溶出度技術(shù)在《中國藥典》2015年版中的應(yīng)用與思考

1、溶出度技術(shù)在中國藥典2015年版中的應(yīng)用與思考江蘇省食品藥品監(jiān)督檢驗研究院 陳民輝 2016年4月中國藥典2015年版溶出度應(yīng)用現(xiàn)狀1溶出度技術(shù)在各國應(yīng)用的特點分析2主 要 內(nèi) 容溶出曲線研究與生物等效性試驗（BE）3 溶出技術(shù)典型應(yīng)用案例分析5溶出儀對溶出曲線研究的影響評估4中國藥典2015年版溶出度應(yīng)用現(xiàn)狀 新增 中國藥典2015年 溶出度與釋放度測定法1、已有溶出度與釋放度控制方法為何仍有質(zhì)量和療效不佳？2、溶出度與釋放度測定方法和限度的來源依據(jù)？3、速釋制劑的溶出度越快越好嗎？4、不同處方工藝的產(chǎn)品采用同樣的測試條件和限度合理嗎？5、中國藥典2015年版品種溶出度與釋放度方法如何確認(rèn)？

2、 現(xiàn)存問題的有關(guān)思考 中國藥典2015年版溶出度應(yīng)用現(xiàn)狀 溶出曲線研究的主要作用1234 藥物研發(fā)中處方篩選和工藝參數(shù)的確定支持藥物工藝放大生產(chǎn)、變更工藝的生物等效性(BE) 建立用于質(zhì)量控制的溶出度試驗方法藥物人體生物利用度研究提供研究指導(dǎo)溶出度技術(shù)在各國應(yīng)用的特點分析溶出度技術(shù)在各國應(yīng)用的特點分析FDA指南：含BCS1類和3類藥物的口服固體速釋制劑的溶出試驗和判斷標(biāo)準(zhǔn)BCS(BiopharmaceuticsClassification System)是根據(jù)藥物的水溶性和對小腸黏膜的透過性，對藥品進(jìn)行分類的系統(tǒng)。BCS將藥品分為4類：1類：高溶解性-高透過性藥品2類：低溶解性-高透過性藥品3

3、類：高溶解性-低透過性藥品4類：低溶解性-低透過性藥品此分類可作為判定體內(nèi)生物利用度與生物等效性相關(guān)研究必要性的根據(jù)。此外，也可作為決定藥物的體內(nèi)體外相關(guān)性相関(vitro-invivo correlation ：IVIVC)的證據(jù)。BCS提示可標(biāo)準(zhǔn)化高溶解性的藥品的溶出試驗。因為BCS1類和3類產(chǎn)品具有高溶解性，如果體外表現(xiàn)滿足或超過以下建議的標(biāo)準(zhǔn)，可認(rèn)為BCS1類和3類產(chǎn)品對溶出度的影響風(fēng)險較低。溶出度技術(shù)在各國應(yīng)用的特點分析FDA指南：含BCS1類和3類藥物的口服固體速釋制劑的溶出試驗和判斷標(biāo)準(zhǔn)溶出度技術(shù)在各國應(yīng)用的特點分析FDA指南：含BCS1類和3類藥物的口服固體速釋制劑的溶出試驗和

4、判斷標(biāo)準(zhǔn)適用產(chǎn)品滿足以下全部條件的速釋制劑：劑型：口服給藥片劑、膠囊劑。但是不適用于咀嚼片和口腔崩解片。溶解性：BCS1類或3類治療指數(shù)：不適用于治療指數(shù)窄的藥品。血藥濃度達(dá)峰時間（Tmax）：如果血藥濃度達(dá)峰時間對于預(yù)期效果至關(guān)重要，則不適用于該指南。生產(chǎn)和試驗史：生產(chǎn)和試驗記錄能證明產(chǎn)品在標(biāo)準(zhǔn)的溶出試驗條件下可滿足該指南規(guī)定的規(guī)格。輔料：生產(chǎn)所使用的輔料符合速釋藥物制劑的設(shè)計。溶出度技術(shù)在各國應(yīng)用的特點分析示例：FDA橙皮書硝苯地平緩釋片收載情況溶出度技術(shù)在各國應(yīng)用的特點分析 日本 溶出試驗的目的日本藥局方：防止藥物出現(xiàn)顯著的生物學(xué)不等效新藥：當(dāng)藥物溶出性能對生物利用度（BA）存在顯著影響

5、時、應(yīng)當(dāng)將顯示臨床不可接受的生物利用度（BA）批有效排除作為溶出限度規(guī)格如藥物溶出性能對生物利用度（BA）無顯著影響時、應(yīng)當(dāng)將質(zhì)量可接受的適當(dāng)值作為溶出限度規(guī)格（醫(yī)薬審発第568號新醫(yī)薬品規(guī)格及試験方法設(shè)定）溶出度技術(shù)在各國應(yīng)用的特點分析示例：硝苯地平緩釋片日本橙皮書收載情況溶出曲線與生物等效性試驗日本仿制藥生物等效性指導(dǎo)原則溶出儀對溶出曲線研究的影響評估2校正片校驗機(jī)械校驗系統(tǒng)驗證溶出儀校驗溶出儀對溶出曲線研究的影響評估校驗項目名稱標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定結(jié)果備注儀器的水平度儀器的X/Y方向的水平度小于0.5X:0.2 Y:0.2NA傳動軸的擺動轉(zhuǎn)速設(shè)定在50RPM，晃動度小于0.5mm7個轉(zhuǎn)動軸的晃動度的

6、在0.05-0.24結(jié)果詳見附件轉(zhuǎn)籃與攪拌槳傳動軸的垂直度攪拌槳桿在X/Y方向上的垂直度在900.5籃桿在在X/Y方向上的垂直度在900.51. 7個攪拌槳桿在X/Y方向上的垂直度的范圍是89.6-89.82.該機(jī)的籃桿沒有使用該機(jī)配置為實心槳轉(zhuǎn)籃的擺動轉(zhuǎn)籃底部的晃動度小于1mmNA沒有轉(zhuǎn)籃的器皿的定中轉(zhuǎn)軸與溶出杯的以下4個位置的一周的最大距離，都必須小于1mm轉(zhuǎn)籃上部2mm轉(zhuǎn)籃上部60mm槳葉上部2mm槳葉上部80mm1.轉(zhuǎn)籃上部2mm的距離范圍：0.15-0.682.轉(zhuǎn)籃上部60mm距離范圍：0.22-0.653.槳葉上部2mm距離范圍：0.260.624槳葉上部80mm距離范圍：0.22

7、-0.48結(jié)果詳見附件器皿的垂直度溶出杯內(nèi)部在X/Y兩個方向上垂直度小于1X方向上垂直度范圍：0.03-0.44 X方向上垂直度范圍：0.01-0.49結(jié)果詳見附件轉(zhuǎn)籃與攪拌槳（或攪拌槳碟）的深度25mm2mm符合攪拌速度轉(zhuǎn)速在50rpm和100rpm時，轉(zhuǎn)速偏差在2rpm50RPM時7個位置的轉(zhuǎn)速范圍：50.3-50.62.100RPM時7個位置的轉(zhuǎn)速范圍：100.3-100.6結(jié)果詳見附件器皿溫度設(shè)置溫度在37.0，水浴的溫度和顯示的溫度的差值在0.5以內(nèi)7個溶出杯內(nèi)的溫差在0.2以內(nèi)1.設(shè)置溫度在37.0，水浴的溫度和顯示的溫度的差值為02.7個溶出杯內(nèi)的溫差在0.1以內(nèi)結(jié)果詳見附件活塞

8、泵的流速取樣偏差7個取樣通道之間的取樣偏差在2.07個取樣通道之間的取樣偏差的范圍：-0.94到0.93結(jié)果詳見附件水楊酸校正片符合規(guī)定符合規(guī)定結(jié)果詳見附件溶出儀校驗報告匯總表4注：檢測設(shè)備均有國家計量或等效的驗證，詳見附件1、2、3、溶出儀對溶出曲線研究的影響評估中國藥典2015年版一法、二法USP38版一法、二法與USP溶出裝置的異同點溶出儀對溶出曲線研究的影響評估與USP溶出裝置的異同點 中國藥典2015年版四法、五法四法裝置四法裝置 與USP溶出裝置的異同點 中國藥典2015年版五法USP38 6法40.640.051mm93.90mm57.40mm溶出儀對溶出曲線研究的影響評估 溶出

9、杯與USP的異同點中國藥典溶出杯一般由硬質(zhì)玻璃或其他惰性材料制成的底部為半球形的1000ml杯狀容器，內(nèi)徑為102mm 土 4mm(圓柱部分內(nèi)徑最大值和內(nèi)徑最小值之差不得大于0.5mm) ，高為185mm25mm; 溶出杯配有適宜的蓋子，蓋上有適當(dāng)?shù)目?，中心孔為籃軸的位置，其他孔供取樣或測量溫度用。溶出杯置恒溫水浴或其他適當(dāng)?shù)募訜嵫b置中。 USP:1L的溶出杯，高為160210mm/內(nèi)徑為98106mm 2L的溶出杯，高為280300mm/內(nèi)徑為98106mm 4L的溶出杯，高為280300mm/內(nèi)徑為145155mm溶出儀對溶出曲線研究的影響評估溶出儀對溶出曲線研究的影響評估不同品牌型號溶出

10、儀的溶出杯差異 Agilent 1L VESSEL specification SOTAX 1L VESSEL specificationRef No.USP SpecInspection range SOTAX198-10698-106100 +/- 0.22160-210160-210200 +/- 0.2349-5349-5350 +/- 0.2溶出技術(shù)典型應(yīng)用案例分析 一、BCS I類藥物案例酒石酸美托洛爾片二、難溶性藥物案例鹽酸雷洛昔芬片、 替米沙坦片三、方法適用性案例托拉塞米片溶出技術(shù)典型應(yīng)用案例分析 一、BCS I類藥物案例酒石酸美托洛爾片結(jié)構(gòu)式：解離常數(shù)（25）： pKa 9.

11、737在各溶出介質(zhì)中的溶解度： pH1.2：1.0g/ml以上 pH4.0：1.0g/ml以上 pH6.8：1.0g/ml以上 水：1.0g/ml以上溶出技術(shù)典型應(yīng)用案例分析 一、BCS I類藥物案例酒石酸美托洛爾片項目ChP 2015USP 35JP XVI性狀白色片/鑒別(1) 化學(xué)鑒別(1) IR鑒別UV-Vis鑒別(2) HPLC鑒別(2) UV-Vis鑒別(3) UV-Vis鑒別(3) HPLC鑒別檢查有關(guān)物質(zhì)HPLC法。限度：單個最大雜質(zhì)0.3%，雜質(zhì)總量0.5%/含量均勻度25mg規(guī)格有此要求符合規(guī)定符合規(guī)定溶出度轉(zhuǎn)籃法100轉(zhuǎn)/分不加酶的人工胃液900ml或500ml為溶出介質(zhì)

12、，30分鐘取樣274nm測定限度：75%轉(zhuǎn)籃法100轉(zhuǎn)/分不加酶的人工胃液900ml為溶出介質(zhì)，30分鐘取樣275nm測定限度：75%槳板法50轉(zhuǎn)/分水900ml為溶出介質(zhì)，30分鐘取樣HPLC法測定限度：80%溶出技術(shù)典型應(yīng)用案例分析 一、BCS I類藥物案例酒石酸美托洛爾片項目ChP 2015USP 35JP XVI溶出度轉(zhuǎn)籃法，100轉(zhuǎn)/分，氯化鈉的鹽酸溶液（取氯化鈉2g，加鹽酸7ml，加水至1000ml）900ml或500ml為溶出介質(zhì)，30分鐘取樣，UV法，274nm測定。限度：75%轉(zhuǎn)籃法，100轉(zhuǎn)/分，不加酶的人工胃液900ml為溶出介質(zhì)，30分鐘取樣，UV法，275nm測定。限

13、度：75%槳板法，50轉(zhuǎn)/分，水900ml為溶出介質(zhì)，30分鐘取樣，HPLC法測定。限度：80%溶出技術(shù)典型應(yīng)用案例分析 一、BCS I類藥物案例酒石酸美托洛爾片片溶出技術(shù)典型應(yīng)用案例分析 二、難溶性藥物案例鹽酸雷洛昔芬片溶解度：在甲醇中微溶，在水、乙醇或三氯甲烷中幾乎不溶。標(biāo)準(zhǔn)YBH-JX-USP35擬訂的標(biāo)準(zhǔn)檢查溶出度第二法，溶出介質(zhì)醋酸溶液（61000）900ml，75rpm，45min取樣，UV284nm測定，限度70%第二法，溶出介質(zhì)0.1%聚山梨酯-80溶液1000ml，50rpm，分別于10min和30min取樣，HPLC測定。限度10min不低于45%，30min不低于85%第

14、二法，溶出介質(zhì)0.1%聚山梨酯-80溶液1000ml，50rpm，30min取樣，HPLC測定。限度80%第二法，溶出介質(zhì)醋酸溶液（61000）900ml，75rpm，45min取樣，UV284nm測定，限度70%溶出技術(shù)典型應(yīng)用案例分析 二、難溶性藥物案例替米沙坦片 溶出技術(shù)典型應(yīng)用案例分析 1、國內(nèi)托拉塞米片（5mg、10mg、20mg溶出度方法 三、方法適用性案例托拉塞米片溶出技術(shù)典型應(yīng)用案例分析 2、日本橙皮書收載情況 在各溶出介質(zhì)中的溶解度()：pH1.2：5.82mg/mlpH4.0：0.17mg/mlpH6.8：0.36mg/ml水：0.17mg/ml解離常數(shù)（室溫）：pKa = 7.1（針對仲氨基、采用滴定法測定）在各溶出介質(zhì)中的穩(wěn)定性：水：37/6小時穩(wěn)定。在各pH值溶出介質(zhì)中：在pH1.2、pH4.0和pH6.8溶出介質(zhì)中、37/6小時穩(wěn)定。光：未測定?！就欣住咳艹黾夹g(shù)典型應(yīng)用案例分析 2、日本橙皮書收載情況 四條標(biāo)準(zhǔn)溶出曲線溶出度試驗條件：槳板法/50轉(zhuǎn)、溶出介質(zhì)中不添加表面活性劑 溶出技術(shù)典型應(yīng)用案例分析 2、日本橙皮書收載情況 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)取本品，照溶出度測定法（槳板法），以水900ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，依法操作