快速通道資格。RC48（商品名：愛地希）已于 2021 年 6 月獲得 NMPA 附條件上市批準(zhǔn)，用于治療 HER2 過 表達(dá)局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌(包括胃食管結(jié)合部腺癌

18、)。此外，2021 年底 RC48 獲得 NMPA 附 條件上市批準(zhǔn)，用于治療 HER2 表達(dá)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌。2021 年 8 月，公司與 Seagen（SGEN.US-未評級）達(dá)成 RC48 的海外授權(quán)協(xié)議。此次交易的 總對價包括 2 億美元的首付款，以及不超過 24 億美元的里程碑付款。此外, 公司將獲得該產(chǎn)品 海外銷售凈額的高個位數(shù)至百分之十幾的銷售分成。根據(jù)協(xié)議，Seagen 將獲得 RC48 開發(fā)和商業(yè)化的全球權(quán)益（不包括大中華區(qū)，除日本、新加坡 外的其他亞洲地區(qū)），榮昌生物將保留大中華區(qū)以及亞洲其他國家（除日本、新加坡）的權(quán)益。 我們認(rèn)為此次合作將助力公司進一步挖掘

19、RC48 于海外市場的潛力。HER2 ADC 市場方面，羅氏開發(fā)的赫賽萊（恩美曲妥珠單抗，T-DM1），以及第一三共開發(fā)的 Enhertu（trastuzumab deruxtecan, DS-8201）分別于 2013 年和 2019 年獲得 FDA 的上市 批準(zhǔn)。2013 年赫賽萊獲得美國 FDA 的上市批準(zhǔn)，用于治療 HER2 陽性晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。 2019 年，該產(chǎn)品被 FDA 批準(zhǔn)用于 HER2 陽性早期乳腺癌患者的手術(shù)后輔助治療。同年，Enhertu 獲得 FDA 上市批準(zhǔn)，用于治療在轉(zhuǎn)移性疾病中已接受過 2 種或 2 種以上抗 HER2 藥物治療的 HER2 陽性、不可切除

20、性或轉(zhuǎn)移性乳腺癌成人患者。此外，2021 年 Enhertu 被 FDA 批準(zhǔn)用于 治療 HER2 陽性局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃或胃食管連接腺癌。國內(nèi)市場方面，赫賽萊已于 2020 年 1 月獲得 NMPA 的上市批準(zhǔn)，用于治療 HER2 陽性早期乳 腺癌，并于 2021 年 6 月獲批用于治療 HER2 陽性晚期乳腺癌。然而，Enhertu 尚未獲得 NMPA 的上市批準(zhǔn)，目前正在國內(nèi)開展乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌，以及胃癌的三期臨床試驗。2020 年， 赫賽萊的全球銷售額約為 17.45 億瑞士法郎，同比增長 25%。2021 年該產(chǎn)品的全球銷售額約為 19.82 億瑞士法郎，同比增長 14%。此外，

21、2020 年 Enhertu 的全球銷售額為 2.86 億美元。就國內(nèi) HER2 ADC 市場而言，公司開發(fā)的 RC48 是首個國產(chǎn) HER2 ADC 產(chǎn)品。2021 年底通過 醫(yī)保價格談判，維迪西妥單抗（RC48）已被納入 2021 版國家醫(yī)保目錄乙類，適用于至少接受 過 2 個系統(tǒng)化療的 HER2 過表達(dá)局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌（包括胃食管結(jié)合部腺癌）的患者。年治療費用方面，赫賽萊乳腺癌適應(yīng)癥的年治療費用約為 583,008 元， 維迪西妥單抗（RC48） 胃癌適應(yīng)癥的年治療費用約為 247,000 元，約比赫賽萊低 58%。就國內(nèi)在研的 HER2 ADC 產(chǎn)品中，目前超過 10 家公司的產(chǎn)品

22、處于開發(fā)階段，包括榮昌生物、 上海美雅珂，科倫藥業(yè)，浙江醫(yī)藥，江蘇恒瑞，石藥集團等。多數(shù)在研產(chǎn)品處于臨床 II 期或 I 期試驗階段，主要聚焦在 HER2 表達(dá)的乳腺癌和胃癌領(lǐng)域。基于中國和美國的胃癌、尿路上皮癌和乳腺癌的發(fā)病率情況，根據(jù)下表的測算，我們預(yù)計維迪西 妥單抗（RC48）的銷售峰值有望達(dá)到 53 億元。此外，我們預(yù)計 RC48 風(fēng)險調(diào)整后的銷售峰值 有望達(dá)到 44 億元。5. RC28RC28 是一種雙靶點融合蛋白，靶點為血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）和成纖維細(xì)胞生長因子（FGF）。 VEGF 和 FGF 是血管生成的關(guān)鍵途徑調(diào)節(jié)因子，在糖尿病患者中水平較高。 一些眼科疾病，如濕性年

23、齡相關(guān)性黃斑變性（wAMD）、糖尿病性黃斑水腫（DME）和糖尿病 視網(wǎng)膜病變（DR），會在血管長入黃斑時發(fā)生，導(dǎo)致液體從血管滲入眼睛。這些泄漏的血液或 液體可能導(dǎo)致進行性視力喪失和失明。通過與 VEGF 和 FGF 結(jié)合，RC28 可以阻斷 VEGF 和 FGF 家族中的血管生成因子，能夠有效地減緩新生血管的生長，從而減緩疾病發(fā)展。目前 RC28 在國內(nèi)開展眼科疾病的相關(guān)臨床試驗，用于治療包括濕性年齡相關(guān)性黃斑變性 （wAMD），糖尿病性黃斑水腫（DME）和糖尿病視網(wǎng)膜病變（DR）的眼科疾病。DME 和 DR 目前處于 II 期臨床試驗階段，wAMD 正在進行 Ib 期劑量擴展試驗。就治療濕性

24、年齡相關(guān)性黃斑變性（wAMD）和糖尿病性黃斑水腫（DME）的藥物而言，目前已 有七款抗 VEGF 產(chǎn)品在中國或美國上市，包括基因泰克/諾華的諾適得（雷珠單抗），再生元的 艾力雅（阿柏西普）、康弘藥業(yè)的朗沐（康柏西普）、諾華的 Beovu（Brolucizumab-dbl）、 三星 Bioepis 的 Byooviz（Banibizumab-nuna）、基因泰克的 Susvimo （雷珠單抗）和 Vabysmo （Faricimab）。其中六個產(chǎn)品來自海外藥企，一個產(chǎn)品來自國內(nèi)藥企。2021 年諾適得 (雷珠單抗)、艾力雅(阿柏西普) 和 Beovu (Brolucizumab-dbll) 的全

25、球銷售額 分別達(dá)到 21.60 億美元（同比增長 12%），57.92 億美元（同比增長 17%），1.86 億美元（同 比下 降 2%） 。全 球 市 場方 面，諾適得 (雷 珠 單 抗)、艾力雅 (阿柏西普) 和 Beovu (Brolucizumab-dbll)已經(jīng)成為治療濕性 AMD 的標(biāo)準(zhǔn)療法。此外，諾適得（雷珠單抗）、艾力雅（阿柏西普）和朗沐（康柏西普）已被納入 2021 年版醫(yī)保 目錄乙類，并且對報銷加以限制，報銷需滿足以下條件： 1）需要三級綜合醫(yī)院眼科或二級及 以上眼科?？漆t(yī)院醫(yī)師的處方；2）首次處方時病眼基線矯正視力 0.05-0.5；3）事前審查后方 可用，初次申請需有血管造影或 OCT（全身情況不允許的患者可以提供 OCT 血管成像）證據(jù)； 4）每眼累計最多支付 9 支，