胰島素抵抗與認(rèn)知功能損害關(guān)系的神經(jīng)生化機(jī)制

1、胰島素抵抗與認(rèn)知功能損害關(guān)系的神經(jīng)生化機(jī)制【關(guān)鍵詞】胰島素抵抗;認(rèn)知損害;神經(jīng)生化胰島素抵抗(IR)已被認(rèn)為是認(rèn)知損害的重要危險(xiǎn)因素，但其引起認(rèn)知損害確實(shí)切機(jī)制尚不明確。提醒IR如何促進(jìn)認(rèn)知損害形成，及其確切的神經(jīng)生化、分子遺傳機(jī)制對(duì)于認(rèn)知功能損害的防治極其重要。本文就近年來(lái)國(guó)內(nèi)外關(guān)于這方面的主要研究情況作一綜述。1IR與阿爾茨海默病(AD)病理改變及認(rèn)知功能損害1.1胰島素及其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)道通路異常近年來(lái)，有研究者把以腦內(nèi)胰島素信號(hào)通路障礙、IR為主要特點(diǎn)的散發(fā)性癡呆稱(chēng)為3型糖尿膊1，2。3型糖尿病主要為腦內(nèi)胰島素功能障礙，伴有不同程度的外周IR。研究說(shuō)明，在應(yīng)用胰島素滴注維持空腹血糖程度的“鉗

2、夾試驗(yàn)中，老年人對(duì)胰島素的需要量比青年人高1.8倍，而葡萄糖攝取量比青年人少40%，提示胰島細(xì)胞功能隨增齡而不斷下降，IR隨增齡而增加。老年人長(zhǎng)期高血糖和高胰島素血癥，可進(jìn)一步加劇腦內(nèi)胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙3，4。由于與認(rèn)知功能相關(guān)的構(gòu)造如海馬、內(nèi)嗅區(qū)、大腦皮層不僅存在高密度的胰島素受體，而且能產(chǎn)生部分胰島素，故出現(xiàn)胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙就必然出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙。向大鼠腦室內(nèi)注入小劑量鏈脲佐菌素(STZ)，使胰島素受體脫敏，可出現(xiàn)學(xué)習(xí)、記憶和認(rèn)知行為的明顯缺陷，及能量代謝、膜磷脂成分、膽堿能和兒茶酚胺能功能異常5，這些變化與早期A(yíng)D非常相似。由此可以認(rèn)為，胰島素及其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與認(rèn)知功能親密相關(guān)。2IR

3、與血管性癡呆(VD)認(rèn)知損害IR是老年缺血腦卒中患者認(rèn)知功能下降的重要危險(xiǎn)因素。在此其中，IR通過(guò)影響血管因素從而導(dǎo)致認(rèn)知損害是其重要的作用處徑。詳細(xì)有以下幾個(gè)方面。2.1醛糖復(fù)原酶活性增高，山梨醇通路激活糖尿病及IR時(shí)醛糖復(fù)原酶(AR)活性明顯增強(qiáng)，可超過(guò)正常4倍以上，使山梨醇通路激活。由于山梨醇脫氫酶(SDH)的活性并不增強(qiáng)，使得過(guò)多的山梨醇在體內(nèi)長(zhǎng)期積聚。由此引起細(xì)胞內(nèi)高滲與水腫狀態(tài)，繼而直接損害細(xì)胞構(gòu)造與功能，破壞胞內(nèi)蛋白質(zhì)成分及酶系統(tǒng)，使內(nèi)環(huán)境及代謝平衡遭到破壞，導(dǎo)致不可逆的病理?yè)p害和功能紊亂。神經(jīng)組織內(nèi)積聚后可導(dǎo)致肌醇的大量喪失，因此肌醇的喪失會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)功能損害及認(rèn)知障礙。2.3自

4、由基產(chǎn)生過(guò)多與去除障礙糖尿病及IR影響著自由基的形成。自由基對(duì)學(xué)習(xí)記憶的損害主要在于對(duì)細(xì)胞膜上不飽和脂肪酸的破壞和過(guò)氧化以及丙二醛(DA)產(chǎn)生所致。DA是自由基對(duì)生物細(xì)胞膜損傷后的主要代謝產(chǎn)物，與交鏈蛋白質(zhì)、脂類(lèi)、核酸和糖類(lèi)，引起生物膜變性和破壞。2.5高胰島素血癥促進(jìn)血管損傷IR可導(dǎo)致高胰島素血癥。兩者是糖尿病大血管并發(fā)癥的重要危險(xiǎn)因素。胰島素可增加腎遠(yuǎn)曲小管對(duì)鈉水的重吸收，引起血容量增多，并興奮交感神經(jīng)活性，使小動(dòng)脈對(duì)內(nèi)源性升壓物質(zhì)如兒茶酚胺的敏感性加強(qiáng)，加上小動(dòng)脈內(nèi)游離鈣增加，使得外周阻力增高，從而導(dǎo)致血壓升高。胰島素還能刺沖動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增殖，并促使脂質(zhì)在平滑肌細(xì)胞及成纖維細(xì)胞中沉積。

5、胰島素還可以促進(jìn)肝臟合成極低密度脂蛋白(VLDL)，且VLDL去除率減慢，由此導(dǎo)致高甘油三酯血癥。可見(jiàn)IR能促進(jìn)各種危險(xiǎn)因素共同作用，進(jìn)而導(dǎo)致血管損傷及血管性認(rèn)知損害。2.6血腦屏障的轉(zhuǎn)運(yùn)功能糖尿病及IR時(shí)，由于慢性高血糖的毒性作用(腦微血管的數(shù)目減少、基底膜增厚等)，血腦屏障(BBB)的屏障作用和轉(zhuǎn)運(yùn)功能會(huì)發(fā)生改變。BBB構(gòu)造和功能的改變，影響到腦組織必需營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)，在灌注壓降低或血流不暢時(shí)和易引起缺氧性腦損害，從而影響認(rèn)知功能。腦組織中胰島素轉(zhuǎn)運(yùn)的增加，可能對(duì)正常的腦功能產(chǎn)生負(fù)面的影響。因此，糖尿病及IR時(shí)，BBB的轉(zhuǎn)運(yùn)功能障礙是影響認(rèn)知損害的重要原因。3IR與混合性癡呆認(rèn)知損害認(rèn)知衰

6、退的兩個(gè)主要的進(jìn)展形式為：經(jīng)典的階梯狀進(jìn)展，它可能來(lái)自于進(jìn)一步腦卒中發(fā)生;一種均質(zhì)的衰退，它可能依靠神經(jīng)變性機(jī)制的參與。二者互相促進(jìn)導(dǎo)致癡呆的發(fā)生。目前傳統(tǒng)的VD和AD的分界限已逐漸模糊，實(shí)際上，越來(lái)越多的人認(rèn)為純粹的VD和純粹的AD僅僅是兩種極端情況，而同時(shí)具有兩種癡呆的病人稱(chēng)混合性癡呆才是主要的臨床類(lèi)型。缺血因素和神經(jīng)變性機(jī)制可能互為因果，最終引起認(rèn)知衰退。糖尿病IR時(shí)，大腦小血管內(nèi)皮功能和血小板凝集功能障礙加重，導(dǎo)致血管內(nèi)皮增殖和血漿黏稠度增加，從而出現(xiàn)缺血性腦血管損害23。同時(shí)，糖尿病IR時(shí)腦血管的通透性明顯增加，但是腦血流量和腦血管外表積明顯減少24。因此，糖尿病IR可導(dǎo)致腦血管損害

7、進(jìn)而引起認(rèn)知功能下降。另外，在變性性癡呆中，又有血管性認(rèn)知損害的成分。推測(cè)，一方面IR主要涉及無(wú)氧酵解(代謝選擇特異性)，高糖厭氧代謝引致嚴(yán)重的細(xì)胞內(nèi)乳酸中毒、能量代謝紊亂惡性循環(huán)，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞壞死及功能障礙，從而引起腦內(nèi)能量代謝障礙，誘發(fā)一系列級(jí)聯(lián)樣病理障礙過(guò)程，并隨之產(chǎn)生淀粉樣前體蛋白的衍生和Tau蛋白的高度磷酸化，構(gòu)成AD的病理級(jí)聯(lián)反響的起源;另一方面IR引起血管病的風(fēng)險(xiǎn)因素增加，可加速動(dòng)脈硬化、淀粉樣血管病的產(chǎn)生，并由此可使臨床下的AD加速變?yōu)榕R床型AD。4問(wèn)題與展望由上述資料可以看出，IR與認(rèn)知功能損害的關(guān)系是顯而易見(jiàn)的。但是，是IR引起認(rèn)知功能的損害，還是認(rèn)知損害繼發(fā)IR，二者之間確切的生化及分子機(jī)制仍然不明朗。許多環(huán)節(jié)還需要進(jìn)一步深化研究予以證實(shí)。從臨床角度，可以支持IR與認(rèn)知功能損害之間關(guān)系的可靠研究資料仍然缺乏。機(jī)制研究方面，某些觀(guān)點(diǎn)仍然不甚明了甚至存在不一致。筆者認(rèn)為，今后的研究可考慮在IR和癡呆的交互模型根底上進(jìn)展機(jī)制的探究。要著重搞清楚高胰島素血癥及正常狀態(tài)下，胰島素對(duì)認(rèn)知功能的影響作用有何不同，胰島素在中樞的生物效能與認(rèn)知損害的關(guān)