溶出曲線詳解講義

1、溶出曲線詳解 請大家將手機調至“振動”檔！(包括鬧鐘、叫醒、工作安排、約會等) 謝謝您的配合！本人工作經歷與行業(yè)成長史的融合 1990年1998年 本科（5年）+ 碩士研究生 1998年至今 在上海市藥品檢驗所工作至今 經歷了“1998年2002年強仿期”和“20022006仿制藥瘋狂期” 十分了解行業(yè)現(xiàn)狀、內幕 在2003年赴日本進修前，對國內仿制藥研發(fā)中出現(xiàn)的種種亂象疑惑不已，對其中的核心技術要素找不到科學合理的答案。 帶著太多的疑問踏上了征途 2003年8月 2004年2月 承蒙單位領導厚愛、公派赴日本國立醫(yī)藥品食品衛(wèi)生研究所藥品部（即國家藥品檢驗所）進修，主要收獲如下：(1) 通過翻閱

2、該國仿制藥與創(chuàng)新藥申報資料，并在老師指導下，掌握了技術審評要點與審評“門檻”，知曉了我國仿制藥審評中存在的一些技術缺失（引申至技術門檻與批準數量的關系）(2) 掌握了藥物各劑型關鍵評價指標與檢測方法，即藥品質量不僅可以生產出來，也可以檢驗出來。關鍵就看設定的檢測法/檢測指標能否“一針見血、切中要害”，這也是我們藥檢人員工作中應不懈追求的挑戰(zhàn)！ 從而指導我們如何更科學有效地開展工作 （口服固體制劑關鍵性評價指標多條溶出曲線 ） 片劑/硬膠囊 ：多條溶出曲線/釋放曲線、崩解時限（如需要）、有關物質、含量均勻度、硬度/脆碎度。 注射用粉末：(1) 表面層次指標：有關物質、溶液顏色、溶液澄清度、水分、

3、pH值、無菌、熱原/內毒素和不溶性微粒等。(2) 深層次指標：粒度分布、粒子形狀、晶型、晶格能、比表面能、分散性、流變學特性等 復溶/溶解時間列舉各劑型關鍵性評價指標(3) 其時恰逢該國藥品品質再評價工程如火如荼開展，師從該項工程技術負責人，全面系統(tǒng)地學習了溶出度技術理念與應用。 該國彼時情況與我國現(xiàn)今極為相似，日本采用“體外多條溶出曲線對已上市口服固體制劑進行了與原研品一致性的再評價工作” 。（該國注射劑仿制藥很少，無必要進行）。(4) 系統(tǒng)學習了ICH Q系列指導原則 該系列指導原則是本行業(yè)的精髓與核心，可謂“武林秘籍”和“葵花寶典”，如能融會貫通、舉一反三，定可成為業(yè)內研發(fā)高手！回國后所

4、做的主要工作：一、撰寫了多篇藥品質量評價文章（主要為溶出度 文章），在國內率先提出“采用體外多條溶出 曲線進行口服固體制劑研發(fā)與品質評價”的 理念和觀點。二、2009年伊始，在國內知名藥學網站丁香園 開辦了“溶出度研究”專欄；其上文章迄今為止 已成為國內做口服固體制劑仿制藥研發(fā)的必 讀手冊。本 人 體 會 工作中一定要注重思考，帶著問題去學習、有的放矢地去攻讀，多查文獻、多領會，日積月累、潛移默化之中就會水到渠成、瓜熟蒂落！ 思維要開放、活躍，不要固步自封、按部就班，因循守舊。 研發(fā)人員的思路與方向極為重要。大量的交流令我深感：由于方向性錯誤、固有概念性錯誤、固有思維的局限，導致許多人力、物力

5、、財力與時間的浪費！十分榮幸有這樣一個機會與大家交流、研討！ 寄望大家在這一天時間里，多思考、多提問！對固體制劑的關注點與著眼點： 療效才是硬道理 即生物利用度 ！客觀看待安全性 ！對質量標準中各項指標的深入剖析 含量（均勻度）沒有任何技術含量。 深入講述制劑生產過程 僅是將一物件使成均勻狀后按照一定規(guī)格制作而已。 闡述含量與生物利用度幾近無關的根據所在。 一定牢固樹立“吃藥不是吃含量、而是吃生物利用度”的科學理念！對質量標準中各項指標的深入剖析 有關物質與毒副作用的關系 能夠建立起準確測定雜質的檢驗方法固然重要，但與主藥在體內吸收的重要性相比就顯得無足輕重了。因為如果主藥尚無有效吸收、主體吸

6、收，即便有12%雜質存在也無關痛癢了！除非一些明確的、毒性較強的雜質。 毒副作用的引起往往由低劣輔料所致！只有溶出度/釋放度才是 這里所指的溶出度/釋放度是指：在多pH值溶出介質中溶出曲線的測定，絕非一個介質、一個時間點、一個限度的測定！ 該測定已成為“剖析”和“肢解”原研固體制劑內在品質一種擘肌分理、抽絲剝繭的重要手段；成為固體制劑內在品質呈現(xiàn)于外在的一種“表象”、“映射”與“載體”?！肮腆w制劑內在品質的靈魂與核心所在”！溶出度核心理念 多條溶出曲線是 口服固體制劑的 “指紋圖譜”！ “多條溶出/釋放曲線的測定”(1) 可用于評價不同來源同一制劑內在品質差距，從而為彼此間臨床療效差距提供佐證

7、，國家評價性抽驗就采用了該理念（效仿日本作法）。(2) 可用于固體制劑藥物研發(fā)與質量評價。(3) 可用于生物等效性試驗的前期預測。(4) 可用于各類變更的評價。(5) 可用于與口服固體制劑內在品質相關的所有環(huán)節(jié)。不同來源的同一藥品間生物利用度差異 A 藥廠 / 原研制劑療效差B 藥廠 / 仿制制劑 療效好制藥行業(yè)作為高科技行業(yè)的體現(xiàn)在哪里？兩者為什么會有差異?兩者血藥濃度為什么不一致?仿制藥研發(fā)的瓶頸在哪里？藥品療效的優(yōu)劣主要表現(xiàn)在 一個高品質藥品（如原研制劑），患有該疾病的任何人群服用都會有一定的療效和作用，即有效性廣。 一個低品質藥品（如仿制制劑），可能只會對患有該疾病的某一部分人群有效（

8、如體內環(huán)境正常者），而對另一部分病人療效甚微（如胃酸缺乏者、年老體弱者），即有效性低。體外溶出度試驗體內消化道固體制劑固體制劑 生物利用度與體外溶出度試驗的相關性，這一點已被人們所知！療 效 的 優(yōu) 劣體內生物利用度的差異體外溶出曲線的不同制劑的優(yōu)劣關鍵、核心如何將原料制成（固體）制劑即如何科學、有效地進行制劑工藝/處方/輔料的篩選主要評價：溶出度試驗溶出度試驗的重要意義消化道Tablet頭部到達作用部位心臟崩解溶 液溶出進入血液循環(huán) 環(huán)境（用pH 值表達） 蠕動強度（雖年齡增長、減弱） 人體消化道中最為關鍵的兩個參數人體內消化道各器官的變化范圍 消化道各器官變化范圍胃 pH1.2 - 7.6

9、 表面張力 (dyne/cm2)35 - 50 胃液體積 (ml)5 - 200十二指腸 pH3.1 - 6.7 收縮壓 (mmHg)3 - 30小腸 pH5.2 - 6.0膽汁酸(mM)0 - 17 液體流速 (ml/min)0 - 2胃酸隨年齡變化統(tǒng)計表（日本學者2001年發(fā)表的統(tǒng)計數據）02040608010203040506070年 齡胃酸缺乏者的比例 (%)19841989-19941995-1999 從專業(yè)角度看：療效的優(yōu)劣，即藥物在體內吸收的多寡，是與生物利用度緊密相關的。 優(yōu)質藥品，可在任何體內環(huán)境下（即pH值的寬范圍內）都有一定的崩解、溶出，即對任何人群均有較高的生物利用度。

10、 劣質藥品，可能只在一種體內環(huán)境下（如胃酸正常者）才有一定的溶出和吸收，而在其他體內環(huán)境下可能崩解、溶出就會很差，生物利用度也就很低。 如果某制劑，僅在pH 1.2條件下體外溶出較好，在pH 6.8條件下體外溶出較差，結果也許只能保證對于胃酸正常的患者吸收良好，而對胃酸缺乏的患者可能就會很差了。溶出度試驗裝置/轉速與消化道蠕動的關系 一個優(yōu)質藥品，在采用一定的裝置與轉速條件下（通常認為槳板法/50轉最接近中老人人群），應在pH值的寬范圍內（即多種溶出介質中）盡可能均有一定溶出與釋放，這樣就可保證該藥品用于人體時，可在各種體內環(huán)境下，對任何體質患者均有一定療效！ 溶出度試驗中的“轉速”與生物利用

11、度的相關性槳板法 100轉槳板法 50轉0500100015000246810Time (h)Conc (ng/ml)020406080100024681012Time (h)% dissolvedA藥廠產品B藥廠產品020406080100024681012Time (h)% dissolved身體機能良好者體內02004006008000246810Time (h)Conc. (ng/ml)身體機能虛弱者體內相 關不相關相 關100 轉0204060801000102030Time (min)% dissolvedAB50 轉0204060801000102030Time (min)% d

12、issolvedAB0.00.51.01.52.02.502468Time (h)Concentration (ug/ml)Capsule ACapsule B具體實例：兩吲哚美辛膠囊溶出度與生物利用度的相關性不相關相 關在身體機能虛弱者體內02461000246中年婦女0.6A藥廠產品 B藥廠產品05002460.20.400246Time (h)老年患者02460246年輕小伙不同制劑的溶出度試驗曲線與不同患者體內生物利用度的關系 引申至轉速比較溶出度試 驗不同患者體內生物利用度槳板法、50轉槳板法、75轉槳板法、100轉彼此間就不相關了！ 由此可見，溶出度（釋放度）研究一定要全面、即多p

13、H值溶出曲線的測定。 機械參數的選擇一定要具有區(qū)分力。如設定得寬松（如槳板法/100轉、加高濃度表面活性劑、甚至有機溶劑），則于體內的評價可能就會失去意義，建立不起體內外相關性，也無法評價生物等效性了！ 對于仿制藥、為提高生物等效性試驗的成功 率、如何確定體外溶出度試驗條件與參數呢？ 如無原研緩控釋制劑、不建議自行開發(fā)！且該 原研品最好為ICH組織內國家出品。至關重要溶出度/釋放度應用（一）： 對于仿制藥的研發(fā) 如何提高BE試驗成功率？ 不可能試驗一個處方、進行一次生物等效性試驗！ 體內外相關性理解()： 體外一致 體內多數一致、BE試驗成功率高！ 何謂“體外一致”？均能夠具有相似的溶出曲線生

14、物等效大多數藥物極少數藥物生物不等效體外溶出度試驗，在各種溶出介質中，在嚴格的溶出度條件下（低轉速）生物等效性試驗 這樣就大大提高了生物等效性(BE)試驗的成功率！但并不能替代BE試驗！生物利用度體外多條溶出曲線處方/輔料/制劑工藝原研藥 生物利用度體外多條溶出曲線處方/輔料/制劑工藝仿制藥相同相同不同90%企業(yè)界的使命仿制藥研發(fā)的必由之路 “殊途同歸”仿制藥研發(fā)的“瓶頸” 即工藝放大!具體到： 首先測定原研品的多條溶出曲線 仿制藥研發(fā)進程：小試 中試 放大 以上每一步驟樣品的多條曲線均應與原研品一致，直至放大生產到一定規(guī)模、連續(xù)三批（每批10萬片或今后最大生產規(guī)模的1/10），即宣告“仿制成

15、功”！pH = 1.0pH = 4.0pH = 7.00204060801000204060801000204060801000204060Time (min)0.00.20.40.60.80.00.20.40.60.80.00.20.40.60.80246Time (h)AB溶出曲線體內血藥濃度ABAB日本仿制藥申報要求，體外至少四條溶出曲線與原研制劑一致，方可申報。并根據藥物特性，如BE試驗需分別進行“進食”和“禁食”兩種狀態(tài)，則體外溶出研究還需針對性進行加消化酶溶出介質中的比對試驗。 世界衛(wèi)生組織、美國與歐盟要求皆雷同日本。 我國新藥審評中心2010年9月發(fā)布了“關于仿制藥通用技術文件（

16、簡稱:CTD）申報資料提交要求征求意見的通知”，其中明確規(guī)定“需進行多溶出介質中的比對研究”！（對不起！正是）各國對仿制藥申報要求那么，原研制劑什么樣的溶出曲線是(1)有區(qū)分力、(2)有體內外相關性呢？ 如去驗證，對于仿制藥企業(yè)可能會勞民傷財。為此，根據最具制劑難度的五大類藥物，本人給出直截了當的曲線形態(tài)，這些溶出曲線都是針對大量已上市的此類原研制劑和本人在日本學習體會的經驗總結所得。 這些曲線已基本包括以上2點！ pH1.0介質釋放太快、沒有區(qū)分力 pH6.8介質釋放太快、沒有區(qū)分力 pH3.0介質、45-60min達到85%以上，釋放速度適中。 pH4.5介質、90-120min達到85%

17、以上，釋放速度適中。(1) pH 值依賴性藥物制劑（50rpm） 如沒有一條曲線能在45120min達到85%，則可適當放寬試驗條件（以原研制劑樣品批內/批間精密度為準，加大轉速或加入低濃度表面活性劑）、且無突釋和拐點，這樣的曲線通常被認為是最具體內外相關性，也是最理想的曲線。(2) 難溶性藥物制劑（50rpm）(3) 緩控釋制劑 如緩控釋仿制制劑的制劑機理與原研制劑不同、則無需強求體外溶出行為一致。此時，只能通過大量的動物實驗或人體預BE實驗來驗證仿制制劑處方與工藝的合理性，但耗資將很大！ 歐美與我國允許“殊途同歸” 日本要求制劑機理必須一致，因BE實驗 不是金標準、存在嚴重不足pH1.2

18、(槳板法/50rpm)、測試2h(3) 緩控釋制劑：前提/制劑機理一致日本的“鹽酸氨溴索緩釋膠囊”仿制制劑研發(fā)實例（ 共9個條件均需一致 ）pH5.0 (槳板法/50rpm)、測試4hpH7.5 (槳板法/50rpm)、測試22h(3) 緩控釋制劑：前提/制劑機理一致日本的“鹽酸氨溴索緩釋膠囊”仿制制劑研發(fā)實例水 (槳板法/50rpm)、測試5h pH7.5 + 1.0%吐溫-80 (槳板法/50rpm)、測試12h(3) 緩控釋制劑：前提/制劑機理一致日本的“鹽酸氨溴索緩釋膠囊”仿制制劑研發(fā)實例 pH7.5 (槳板法/100rpm)、測試12h(3) 緩控釋制劑：前提/制劑機理一致日本的“鹽

19、酸氨溴索緩釋膠囊”仿制制劑研發(fā)實例 pH7.5 (槳板法/200rpm)、測試6hpH7.5 (籃法/100rpm)、測試14h(3) 緩控釋制劑：前提/制劑機理一致日本的“鹽酸氨溴索緩釋膠囊”仿制制劑研發(fā)實例 pH7.5 (籃法/200rpm)、測試12h 應同緩控釋制劑：在各轉速下 / 各介質中均應進行比較（還要附加“劑量傾瀉試驗”和“添加消化酶試驗”），且均應與原研制劑溶出行為一致，以最大限度地保障臨床用藥有效性和安全性。 溶出度工作量確實較大，但值得且應該！(4) 治療窗狹窄藥物制劑 酸性介質(100rpm) pH6.8介質(50rpm) 請注意：延遲釋放！(5) 腸 溶 制 劑 pH

20、6.0介質(50rpm) pH6.0介質(100rpm) 請注意：延遲釋放！ 請注意：延遲釋放?。?） 腸 溶 制 劑 大量研發(fā)案例表明：未能做到多條溶出曲線一致，就冒然進行生物等效性試驗導致失敗的案例，可謂比比皆是！ 就目前的科技手段而言，這是口服固體制劑仿制藥研發(fā)的必由之路！ 制劑人員的工作就是不斷調整自制品的多條溶出曲線，使其盡可能與原研品一致。因為只有這種“微觀上的一致性”才能證明“內在品質的一致性”！請不要懷疑：體外多條溶出曲線一致性的重要性!仿制藥藥學研究主要信息匯總表中寫到： 需提供自研產品與已上市對照藥品在處方開發(fā)過程中進行的質量特性對比研究結果，例如：(1) 口服固體制劑溶出

21、度：樣品批號、對照藥品批號和生產廠；溶出條件，取樣點；說明自研產品與對照藥品在不同溶出條件下的溶出曲線比較研究結果，推薦采用f2相似因子比較方式。(2) 有關物質：樣品批號、對照藥品批號和生產廠；測定及計算方法；比較結果。國家新藥審評中心2011年4月12日最新發(fā)布 體外不一致 體內多數不一致、 BE試驗成功率低！ 日本藥品品質再評價工程就是充分利用了該點。 再評價時，由于無法再進行大量“BE試驗”，故只好采用體外溶出曲線比對方法。給予仿制藥廠一定時間、更改處方與工藝，使多條溶出曲線與原研品一致！體內外相關性的最新理解()pH 7溶出度pH 10204060801000204060.02040

22、60801000204060Time (min)02460510152025Time (h)02460510152025胃酸正?；颊哳A測體內血藥濃度實測體內血藥濃度胃酸缺乏患者不同廠家生產的甲硝唑片體外溶出度與體內學藥濃度的相關性A藥廠產品B藥廠產品01234567010203040Time (h)01234567010203040Time (h)年 輕 人老 年 人pH 1.2兩不同藥廠生產的地西泮片體外溶出度試驗與體內血藥濃度的相關性020406080010% dissolvedpH 4.60204060Time (min)AB胃酸缺乏者胃酸正常者050100150200250300350

23、0246Time (min)Concentration (ng/ml)0246Time (min)Time (min)AB 我國從2008年起開始實施“國家評價性抽驗” 背景 按目前質量標準檢驗幾乎皆合格，而臨床療效差異顯著。力爭通過“探索性研究”，找到某種體外檢測指標上的差距，從而為臨床療效差距提供佐證！ 結果 難溶性藥物口服固體制劑與緩控釋制劑，體外多條溶出曲線與原研品皆一致的幾乎沒有，相當一部分品種多條溶出曲線皆相差甚遠！建立起體內外相關性！也可作為質量評價指標!以下五類制劑值得商榷 難溶性藥物制劑 緩控釋制劑 腸溶制劑 pH值依賴型制劑 治療窗狹窄藥物制劑2009年國家評價性抽驗結果啟

24、示(一)原研品3個批號 完美制劑的完美表達！2009年國家評價性抽驗結果啟示(一)國內五家企業(yè)產品4條溶出曲線！2009年國家評價性抽驗結果啟示(一)國內另六家企業(yè)產品4條溶出曲線！ 日本規(guī)定：如不一致、BE試驗受試者必須酌情進行針對性選取！ 故日本橙皮書中，在已結束的586個品種中、約有10個品種為兩套溶出曲線。體外溶出曲線比對研究的人性化規(guī)定使用該藥品的患者是特定人群嗎?溶 出 度 試 驗是普通受試者是胃酸缺乏受試者否體 內 研 究針對性受試者否是 在低轉度和所有介質中，溶出曲線均一致嗎?否在中性介質條件下溶出曲線一致嗎？ 體內一致、即BE試驗成功 并不意味著仿制制劑臨床療效就一定與原研制

25、劑相當。 因BE試驗是采用年輕男性、是人體的最佳狀態(tài)、這也是BE試驗的局限性所在！ 而原研制劑在臨床階段經過大量病例驗證。體內外相關性的最新理解() 只有通過對體外溶出度（釋放度）的嚴格要求，才能盡可能地增加在年老患者、在體質虛弱患者體內生物利用度高的概率！ 以上這一觀點彌補了“生物等效性試驗的局限與不足”！對溶出度試驗嚴格要求的意義體內不一致、即BE試驗失敗 則肯定會在體外某個溶出度條件下呈現(xiàn)顯著性差異，關鍵就看體外溶出度研究的深度了。已幫助眾多企業(yè)尋找到這種差異；越來越多的企業(yè)開始進行二次開發(fā)；介紹自2008年始“國家評價性抽驗”結果；體內外相關性的最新理解() 原則上從市場上購買來不同時

26、間點的不同批號，分別測定，觀測溶出曲線波動情況。酌情審定（著重講述）。 生產規(guī)模10萬單位或今后最大生產規(guī)模的1/10 （這就是仿制藥研發(fā)瓶頸、高科技的體現(xiàn)！著重講述）。 含量與參比制劑的差值應在5%以內。 理論上個測定12個單位，現(xiàn)實情況測定6個單位即可，甚至可以更少（預試驗時）！ 如何運用溶出曲線剖析原研品的實施步驟 至少四種溶出介質：【普通制劑】(1)酸性藥物 pH值分別為1.2、5.56.5、6.87.5和水；(2)中/堿性藥物和包衣制劑 pH值分別為1.2、3.05.0、6.8和水；(3)難溶性藥物制劑 pH值分別為1.2、4.04.5、6.8和水；(4)腸溶制劑 pH值分別為1.2

27、、6.0、6.8和水；【緩/控釋制劑】 pH值分別為1.2、3.05.0、6.87.5和水。與美國作法有所不同：美國統(tǒng)一采用1.0、4.5、6.8和水。 如何運用溶出曲線剖析原研品的實施步驟 以上pH值的選擇依據：(1) 以pKa值3.0為界判斷酸堿性 。(2) “溶解度-pH值曲線”繪制（極其簡單、又極為重要）。其上陡峭變化的pH值應作為第56條曲線予以繪制。(3)如該藥物pKa1.0值未能涵蓋于以上各pH值中，建議增加pKa1.0值溶出曲線測定。日本橙皮書中一些特例。(4) 無論何種制劑都不建議采用pH8.0以上的介質進行表達；如確有必要，應提供充足理由。FDA公布的溶出度數據庫中，“阿維

28、A膠囊”采用pH9.6溶出介質特例。 如何運用溶出曲線剖析原研品的實施步驟 講述如何測定（日本橙皮書中收載）。 由測定數據推算出該制劑是否為“pH值依賴型制劑”，從而來指導仿制制劑研發(fā)與溶出度質量標準擬定。 絕非用該數據，根據漏槽條件來推算溶出介質中添加表面活性劑的濃度！“溶解度-pH值曲線”測定意義 漏漕條件的定義：溶出介質體積要大于溶解藥物主成分（該量為制劑最大規(guī)格量）所需體積的至少3倍量，以保證藥物溶出不受其溶解性的顯著影響。 該理念的推出，是美國學者在最初建立溶出度試驗方法時，斟酌確定溶出杯體積時所推出的一個概念，從當時所研究的藥物出發(fā)，針對該理念，1000ml溶出杯可基本滿足大部分藥

29、物。 漏槽條件對溶出度試驗的意義 現(xiàn)今，溶出介質體積已固定、通常選用9001000ml。以此為出發(fā)點，如根據某藥物在某溶出介質中的溶解度值來推算采用“何種溶出介質”或“添加多少濃度的表面活性劑”，將完全無視“藥物制劑”的作用！ 將“藥劑可以改善藥物的水難溶性”這一至關重要的理念完全擯棄了！所以，該理念在現(xiàn)今溶出度試驗應用中已基本無用武之地。漏槽條件對溶出度試驗的意義 溶出介質配制方法：(1) 各國不盡相同、建議根據原研制劑生產廠商的國別而定。詳細配制方法請參閱本人撰寫的文章。(2) 表面活性劑加入時，一定采用煮沸法配制，絕對不要采用超聲法（鹽的溶解方式亦如此）。(3) 離子濃度越低、樣品越不易

30、溶出，則要求越高！(4) 試驗前應首先進行原料藥在各pH值溶出介質中的穩(wěn)定性考察，以確保試驗數據的準確測定。在日本橙皮書中，就羅列了該藥物在各種溶出介質中的穩(wěn)定性數據。 如何運用溶出曲線剖析原研品的實施步驟 對原研制劑的剖析（知己知彼、百戰(zhàn)不殆?。?普通制劑與腸溶制劑可為5、10、15、20、30、45、60、90、120分鐘，此后每隔1小時直至6小時止；緩控釋制劑可為15、30、45、60、90、120分鐘，3、4、5、6、8、10、12、24小時。當連續(xù)兩點溶出率均達90%（緩控釋制劑為85%）以上、且差值在5%以內時，試驗則可提前結束。 在酸性介質中最長測定時間為2小時，在其他各pH值

31、介質中普通制劑為6小時，緩控釋制劑為24小時。 如何運用溶出曲線剖析原研品的實施步驟 對原研制劑的剖析： 片劑：槳板法/50轉起始。膠囊劑：轉籃法/50轉或槳板法/50轉（加沉降藍）起始。 不建議采用小杯法，一律采用900ml或1000ml。 如樣品濃度過低，可采用加大進樣量至50500l。 如何運用溶出曲線剖析原研品的實施步驟 對原研制劑的剖析： 在某溶出介質中最終溶出量未達要求、無法進行比較時，首選加表面活性劑方式：濃度以0.01(w/v)為起點、按照1、2、5級別逐步增加，不建議采用3.0%以上濃度。 但當精密度差、必須提高精密度才能使溶出均值更具代表性時，采用提高轉速至75100轉方式

32、。 有機溶劑：對比剖析時可加入，但最終擬定質量標準時決不允許添加。（其后“傾斜試驗”詳述） 闡述最常用的十二烷基硫酸鈉和吐溫-80的優(yōu)缺點 如何運用溶出曲線剖析原研品的實施步驟 裝置：槳板法 轉速：100轉 加入表面活性劑：3.0%濃度引申至創(chuàng)新藥：在以上條件下，如仍難以有任何一個介質達85%以上溶出量，則建議慎重考慮，放棄研發(fā)?。ㄕf明這是比石頭還堅硬的藥物！）放寬溶出試驗參數的“最極端條件” 原研制劑曲線類型 無需采用f1和f2因子比較。 仿制制劑在15分鐘內平均溶出率也達85%以上。 強調:無需關注5、10分鐘、20/30分鐘溶出量，但需測定。 體外溶出曲線比較的具體操作 原研制劑曲線類型

33、 采用f2因子比較時，比較5或10、15、30分鐘三個時間點。（根據溶出量等分原則選擇5或10min） 對應于參比制劑平均溶出率分別為60和85兩個時間點，兩者平均溶出量差均在15%范圍內； 采用f1和f2因子比較法。 體外溶出曲線比較的具體操作F1 因 子 計 算 公 式Rt和Tt分別表示兩制劑在第n個取樣點的平均累積溶出率。F2 因 子 計 算 公 式Rt和Tt分別表示兩制劑在第n個取樣點的平均累積溶出率。n對于計算結果的貢獻尤甚！溶出量在85%（緩控釋制劑80%）以上的時間點僅能選取一個。普通速釋制劑選取34個、緩控釋制劑選取35個時間點。因 f2因子計算結果有依賴于比較時間點個數的特性

34、（列舉Excel軟件計算具體實例，本人可提供）。時間點的選擇以溶出量盡可能等分為原則。f2因子計算時間點的選擇 精密度的優(yōu)劣說明均值是否具有代表性： （注意非測定時間點、而是計算時間點） 以上所選用的第一時間點溶出結果變異系數(RSD)應不得過20%，自第二時間點至最后時間點溶出結果變異系數(RSD)均應不得過10%。 若不符合，應從儀器適用性予以考慮解決，如增加轉速。 對于本身變異性較大的品種，n應增至1218。 如各時間點變異系數超出規(guī)定，說明制劑工藝/處方篩選尚待優(yōu)化、工藝尚未穩(wěn)定。對于f2因子計算時間點數據精密度的規(guī)定 f1因子應介于015；f2因子應至少大于50。 體外溶出曲線比較的

35、具體操作 若直接觀察，各時間點差異均在10%以內，則可斷定2因子大于50。體外溶出曲線比對的附加要求()、彌補BE試驗不足 當某些藥物要求必須飯后服用、且生物等效性試驗需分別進行“空腹”與“進食”兩種狀態(tài)下時，體外溶出度試驗則需進行溶出介質中添加酶液研究。 當原研制劑具有延遲釋放現(xiàn)象時（現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)至少10%原研品有該現(xiàn)象），仿制制劑亦應具有該現(xiàn)象；兩者平均延遲時間差不應超出35分鐘，各自減去延遲時間后再行溶出曲線比較。否則將會出現(xiàn)BE試驗中的tmax不一致結果。 原研品使用說明書明確標注：本品吸收易受食物影響 所有緩控釋制劑 原研品標注為“本品僅能在進食狀態(tài)下服用”時，體內僅做進食狀態(tài)下的BE試

36、驗即可。國外目前必須進行“進食”狀態(tài)下的BE試驗 為防止劑量傾瀉（dose-dumping）現(xiàn)象發(fā)生 在最具區(qū)分力的溶出介質中，還要增加100或200轉比較研究；腸溶制劑還要增加pH6.0溶出介質稀釋5倍后的比對研究。 在最具區(qū)分力的溶出介質中，增加5%、20%和40%有機溶劑溶出介質測定比對。 觀測仿制制劑能否像原研制劑那樣“收放自如”！ 已上市緩控釋制劑極發(fā)生“劑量傾瀉現(xiàn)象”。體外溶出曲線比對的附加要求()、彌補BE試驗不足某一原研制劑添加不同有機溶劑時的溶出曲線某一仿制制劑添加不同有機溶劑時的溶出曲線紅色為原研制劑；藍色為仿制制劑體外溶出度試驗的意義 總之，體外溶出度試驗比對得越充分、越

37、全面，越可使仿制品內在品質無限趨近于原研品。目前“關于通過BE試驗的仿制品在臨床療效上依然有別于原研品”的報道也在逐漸增多，故該實驗可最大程度上彌補BE試驗的不足。這就是溶出度試驗最值得借鑒之處！ 同時，這一要求也可為仿制藥的申報審評設立一個科學合理的“高標準、嚴要求”技術門檻，從而有效地遏制仿制藥的申報數量、切實提高仿制藥品質?！叭毡舅a品品質再評価工程” 針對的藥物類型 主要針對于生物藥劑學分類系統(tǒng)的 和 類藥物。這些類型藥物目前又多是較為熱門藥物：如心血管類、抗高血壓、高血脂類。截止目前、日本已進行了約700個品種的標準溶出曲線繪制工作。 全部譯文已于今年1月份在藥審中心網站主頁登出“日本

38、薬品品質再評価工程”的流程 一年34次，一次2030個品種，每次結束后有專門的書籍出版。 原創(chuàng)廠先行測定本廠產品多條溶出曲線，報送給國家；經專家與該企業(yè)協(xié)商溝通后確定并予以公布“標準四條溶出曲線” 。 仿制廠家根據該“曲線”，測定本廠品種，并將資料報送，一致則通過；如不一致將給一定的時間進行制劑工藝的改進。 仍未果、文號撤銷！卡馬西平片的四條溶出曲線槳板法、75轉、在四種介質中，5分鐘和30分鐘時分別取樣測定，限度分別為不得過60%和不得少于70%。我國藥典：槳板法、150轉、0.1mol/L鹽酸1000ml、60min、65公布標準批號的意義完美制劑的完美表達！尼群地平片的四條溶出曲線槳板法

39、、100轉、在四種介質中（其中均含0.15的吐溫-80），45分鐘，限度均為70%中國藥典：槳板法、100轉、0.1mol/L鹽酸溶液乙醇(70:30) 900ml，60分鐘，60%。 法莫替丁片的四條溶出曲線“錯落有致”與“溶解度”相一致闡述仿制藥意義！奧美拉唑腸溶片四條溶出曲線pH4.06.0間的研究國內幾乎無人去做！國產腸溶衣缺陷所在。延遲釋放請注意！茶 堿 緩 釋 片槳板法、50轉、在四種介質中完美緩釋制劑的完美表達！（予以著重詮釋?。┫?苯 地 平 緩 釋 片完美緩釋制劑的完美表達?。ㄓ枰灾卦忈專。┤毡镜姆轮扑幧陥笠?guī)定與其后的質量控制第一步：生產規(guī)模不小于10萬單位或今后最大生產規(guī)

40、模的1/10。第二步：四條溶出曲線與原研制劑（或公布出來）一致。如不一致，根據不一致的pH值，有針對性地選取BE試驗受試者。（故日本橙皮書中極個別品種有兩套“標準四條溶出曲線”）第三步：上市后的產品抽查采用多條溶出曲線評價。 【這樣就起到了事半功倍、一針見血的監(jiān)管功效】“第三條規(guī)定”所帶來的震撼力！ 嚴格控制生產工藝，每批生產樣品均要保持均一。 批間差異評價：均以繪制得到的原研制劑標準曲線為藍本，最終導致“質量源于設計（簡稱QbD ）” 理念的形成！ 該規(guī)定如同“緊箍咒”，對企業(yè)生產提出了更高、更嚴謹的要求！因溶出曲線自該樣品合法誕生之日起，便開始伴隨，其必須保持恒定性與穩(wěn)定性?。ㄖv述案例）

41、“撬動”了整個日本制藥行業(yè)和相關產業(yè)的全面發(fā)展!對固體制劑溶出度的深入研究和嚴格要求猶如“四兩撥千斤” 美國FDA/CDER屬下的仿制藥辦公室里的生物等效部，為提高仿制藥的內在品質、強化檢測的各項規(guī)范，也采取額同樣的做法，規(guī)定了一個最能反映內在品質的溶出介質。其出發(fā)點與日本是完全一致的！該工作從2004年初開始，每季度更新一次。（by the Division of Bioequivalence, Office of Generic Drugs. ）網址：/scripts/cder/dissolution/index.cfmDrug NameDosage FormUSPApparatusSpe

42、ed (RPMs)MediumVolume (mL)Recommended Sampling Times (minutes)Date UpdatedAcarboseTabletII (Paddle)75Water (deaerated)90010, 20, 30 and 4501/12/2004溶出度技術應用（二）(1) pKa值或其他常數測定，以及藥物成鹽形式(2) 原料藥在各pH值溶出介質中的溶解度(3) 粒徑分布及比表面積對溶出度的影響 （應注意的是“粒徑并非越小越好”?。?4) 多晶型藥物（有效晶型及形狀）、各晶型溶解性(5) 原料藥直接做溶出度試驗（考察以上各參數） 通過溶出度試驗對

43、以上這些有可能影響到生物利用度的特性予以優(yōu)化，以獲得更佳藥物特性！對于原料藥和輔料相關性質的研究溶出度技術應用（三） 通過對產品溶出曲線的測定，可以評價出生產工藝是否穩(wěn)定；還可通過批間/批內樣品溶出曲線的比較，辨明內在質量是否發(fā)生改變。 值得一提的是：在質量研究穩(wěn)定性考核中，對于考核各時間點樣品內在品質是否有所變化亦可通過溶出曲線的測定和比較予以知曉和確證。 14號資料中增加測定6個月長期試驗與加速試驗樣品多條溶出曲線測定、起到“畫龍點睛”之效！對于生產工藝穩(wěn)定性、批間/批內以及穩(wěn)定性考核樣品內在質量均一性的評價生物利用度的不同同一廠家不同批號間內在品質差異性在胃腸道溶出的不同溶出度試驗溶出度

44、試驗對于生產的控制可以反映溶出度技術應用（四） 藥物在一個長時間生產過程中，出于各種各樣的目的可能會發(fā)生眾多變更，如處方變更、工藝變更、生產規(guī)模變更（放大或縮?。⒃o料來源變更、生產場地變更等情況。以上這些變更在一定范圍內的變化是否會影響到該藥物的生物特性，亦可通過比較變更前后產品體外溶出曲線的方法來予以科學評估與預測，從而佐證變更前后是否需要再進行BA或BE研究。對于各類變更的評價（尤為“放大”）溶出度技術應用（五） 目前、仿制藥市場蓬勃發(fā)展、方興未艾，同一產品皆有眾多廠家生產。針對這些產品內在品質的差異，亦可通過相互間溶出曲線的測定和比較予以揭示和判斷，因為每一產品皆采用BE/BA試驗來

45、予以評價是不現(xiàn)實的！對于不同來源同一制劑產品內在品質的評價溶出度技術應用（六） 在以上各方面、亦可通過測定和比較溶出曲線來判斷流通環(huán)節(jié)樣品、有效期內樣品、市場監(jiān)督樣品內在品質是否發(fā)生變化。 簡述日本國家藥監(jiān)部門的市場監(jiān)督作法。用于流通環(huán)節(jié)樣品、有效期內樣品、市場監(jiān)督樣品內在品質的評價 對以上應用的感悟 國內某知名企業(yè)在期刊雜志上的廣告： 原料藥相關雜質質量標準與進口注冊標準一致。 膠囊采用先進的固體分擔技術，確保溶解度與溶出度。 膠囊采用塑泡罩式包裝，外加復合膜袋，確保產品的溶 出度與標示量的穩(wěn)定性。溶出度技術應用（七） 體外溶出度試驗還有助于對潛在風險的評價和預測，特別是對治療窗（亦稱“治療

46、指數”）狹窄藥物的突釋等方面的一些指示作用。 例如：中國藥典格列齊特片(II)擬定60分鐘和180分鐘時分別不得過50%和不得少于75%；卡馬西平片和氨茶堿片在日本橙皮書中擬定5分鐘和30分鐘時分別不得過60%和不得少于70%。對于“治療窗狹窄”藥物的評價“治療窗窄”的藥物清單 鹽酸阿普林定、鹽酸異丙腎上腺素、炔雌醇、乙琥胺、卡馬西平、硫酸奎尼丁、硫酸胍乙啶、鹽酸克林霉素、氯硝西泮、鹽酸可樂定、洋地黃毒苷、環(huán)孢素、地高辛、磷酸丙吡胺、唑尼沙胺、他克莫司、西羅莫司、嗎替麥考酚酯、丙戊酸（鈉）、苯妥英、苯巴比妥、鹽酸哌唑嗪、撲米酮、鹽酸普魯卡因胺、甲氨蝶呤、碳酸鋰、華法林（鈉）、格列本脲、甲苯磺丁

47、脲、格列吡脲、醋酸己脲、妥拉磺脲、格列齊特、茶堿、二羥丙茶堿、氨茶堿、膽茶堿、硫酸奧西那林、米諾地爾、雙丙戊酸鈉。溶出度技術應用（八） 溶出曲線與原研制劑相差甚遠，從而證明其為假藥。 處方工藝中加入表面活性劑，使其迅速溶出，為使“按質量標準檢驗時”溶出度合格。對于“專業(yè)造假”的甄別 不同“弧度”的多條特定溶出曲線現(xiàn)已成為“剖析”和“肢解”固體制劑內在品質的一種手段、一種外在的表象與投影！溶出度技術應用（九）(1) 對于速釋制劑仿制藥的研發(fā)： 當原料藥屬于BCS分類系統(tǒng)第一類藥物時，原研制劑與仿制制劑皆能在多種溶出介質中15分鐘溶出量達85%以上。(2) 在既有大規(guī)格基礎上、增加小規(guī)格制劑： 處

48、方/制劑工藝基本不變，體外溶出曲線一致時，則可減免BE試驗。反之不可、還應進行BE試驗。（重點講述）對于申請豁免生物等效性 (BE) 試驗的作用“生物藥劑學（簡稱BCS）分類系統(tǒng)” 第一類藥物：高溶解性 高滲透性 第二類藥物：低溶解性 高滲透性 第三類藥物：高溶解性 低滲透性 第四類藥物：低溶解性 低滲透性 高溶解性藥物：最高劑量規(guī)格的制劑能在pH值1.08.0的250ml或更少體積的水溶液中溶解的藥物。 高滲透性藥物：是指絕對生物利用度超過90%的藥物。（闡述溶出度試驗與四種藥物的關系、研發(fā)重點）申請豁免生物等效性試驗的其他條件 除滿足以上條件外，還應滿足： (1) 該制劑中的輔料量與主藥量

49、相比，不能過大； (2) 且輔料中不能加入表面活性劑； (3) 活性成分應為寬治療指數藥物； (4) 同一制劑不同規(guī)格的速釋制劑。世界衛(wèi)生組織網站公布的藥物清單（30個）（截止2010年11月） (/bcs)對乙酰氨基酚 = 撲熱息痛 乙酰唑胺 阿昔洛韋鹽酸阿米替林 阿替洛爾 磷酸氯喹硫酸氯喹 鹽酸氯喹 西咪替丁鹽酸環(huán)丙沙星 雙氯芬酸鉀 雙氯芬酸鈉鹽酸強力霉素 二鹽酸乙胺丁醇 呋塞米布洛芬 異煙肼 拉米夫定左氧氟沙星 鹽酸甲氟喹 甲硝唑酸甲氧氯普胺 強的松龍 強的松鹽酸普奈洛爾 吡嗪酰胺 硫酸奎納定鹽酸雷尼替丁 利福平 鹽酸維拉帕米溶出度技術應用（十） 應以盡可能地在多pH值溶出介質中具有較高

50、的溶出量或盡可能地在多pH值溶出介質中具有緩釋釋放特性為出發(fā)點，來篩選制劑處方、工藝或輔料等影響生物特性的制劑因素，并尋找到能夠區(qū)分出這些因素優(yōu)劣的溶出度試驗條件。然后再逐步通過動物試驗來予以佐證這種體外區(qū)分在動物體內生物利用度的差異，從而建立起體內外相關性；并最終依據以上原則科學、合理、系統(tǒng)化地擬定質量標準。 當制劑工藝與處方確定后，溶出曲線的測定用于確定規(guī)格。對于“創(chuàng)新藥”和“更改劑型”的貢獻(1)人體內腸灌注試驗。當該法用于滲透性研究時，應證明方法的適用性：包括相對于已經證明劑量的吸收比例至少達85%的參比物物質的相對滲透性測定，以及陰性對照藥品測定；并應通過下列(2)(3)補充試驗提供

51、支持性數據.(2)采用動物模型進行體內或原位腸灌注試驗；(3)采用滲透性已知的活性藥物成分以及經過驗證的方法，在培養(yǎng)的上皮細胞單層（例如，Caco-2）進行體外滲透性研究。如何測定藥物滲透性？ 影響藥物透膜性的主要因素有分子質量、親脂性和分子中的氫鍵。根據“rule of 5”規(guī)則，若藥物分子（轉運載體底物除外）滿足下列任兩個條件，往往預示該藥物具有較差的透膜性，這對新藥設計和合成以及早期藥物結構式的篩選皆具有重要意義： 含5個以上氫鍵供體（-OH 或-NH）； 含10個以上氫鍵受體（N 或O）。 logP5【P 為在正辛醇/水中的分配系數】； 分子量超過500，尤其是1000以上的多肽類藥物

52、或具有大分子團結構式的抗生素類藥物。如何測定藥物滲透性？ 目前，在創(chuàng)新藥物研發(fā)時，對于具有生理活性的新化合物是否適合制成制劑，是否有待做進一步的結構式修飾與調整后再制成制劑等問題上，對該結構式藥物進行前期溶解性與滲透性研究將發(fā)揮決定性作用。所以、對于新型、前體藥物的此部分研究愈發(fā)受到重視與矚目；因此，設計出多種模擬人體的模型用于此項研究，現(xiàn)階段在全球制藥業(yè)基礎研究領域中正如火如荼、方興未艾般地展開著！如何測定藥物滲透性？ 以上理論雖知曉，但要確定某藥物的滲透性仍感“力不從心”！好在美國口服藥物傳遞研究公司（Therapeutic Systems Research Laboratories In

53、c，簡稱TSRL公司）在該公司網站提供了免費查詢系統(tǒng)，網址為：01/services/bcs/search.cfm，其中還有該藥物的其他物理化學參數。同時、該網站還有有關BCS分類系統(tǒng)的詳盡闡述，大家可參閱！如何測定藥物滲透性？緩控釋制劑研發(fā)成為近兩年熱點。（研發(fā)移交）出現(xiàn)問題與關注熱點(1) 參比制劑的選擇，如研發(fā)“硝苯地平緩釋片”。(2) 對工作難度、資金投入、時間消耗認識不足，依然秉承老觀念。(3) 對制藥機械設備與分析儀器上的投入不足。(4) 申報時如何規(guī)避無進口注冊證的輔料（申報技巧）。(5) “緩釋掰服片”的研發(fā)是一個賣點。（講述質量評價要求）目前國內研發(fā)現(xiàn)狀 秉承國家藥審中心提出

54、的“仿產品不是仿標準”，現(xiàn)今研發(fā)仿制藥正確思路如下：第一步：查詢既有質量標準：各國藥典、國家藥監(jiān)局標準、進口質量標準以及其他資料日本橙皮書、美國溶出曲線數據庫以及美國臨床用藥手冊（PDR）、國內已發(fā)表文獻。 日本仿制藥技術申報資料概要（采用“醫(yī)薬品”在Google上收索即可查詢到，內容僅為日文）?，F(xiàn)今仿制藥研發(fā)思路 第二步：取13批原研品，用多條溶出曲線循序漸進般“剖析與肢解”后（再輔以有關物質的厘清），如既有質量標準與研究論證結果相符（既溶出度試驗各參數），證明既有標準科學客觀，可參照。如發(fā)現(xiàn)既有標準制訂得不合理、無法正確反映該藥品應具有的內在優(yōu)良品質，此時決不能畫地為牢、以訛傳訛，應更改。

55、 相信，藥審中心老師肯定會歡迎此種更改，因為這充分說明該研發(fā)人員的“藝高人膽大”?。ê呛牵┈F(xiàn)今仿制藥研發(fā)思路 第三步：自身仿制品的開發(fā)，從小試、中試、放大直至具備一定生產規(guī)模。每一階段樣品的多條釋放曲線皆應與原研品一致。 研發(fā)進程中、90%工作量在調溶出/釋放曲線。研發(fā)時間：速釋制劑 處方篩選與制劑工藝研究/3個月 + 加速試驗/3個月 = 約半年/個。緩控釋制劑：1.0 1.5年。工作量：速釋制劑 / 400500條曲線測定 緩控釋制劑 / 10001200條曲線測定。費 用：現(xiàn)今仿制藥研發(fā)思路 第四步： 深刻理解與把握研發(fā)進程中的“度” ！ 切忌“用力過猛、陷入窠臼”！ 搞技術不是搞藝術！

56、 如何事半功倍地進行研發(fā)工作？現(xiàn)今仿制藥研發(fā)思路 (1-1) 投樣方式（槳板法） 采用每間隔固定時間（如30秒）投樣。(1-2) 濾頭/針筒的取用 建議采用“1個濾頭/1個取樣針筒方式”進行多樣品抽取。第1份樣品抽取1020ml后，過濾使濾膜吸附飽和，并將濾液沿溶出杯壁緩慢注回，再抽取所需體積（如HPLC法、12ml即可）即可，其后所有樣品無需再棄去初濾液，直接收集。如何準確、快捷、高效地測定大批量溶出度樣品(2) 盡可能采用HPLC法。一者可排除輔料/薄膜衣/腸溶衣/膠囊殼等易對紫外測定產生干擾的情況；二者，由于線性范圍寬，樣品均可直接進樣測定，省略了紫外測定要求吸收度值在0.200.80間

57、、樣品需稀釋的繁瑣步驟，大大提高了工作效率。如何準確、快捷、高效地測定大批量溶出度樣品(3-1) 采用短色譜柱 市售有25cm長、粒徑510m的短分析柱、(3-2) 提高流動相中有機相比例。如此，雖然有雜質與主成分未能分離的擔憂，但考慮到樣品已被稀釋1000倍（溶出介質體積通常為9001000ml），在此條件下，存在的微量雜質響應值已微乎其微，即便有所表現(xiàn)，其影響對于結果而言亦是完全在誤差范圍之內，可忽略不計。如何準確、快捷、高效地測定大批量溶出度樣品(4) 柱溫升高至4050。色譜柱最高承受溫度為80，在60以下操作沒有問題。(5) 流速亦可根據柱壓提高至1.52.0ml/min。(6) 進

58、樣量可依據對照品溶液的精密度予以靈活調節(jié)。100l500l皆可。且對于小規(guī)格制劑，為提高精密度，縮短保留時間，使色譜峰“變細變尖（銳）”更為重要。采用10%溶出量驗證精密度。如何準確、快捷、高效地測定大批量溶出度樣品(7) HPLC法測定時取樣量12ml即可。對于小規(guī)格難溶性藥物，可考慮取出后無需過濾，直接置于液相小瓶、放置0.5小時后進樣即可。 因為在取樣點位置處，吸取這么小體積攜帶出輔料的可能性極小，即便有少量存在，靜置后使其沉淀，就不會影響到測定，更不會堵塞色譜柱。 這樣，還可省略去溶出量累積計算的繁瑣以及過濾時濾膜吸附的擔憂，起到“一舉多得、事半功倍”的效果！如何準確、快捷、高效地測定

59、大批量溶出度樣品(8) 波長可根據峰面積，酌情選取末端吸收或非最大吸收波長（詳細講述）。(9) 如采用超高速液相測定，效果自然更好！但由于色譜柱粒徑較小，樣品液若不過濾，恐堵塞色譜柱，建議試驗時驗證后予以酌情考慮。如何準確、快捷、高效地測定大批量溶出度樣品(10)現(xiàn)今市場上主流品牌色譜儀皆已具有數據批量處理功能和打印功能（多張圖譜結果打印在一張紙上），將這些功能掌握后一次性編輯好模板，便可大大提高工作效率。 本人曾在20分鐘內完成200個樣品的數據處理（得到溶出量），每一溶出量數據直接從軟件中拷貝出、粘貼至Excel軟件中、畫出溶出曲線圖的全部過程。(11) 如何進行累積計算，演示Excel軟

60、件具體實例。如何準確、快捷、高效地測定大批量溶出度樣品如何擬定質量標準中溶出度試驗條件 裝置與體積的設定 片劑 首選 槳板法/50轉 膠囊劑 首選 轉藍法/50轉，如體積過大或粉末過多堵塞網孔，可改為槳板法/50轉、加沉降藍。 溶出介質體積統(tǒng)一采用900ml1000ml。 強烈不建議采用小杯法。 溶出介質的選擇(1) 在該介質中最終溶出量應達85%以上。 (2) 在體內吸收部位的生理pH值。(3) 建立起體內外相關性的那個介質。(4) 最有區(qū)分力的介質（對于來源不同的同一制劑）。(5) 最能反映工藝變化、偏差的那個介質（用于處方變更、生產場地的變更、工藝中關鍵參數的控制，即現(xiàn)在最耳熟能詳的Qb