急性髓系白血病規(guī)范化治療

1、急性髓系白血病規(guī)范化治療急性髓系白血病規(guī)范化治療第1頁初始評定 包含有沒有毒物暴露或MDS病史、細胞遺傳學(xué)和分子標志，這些對化療療效和復(fù)發(fā)風險產(chǎn)生影響原因是治療選擇依據(jù)。對患者身體情況，包含是否合并其它疾病進行評定，以判斷其對化療耐受能力。 急性髓系白血病規(guī)范化治療第2頁初始評定FAB分類分型系統(tǒng)（1976年），采取細胞化學(xué)染色。AML細分為8個亞型。將30原始細胞作為MDS與AML之間界限。WHO分類系統(tǒng)（1999年），將預(yù)后原因如分子學(xué)標志、染色體易位和骨髓增生異常證據(jù)均包含進來，依據(jù)形態(tài)學(xué)和上述預(yù)后特征確定AML類型，使患者能從含有針對性治療決議中獲益。該分類確定了最少17個AML亞型。

2、將原始細胞20作為診療AML標準WHO還將含有異常造血與特征性克隆結(jié)構(gòu)細胞遺傳學(xué)異常包含t（15；17）、t（8；21）、inv（16）或t（16；16）確診為AML，而不論其骨髓原始細胞百分比多寡。 急性髓系白血病規(guī)范化治療第3頁初始評定常規(guī)組織化學(xué)染色能將75急性白血病患者分為淋巴和髓系。免疫分型對于個別患者還是必須，尤其是具未分化形態(tài)原始細胞患者，免疫分型結(jié)果比組織化學(xué)出來更加快，這么有利于更早開始治療。 細胞遺傳學(xué)：核型分析是最主要獨立預(yù)后因子，能夠預(yù)測緩解率、復(fù)發(fā)和整體生存。CALGB(The Cancer and Leukemia Group B)臨床研究中，1213例AML患者5

3、年生存率在低危、中危和高危核型改變者中分別是55、24和5。急性髓系白血病規(guī)范化治療第4頁初始評定將c-KIT, FLT3, CEBPA 和NPM-1納入新遺傳學(xué)風險范圍。當癌癥和白血病B組（CALGB）試驗組由細胞遺傳學(xué)研究數(shù)據(jù)，常規(guī)劑量阿糖胞苷鞏固治療在總inv(16) 或 t(8, 21)病人無復(fù)發(fā)生存率50-60%，累計治療相關(guān)死亡率8-10%，隨即數(shù)據(jù)重新進行分析復(fù)發(fā)率和結(jié)果，包含對這些20-30%低危病人出現(xiàn)c - kit突變，在野生型c-kitinv16復(fù)發(fā)率29%增加到突變型56%，2年總生存率也有下降，在t(8:21)病人復(fù)發(fā)風險由30%增加到70%，2年總生存率降低到42%

4、。急性髓系白血病規(guī)范化治療第5頁危險分層依據(jù)細胞遺傳學(xué)和分子突變預(yù)后染色體改變基因改變良好inv(16)t(8;21)t(16;16)單獨NPM1突變正常核型中等Normal僅有+8 、t(9;11)其它伴有t(8;21) or inv(16) 患者c-KIT 突變不良復(fù)雜染色體 (3 )-5、-7、5q-、7q-累計11q23染色體異常, 除外 t(9;11)inv(3)、t(3;3)、t(6;9)、t(9;22)單獨FLT3-ITD 突變正常核型急性髓系白血病規(guī)范化治療第6頁急性髓性白血病治療指南（除APL）急性白血病治療分為誘導(dǎo)化療和緩解后治療（鞏固治療）。誘導(dǎo)化療目標是降低白 血病負荷

5、，恢復(fù)正常造血。指南中把60歲作為實施誘導(dǎo)化療分界限，因為60歲以上患者存在不良核型以及前驅(qū)骨髓增生異常綜合征較多，多藥耐藥發(fā)生幾率也相對較高，而且常合并其它疾病而影響到患者對強化治療耐受性。 急性髓系白血病規(guī)范化治療第7頁誘導(dǎo)化療（60以下年輕患者）標準方案誘導(dǎo)化療以阿糖胞苷和蒽環(huán)類（或蒽醌類）藥品為基礎(chǔ)，這在過去25年間幾乎沒有改變。柔紅霉素是最常見蒽環(huán)類藥品（45-60 mg/m2）。伊達比星在細胞內(nèi)停留時間更長（12.mg/ m2 x 3 days），也得到了廣泛應(yīng)用。大多數(shù)應(yīng)用阿糖胞苷和蒽環(huán)類協(xié)作組試驗，50歲或更年輕病人CR率在60-70%之間 急性髓系白血病規(guī)范化治療第8頁誘導(dǎo)化

6、療（60以下年輕患者）最近ECOG研究匯報，在50,000/mcL)或取得緩解誘導(dǎo)循環(huán)數(shù)，需要2個療程化療取得緩解病人是高危復(fù)發(fā)原因，只要有可能應(yīng)該考慮臨床試驗或異基因造血干細胞移植。急性髓系白血病規(guī)范化治療第25頁EORTC/GIMEMA研究自體和異基因干細胞移植后結(jié)果進行了分析，低風險組t（8：21）或inv（16），自體干細胞移植患者無病生存率是66，異基因是62；自體干細胞移植治療相關(guān)死亡率是6，而異基因組為17，異基因造血干細胞移植限定為拯救治療或有c-kit突變病人。正常核型異基因干細胞移植4年無病生存期為48.5%而本身干細胞移植為45% ，中劑量阿糖胞苷(1.5-2.0 gm/

7、m2)，50,000/ul) 或誘導(dǎo)時需2個循環(huán)取得CR。在EORTC/GIMEMA 試驗中，預(yù)后差核型病人做同胞異基因干細胞移植取得43%DSF，與國際骨髓移植登記處報道無關(guān)供者移植結(jié)果類似。本身干細胞移植結(jié)果和化療相差無幾，DSF為18%。急性髓系白血病規(guī)范化治療第29頁教授組一致認為具高危遺傳學(xué)改變者、分子學(xué)異常、治療相關(guān)AML以及前驅(qū)MDS患者都應(yīng)該接收同胞或無關(guān)供者異基因移植或臨床試驗作為鞏固治療。另一選擇是在沒有同種異體移植情況下，高劑量使用阿糖胞苷，鞏固治療一到兩次之后行自體造血干細胞移植（2類B推薦）。急性髓系白血病規(guī)范化治療第30頁誘導(dǎo)治療（60歲）教授推薦依據(jù)病人體能狀態(tài)，

8、加上預(yù)后不良原因（如不良核型、治療相關(guān)AML或者前驅(qū)MDS）等綜合原因來選治療方案，而不是單獨依靠年紀。英國醫(yī)學(xué)研究委員會AML14隨機研究217例不宜化療老年人，接收天天2次20mg阿糖胞苷皮下注射連續(xù)10天/月或用羥基脲。在低危、正常核型必定取得18%CR率，生存期有改進。 急性髓系白血病規(guī)范化治療第31頁老年人有良好體能狀態(tài)(ECOG 評分 0-2)較少并發(fā)癥，良好核型或分子學(xué)突變忽略年紀，標準治療能夠獲益。對這些患者適當治療方案為7天連續(xù)輸注標準劑量阿糖胞苷（天天100-200 mg/m2）伴隨3天蒽環(huán)類。對于正常核型病人，用阿糖胞苷加去甲氧柔紅霉素或柔紅霉素或米托蒽醌緩解率有40-5

9、0%。 75歲以上患者顯著合并癥通常不會受益于常規(guī)化療。然而少見伴有良好或正常核型沒有顯著并發(fā)癥病人能夠在常規(guī)化療受益。 急性髓系白血病規(guī)范化治療第32頁由Pautas等人年ASH會議摘要顯示，去甲氧柔紅霉素和大劑量80 mg/m2柔紅霉素治療相比，后者較高完全緩解率。Lwenberg等人研究表明，病人CR率和2年總生存率用柔紅霉素90mg/m2與去甲氧柔紅霉素（12mg/m2）結(jié)果是可比，在伴有CBF白血病60歲劑量酌情減低）血象恢復(fù)后做骨穿涂片：取得完全緩解，原方案鞏固一次（其中阿糖胞苷100mg/日不需連續(xù)點滴），進入鞏固治療階段。取得個別緩解（原始細胞降低50 ）原方案再治療一次（判定

10、為高危患者）取得緩解，進入鞏固治療階段。未緩解者（原始細胞降低70歲緩解后直接進入隨訪。急性髓系白血病規(guī)范化治療第76頁鞏固治療（高危）異基因干細胞移植（55歲且經(jīng)濟條件允許）配型找適當供體。同時換用標準劑量DA/IDA/MA方案鞏固治療。條件不允許：大劑量阿糖胞苷治療或臨床試驗。急性髓系白血病規(guī)范化治療第77頁拯救性治療異基因干細胞移植（40,000/mcL)1-3循環(huán)鞏固治療中加入ATRA，CR率為91急性髓系白血病規(guī)范化治療第82頁誘導(dǎo)治療年法國APL組Ades等匯報在340例60歲，WBC10000/mcl,60歲達79%。急性髓系白血病規(guī)范化治療第83頁誘導(dǎo)治療PETHEMA 99

11、法國APL 聯(lián)合研究結(jié)果匯報年紀65歲，WBC10,000/mcL病人, 含有阿糖胞苷方案CR率(95%對84%) 3年生存率(92% vs. 81%) (P =0.18)。北美協(xié)作組第二次臨床試驗也用ATRA (45 mg/m2), 柔紅霉素(50 mg/m2 天天，4天) 和阿糖胞苷(200 mg/m2/天，7天)取得一樣完全緩解率。急性髓系白血病規(guī)范化治療第84頁誘導(dǎo)治療指南對各風險組已優(yōu)先列出等效方案。小組提議，遵照臨床試驗方案治療，一個方案治療必須完全落實一直，不能夠用一個臨床試驗誘導(dǎo)方案加另一個臨床試驗鞏固方案。對于低或中等風險患者提議最初全反式維甲酸誘導(dǎo)單加去甲氧柔紅霉素（1類）

12、或全反式維甲酸和柔紅霉素加阿糖胞苷（1類） 或臨床試驗。高危病人，教授傾向于全反式維甲酸加柔紅霉素和阿糖胞苷。盡管完全緩解率差異不大，但含阿糖胞苷方案2年無病生存率高。急性髓系白血病規(guī)范化治療第85頁誘導(dǎo)治療-三氧化二砷年，陳等人首次發(fā)表結(jié)果，單藥使用全反式維甲酸，三氧化二砷，或二者相結(jié)合， 全部三組試驗率超出，用定量測定PML/ RAR阿爾法融合蛋白數(shù)量降低程度，聯(lián)合應(yīng)用有顯著提升。 血液學(xué)緩解更快速，月無復(fù)發(fā)存活率有改進。Estey等聯(lián)合全反式維甲酸和三氧化二砷治療25例低/中度風險十九例高?；颊哂萌词骄S甲酸和三氧化二砷加吉姆單抗奧佐米星mg/m2 第天誘導(dǎo)治療。取得低風險完全緩解25例

13、中有24例和高風險19例中15例。急性髓系白血病規(guī)范化治療第86頁誘導(dǎo)治療-三氧化二砷NCCN指南指出ATRA加三氧化砷對于不能耐受蒽環(huán)類治療病人是一個選擇。急性髓系白血病規(guī)范化治療第87頁鞏固治療ATRA分化作用長于常規(guī)化療，骨髓評定通常到治療后4-6周血象恢復(fù)后進行，遺傳學(xué)在這一階段也變成正常。分子學(xué)緩解經(jīng)常最少需要二個循環(huán)治療鞏固治療后。早期7-14天骨髓評價經(jīng)常會使人誤入歧途，而且造成過分治療。APL鞏固治療目標是形態(tài)學(xué)、遺傳學(xué)緩解到連續(xù)性分子學(xué)緩解。全部鞏固方案都有心臟累積毒性，病人心臟功效應(yīng)該在每個用含蒽環(huán)類或米托蒽醌鞏固周期前評定。急性髓系白血病規(guī)范化治療第88頁鞏固治療PETH

14、EMA試驗（LPA99）每3個蒽環(huán)類鞏固治療加15天ATRA，在LPA 94，低危組伴用ATRA和相同鞏固治療不伴用ATRA復(fù)發(fā)率（3%-6%）3年DSF（93%-97%）沒有不一樣，中危組復(fù)發(fā)率2.5%對14%，3年DSF97%對82%，對于高危組盡管加上ATRA改進復(fù)發(fā)率及DSF，復(fù)發(fā)率21%和3年DSF77%。意大利GIMEMA組證實在鞏固治療中加入全反式維甲酸結(jié)果顯著改進。急性髓系白血病規(guī)范化治療第89頁鞏固治療法國APL試驗柔紅霉素鞏固治療隨機加阿糖胞苷在低中危組2年DSF93%（用阿糖胞苷）對77%（不用阿糖胞苷）。這么蒽環(huán)類鞏固治療加上ATRA或阿糖胞苷結(jié)果一樣也適合用于中危組。

15、高危組低于60歲病人加上阿糖胞苷年。 西班牙研究(LPA ), 阿糖胞苷（1g/m2/day，4天）加在全反式維甲酸（45mg/m2/day，14天）和去甲氧柔紅霉素（7mg/m2/day，4天）鞏固治療在60歲以下高危患者。在高風險病人用和沒用阿糖胞苷相比3年復(fù)發(fā)率顯著降低（11對21。）急性髓系白血病規(guī)范化治療第90頁鞏固治療LPA 試驗開始探討在低、中危病人降低米托蒽醌劑量（從10 mg/m2/day*5天到10 mg/m2/day*3天）和降低去甲氧柔紅霉素（從7 mg/m2/day4天到5 mg/m2/day4天）降低鞏固治療期毒性。結(jié)果:在低、中危組病人降低米托蒽醌劑量而降低其毒性

16、及住院時間，同時能保持抗白血病活性。北美協(xié)作組鞏固治療用三氧化二砷降低毒性，在這項試驗中,完全緩解后即隨機接收三氧化二砷25天（5天/周，5周）緊接著標準2個療程以上加柔紅霉素，高危病人中取得比僅個療程加化療更高無病生存率及總生存率。使用ATO鞏固治療中潛在好處能夠降低心血管并發(fā)癥，或許降低繼發(fā)性MDS風險。急性髓系白血病規(guī)范化治療第91頁鞏固治療對于高危病人教授提議包含如法國APL 試驗用阿糖胞苷或PETHEMA LPA標準化療后用2個循環(huán)ATO或如美國協(xié)作組試驗鞏固治療。當使用含有阿糖胞苷時，對于老年病人和腎功效不全病人阿糖胞苷需調(diào)整劑量。對于低危病人，教授對于法國APL 和NAIT試驗組

17、更傾向于接收PETHEMA 方案，因為其更輕易管理和降低毒性。 然而這3種方案都將產(chǎn)生良好結(jié)果。 對于中危組結(jié)果非常相同，只要在誘導(dǎo)后1方案貫通整個鞏固治療。急性髓系白血病規(guī)范化治療第92頁鞏固治療在誘導(dǎo)時用ATRA和ATO且不耐受蒽環(huán)類病人，誘導(dǎo)后重復(fù)用一樣2個藥品循環(huán)。NCCN教授提議鞏固治療ATO (0.15 mg/Kg IV/天，每七天5天，隔月應(yīng)用4個循環(huán)）ATRA（45 mg/m2 天天分次應(yīng)用，每個月用1周用7循環(huán)）。急性髓系白血病規(guī)范化治療第93頁維持治療鞏固治療后病人用骨髓PCR法被判定為分子學(xué)緩解，對于用維甲酸取得PCR陰性1-2年病人維持治療推薦為6-MP+MTX。法國A

18、PL93試驗表明維持治療降低2年復(fù)發(fā)率，（單用維甲酸21%，6MP和MTX13%，維甲酸加6-MP和MTX8%，不維持35%)，應(yīng)用維甲酸和連續(xù)應(yīng)用6-MP和MTX能顯示更加好效果。WBC5000/L 病人獲益最高。10年復(fù)發(fā)率從不維持68.4，用全反式維甲酸聯(lián)合化療下降至20.6。在白細胞計數(shù)小于5000/L患者，10年復(fù)發(fā)率不維持29.2對聯(lián)合維持11.5%。 急性髓系白血病規(guī)范化治療第94頁維持治療第一美國協(xié)作組試驗顯示接收維甲酸維持治療對不維持有更優(yōu)越無病生存率。AIDA試驗資料顯示對那些鞏固結(jié)束時分子學(xué)陰性病人維持治療沒有更有利。固結(jié)方案已經(jīng)改進到包含全反式維甲酸或三氧化二砷，維持化

19、療作用還不太清楚，尤其是對這些在鞏固治療末已取得分子學(xué)緩解低風險患者。矛盾結(jié)果表明，維持治療好處取決于前期誘導(dǎo)及鞏固治療。急性髓系白血病規(guī)范化治療第95頁監(jiān)測分子學(xué)緩解后用PCR方法監(jiān)測是必需,能夠用外周血或骨髓。在中、高風險患者提議最少每3個月監(jiān)測1次在2年維持治療中。低風險鞏固治療完成后到達分子學(xué)緩解病人復(fù)發(fā)風險是低，監(jiān)測可能沒有必要。PCR由陰性轉(zhuǎn)為陽性，應(yīng)在4周內(nèi)由可靠試驗室經(jīng)過骨髓來證實。假如分子學(xué)復(fù)發(fā)由第二次檢測呈陽性證實，應(yīng)考慮干預(yù)。假如第二次試驗為陰性，強烈提議維持治療和經(jīng)常監(jiān)測每2-3個月1次再加2年，以確保病人依然維持陰性。急性髓系白血病規(guī)范化治療第96頁監(jiān)測測試應(yīng)在同一試

20、驗室保持一致水平敏感度。全血細胞降低并PCR陰性病人提議做骨髓尋找新細胞遺傳學(xué)異常，以防APL治療后繼發(fā)性MDS及AML發(fā)生。急性髓系白血病規(guī)范化治療第97頁復(fù)發(fā)APL處理三氧化二砷推薦用于完成了整個鞏固治療分子學(xué)依然陽性或分子學(xué)復(fù)發(fā)病人。在血液學(xué)復(fù)發(fā)病人單藥使用CR到達80-90%并有70-80%病人可取得分子學(xué)緩解。ATRA 和ATO有協(xié)同作用，對于鞏固時沒有接收ATRA病人可考慮聯(lián)合治療。對取得第二次分子學(xué)緩解病人NCCN教授強烈提議鞘內(nèi)注射預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)。急性髓系白血病規(guī)范化治療第98頁復(fù)發(fā)APL處理取得分子學(xué)緩解后假如沒有大劑量化療禁忌癥，二線治療應(yīng)考慮本身干細胞移植。最近由歐洲APL組回顧性研究匯報PCR陰性接收本身移植病人7年總生存率75%，而接收異基因干細胞移植病人總生存率52%。不一樣生存率是因為異基因移植高移植相關(guān)死亡率造成。指南對這些病人做異基因移植推薦有所保留，盡管是拯救性治療。第二次CR并有干細胞移植禁忌癥病人，用三氧化砷是一個選擇但缺乏一個適當臨床試驗。急性髓系白血病規(guī)范化治療第99頁急性早幼粒細胞白血病t(15;17)治療流程上海市第一人民醫(yī)院血液科急性髓系白血病規(guī)