STAT5在乳腺癌組織中的表達(dá)及臨床意義

1、STAT5在乳腺癌組織中的表達(dá)及臨床意義【摘要】目的研究STAT5在乳腺癌組織中的表達(dá)，討論其與臨床病理因素和預(yù)后的關(guān)系。方法運(yùn)用免疫組化S-P法檢測正常乳腺組織及90例乳腺癌組織中STAT5的表達(dá)情況，分析STAT5與乳腺癌患者臨床病理因素的關(guān)系及預(yù)后價(jià)值。結(jié)果STAT5在10例正常乳腺組織中均為陰性表達(dá)。STAT5在乳腺癌組織中的陽性表達(dá)率為73.3%(66/90)，其表達(dá)程度在不同腫瘤大孝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)、臨床分期及雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)狀態(tài)之間有顯著性差異(P0.05)。改進(jìn)根治術(shù)后總體3年、5年生存率分別為88.9%(80/90)、80.0%(72/90)，STAT5表達(dá)

2、陽性組和陰性組其生存率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。結(jié)論STAT5在乳腺癌組織中的陽性表達(dá)在乳腺癌的發(fā)生和侵襲轉(zhuǎn)移中起重要作用，但其與預(yù)后無明顯關(guān)系?！娟P(guān)鍵詞】乳腺癌;STAT5;免疫組化;預(yù)后Abstrat：bjetiveTinvestigatetheexpressinfSTAT5inbreastanertissuesandtexplreitsrelatinshipithlinipathlgialfatrsandprgnsis.ethdsTheexpressinfSTAT5innralbreasttissueandbreastanerasdeterinedbyiunhistheialet

3、hd,andtherelatinshipsereanalyzedbeteenSTAT5andlinipathlgifatrsandprgnsisin90asesfbreastaner.ResultsTheexpressinfSTAT5innralbreasttissueasnegative,hilethepsitiveexpressinratefSTAT5inbreastarinaas73.3%(66/90).TheexpressinfSTAT5assignifiantlyrrelatedithtursize,lyphndeetastasis,linialstaging,estrgenreep

4、tr(ER)andprgesternereeptr(PR)status(P0.05).The3-yearand5-yearverallsurvivalratesere88.9%(80/90)and80.0%(72/90)subsequenttdifiedradialastety.ThesurvivalratesfpsitiveandnegativegrupfSTAT5expressinerentrrelated(P0.05).nlusinThepsitiveexpressinfSTAT5inbreastanertissuesayplayaniprtantrleintheurrene,invas

5、inandetastasisfbreastaner,hileitisntsignifiantlyrrelatediththeprgnsis.Keyrds：breastarina;STAT5;iunhistheistry;prgnsis已換STAT5是信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子家族(signaltransduersandativatrsftransriptin,STATs)的重要成員，該通路承受生長因子、細(xì)胞因子等細(xì)胞外信號刺激，作用于細(xì)胞核內(nèi)特異的DNA片段，調(diào)控靶基因轉(zhuǎn)錄，影響細(xì)胞的增殖、分化和凋亡，參與腫瘤的發(fā)生和演進(jìn)1,2。STAT5信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與腫瘤關(guān)系的研究中最常涉及的是血液系統(tǒng)腫瘤，實(shí)

6、體瘤中以前列腺癌、頭頸癌為多。本研究采用免疫組化S-P法檢測STAT5在人乳腺癌中的表達(dá)情況，討論其表達(dá)與乳腺癌的發(fā)生、惡性程度、侵襲轉(zhuǎn)移及預(yù)后的關(guān)系。1對象和方法1.1研究對象搜集徐州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院1999年1月2001年12月行乳腺癌改進(jìn)根治術(shù)，且有確切隨訪資料的患者手術(shù)切除標(biāo)本90例，均經(jīng)病理檢查證實(shí)為乳腺癌，術(shù)前未經(jīng)任何化療和其他抗腫瘤治療。患者均為女性，年齡2976歲，中位年齡49歲。按國際抗癌聯(lián)盟UI分期：0期3例，期18例，期56例，期12例，期1例。90例乳腺癌中有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移41例，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移49例。同時(shí)選取10例正常乳腺組織作為對照。1.3隨訪及資料分析隨訪所有病例，方式為

7、信函、 、上門隨訪。隨訪時(shí)間57年，中位時(shí)間6年。隨訪自手術(shù)日起，以死亡、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移日為觀察終點(diǎn)。90例患者中有18例死亡，72例存活，其中包括7例轉(zhuǎn)移，1例復(fù)發(fā)?；貞浶苑治?0例患者的發(fā)病年齡、腫瘤大孝絕經(jīng)狀態(tài)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、雌激素受體(ER)及孕激素受體(PR)情況、病理分期等。1.4結(jié)果斷定與1位病理醫(yī)師一起獨(dú)立觀察每張切片10個(gè)具有代表性的高倍視野，STAT5蛋白陽性反響為黃到棕黃色細(xì)小顆粒，定位于細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)。按照陽性細(xì)胞的數(shù)量分級：STAT5陽性細(xì)胞數(shù)少于觀察細(xì)胞數(shù)的5%者為陰性;陽性細(xì)胞數(shù)5%者為陽性，其中陽性細(xì)胞數(shù)占5%24%者為+，陽性細(xì)胞數(shù)占25%50%者為+，陽性細(xì)胞

8、數(shù)大于50%者為+。1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)以SPSS12.0軟件進(jìn)展統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，樣本率的比擬采用2檢驗(yàn)，等級資料的比擬采用秩和檢驗(yàn)，P0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2結(jié)果2.1STAT5在乳腺癌組織中的表達(dá)及與臨床病理因素的關(guān)系本組STAT5在10例正常乳腺組織中均為陰性表達(dá)，90例乳腺癌標(biāo)本中66例呈STAT5陽性表達(dá)，表達(dá)率為73.3%(66/90)，其與臨床病理因素的關(guān)系見表1。由表1可知，STAT5的陽性表達(dá)率在不同腫瘤大孝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)、腫瘤的TN分期及ER和PR表達(dá)情況之間的差異有顯著性(P0.05)。表1STAT5表達(dá)與乳腺癌病理學(xué)特征的關(guān)系2.2STAT5表達(dá)及各臨床因素與生存率的關(guān)

9、系見表2。本組90例均有完好的隨訪資料，改進(jìn)根治術(shù)后總體3年、5年生存率分別為88.9%(80/90)、80.0%(72/90)。STAT5四組不同表達(dá)程度的生存率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)，而不同年齡、絕經(jīng)狀態(tài)、腫瘤大孝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)及腫瘤的TN分期之間生存率的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。表2STAT5表達(dá)及各臨床因素與生存率的關(guān)系轉(zhuǎn)貼于論文聯(lián)盟.ll.3討論STAT5是一類能與磷酸化的酪氨酸Sr同源區(qū)2(SH2)結(jié)合的蛋白質(zhì)分子，相對分子質(zhì)量約為94000，其編碼基因位于人類染色體17q11.2，是STAT家族中的重要成員，廣泛表達(dá)于不同類型的細(xì)胞和組織中，參與細(xì)胞的生長、惡性轉(zhuǎn)化及凋亡

10、等功能的調(diào)控。STAT5包括由不同基因編碼的5A和5B兩個(gè)亞型，分別含有794和786個(gè)氨基酸3。在正常組織中由于某些細(xì)胞外信號的刺激，STAT5的酪氨酸基團(tuán)被磷酸化而激活，從胞質(zhì)易位入胞核后識別特異的DNA片段并與之結(jié)合，發(fā)揮基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用，但隨著酪氨酸的去磷酸化而很快失活返回胞質(zhì)4。在正常乳腺組織中，STAT5蛋白多以無活性的狀態(tài)存在于靜止期細(xì)胞的胞質(zhì)中，而在乳腺癌細(xì)胞中STAT5那么被持續(xù)活化并易位入核內(nèi)5。Yaashita等6報(bào)道STAT5蛋白在4種乳腺癌細(xì)胞系中均有不同程度的組成性活化，并由于STAT5的活化而誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞增殖加快。當(dāng)STAT5不適當(dāng)活化時(shí)，通過引起下游靶基因如y

11、linD1、-y等過表達(dá)而改變了細(xì)胞周期進(jìn)程，促進(jìn)細(xì)胞間的轉(zhuǎn)化并阻斷細(xì)胞凋亡，以漸進(jìn)方式誘變細(xì)胞癌性轉(zhuǎn)化3。陳晶等7,8研究發(fā)現(xiàn)低分化乳腺癌組織中STAT5蛋白表達(dá)程度高于高分化乳腺癌，提示STAT5可能與乳腺癌的分化有關(guān);同時(shí)研究還發(fā)現(xiàn)期、期乳腺癌中STAT5蛋白表達(dá)程度高于期乳腺癌，提示STAT5過度活化可能在乳腺癌的發(fā)生、開展中起重要作用，并且與乳腺癌的惡性潛能親密相關(guān)。本組研究STAT5在10例正常乳腺組織中均為陰性表達(dá)，在乳腺癌標(biāo)本中STAT5陽性表達(dá)率為73.3%(66/90)，其表達(dá)程度在不同腫瘤大孝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)、臨床分期和ER及PR狀態(tài)之間的差異有顯著性(P0.05)，說明ST

12、AT5參與乳腺癌的發(fā)生、開展，并在乳腺癌的轉(zhuǎn)移中起著重要的作用。目前，有關(guān)STAT5表達(dá)與乳腺癌患者生存率的關(guān)系無明確結(jié)論。本組中改進(jìn)根治術(shù)后總體3年、5年生存率分別為88.9%(80/90)、80.0%(72/90);其中STAT5陰性患者3年、5年生存率分別為95.8%(23/24)、95.8%(23/24)，STAT5陽性患者3年、5年生存率分別為86.4%(57/66)、74.2%(49/66)。本組中STAT5陰性患者共24例，死亡1例。但是STAT5陰性組中TN分期在0、期的患者有24例，淋巴結(jié)未轉(zhuǎn)移者有24例，因此本組生存率高。STAT5陽性組和陰性組生存率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，可能是因

13、為STAT5陰性組的死亡數(shù)過少，無法準(zhǔn)確評估STAT5陰性組的生存率，這需要以后更大樣本的實(shí)驗(yàn)來得到更準(zhǔn)確的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。本組研究了90例乳腺癌患者的各臨床指標(biāo)與預(yù)后的關(guān)系，結(jié)果顯示影響乳腺癌預(yù)后的主要因素有年齡、絕經(jīng)狀態(tài)、腫瘤大孝TN分期、淋巴結(jié)狀態(tài)。這將有助于準(zhǔn)確地?cái)喽ㄈ橄侔┗颊叩念A(yù)后，為進(jìn)一步個(gè)體化綜合治療乳腺癌奠定理論基矗筆者還認(rèn)為9結(jié)合檢測乳腺癌PNA、-erbB-2、D44V6的表達(dá)，有助于預(yù)測腫瘤的惡性程度、雌孕激素受體的狀況、腋窩淋巴結(jié)的狀態(tài)等，從而對判斷腫瘤對激素治療和化療的敏感性、選擇適宜的輔助治療及判斷其預(yù)后有一定幫助。雖然乳腺癌的發(fā)生、開展是由多基因參與并經(jīng)多步驟形成的復(fù)雜

14、生理過程，但STAT5在乳腺癌的發(fā)生中發(fā)揮著重要作用。已證實(shí)STAT5在乳腺上皮細(xì)胞中不適當(dāng)活化可誘發(fā)乳腺癌。在此根底上，通過對STAT5酪氨酸磷酸化的分析，可為臨床提供方便的診斷方法。同時(shí)，利用干擾STAT5信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中任一靶點(diǎn)或直接阻斷STAT5上游途徑的方法來抑制腫瘤細(xì)胞生長和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，將為今后乳腺癌的治療及藥物分析挑選提供新的途徑10?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】1BarashI.Stat5intheaarygland:ntrllingnraldevelpentandanerJ.JellPhysil，2022，209(2):305-313.2Buitenhuis,BaltusB,LaersJ,e

15、tal.Signaltransduerandativatrftransriptin5a(STAT5a)isrequiredfresinphildifferentiatinfhuanrdbld-derivedD34+ellsJ.Bld，2022，101(1):134-142.3alV,igliavaa,BazanV,etal.STATprtEins:frnralntrlfellulareventstturigenesisJ.JellPhysil，2022，197(2):157-168.4DarnellJEJr.STATsandgeneregulatinJ.Siene，1997，277(5332)

16、:1630-1635.5NevalainenT,XieJ,BubendrfL,etal.Basalativatinftransriptinfatrsignaltransduerandativatrftransriptin(Stat5)innnpregnantuseandhuanbreastepitheliuJ.lEndrinl，2002，16(5):1108-1124.6YaashitaH,IaseH,TyaaT,etal.Naturallyurringdinant-negativeStat5suppressestransriptinalativityfestrgenreeptrsandinduesapptsisinT47DbreastanerellsJ.ngene，2022，22(11):1638-1652.7陳晶,單保恩,陳興，等.兔抗STAT5抗體的制備及其在乳腺癌診斷中的應(yīng)用J.細(xì)