骨髓衰竭性疾病

1、骨髓衰竭癥的鑒別骨髓衰竭癥骨髓造血功能低下導(dǎo)致的血細(xì)胞減少癥候群紅系低下純紅細(xì)胞再障粒系低下粒細(xì)胞缺乏巨核低下血小板減少全髓低下全血細(xì)胞減少骨髓衰竭癥形態(tài)+功能學(xué)概念！治療需針對(duì)其機(jī)制。骨髓衰竭癥繼發(fā)性-易鑒別如腫瘤浸潤、骨髓壞死、放/化療等原發(fā)疾病特征、明確誘因原發(fā)性-須謹(jǐn)慎AA, IRP, PNH, MDS, ICUS 、FA, AHA后兩者易鑒別。著重闡述前四者的異同。發(fā)病率AA 1/10萬 (亞洲，1980s)IRP 2/10萬？ (中國，2005）PNH 0.27/10萬 (中國，1994)MDS 0.3-2.7/10萬 (亞洲，1991) 3-13/10萬 （歐美，1991-200

2、4）危險(xiǎn)因素AA男多于女病毒感染（EB病毒、肝炎病毒、微小病毒、HIV）化學(xué)物質(zhì)、放射線接觸IRP女性多見，中青年稍多病原微生物感染、化學(xué)物質(zhì)及過敏原接觸、妊娠PNH青壯年居多，亞洲男多于女MDS主要發(fā)生于老年人群，男多于女電離輻射、高壓電磁場等化學(xué)物質(zhì)接觸如烷化劑、苯、有機(jī)溶劑、染發(fā)劑等發(fā)病機(jī)制（關(guān)鍵環(huán)節(jié)）AA細(xì)胞免疫亢進(jìn)IRP體液免疫亢進(jìn)PNH克隆性疾病！+細(xì)胞免疫亢進(jìn)？MDS造血單克隆、免疫低監(jiān)視、癌性！發(fā)病機(jī)制AA機(jī)制探尋：逆水行舟 全血細(xì)胞減少 骨髓增生低下 造血細(xì)胞過度凋亡 T淋巴細(xì)胞功能亢進(jìn) 和虹，邵宗鴻，何廣勝，等。Th1細(xì)胞在再生障礙性貧血發(fā)病機(jī)制中的作用。中華血液學(xué)雜志，2

3、002，23：574-577 SAA發(fā)病與T細(xì)胞異常密切相關(guān)和虹，邵宗鴻，何廣勝，等。Th1細(xì)胞在再生障礙性貧血發(fā)病機(jī)制中的作用。中華血液學(xué)雜志，2002，23：574-577 SAA患者外周血Th1細(xì)胞比例增高1.發(fā)病組Th1細(xì)胞比例增加，顯著高于正常對(duì)照組(P0.01)； Th2細(xì)胞也也較正常對(duì)照組增加(P0.05)； 但整個(gè)免疫格局顯著向Th1偏移，Th1/Th2比值較正常對(duì)照組顯著增高(P0.01)。2.與發(fā)病組比較，IST后恢復(fù)組患者Th1細(xì)胞數(shù)量、Th1/Th2比值顯著下降(P值均0.05)何廣勝，邵宗鴻，和虹，等。重型再生障礙性貧血患者骨髓中輔助性T細(xì)胞數(shù)量及功能的變化。中華血液

4、學(xué)雜志，2004，25：613-616 Th1:Th2比例失衡 、Th1亢進(jìn)、Th2代償不足何因素引起T淋巴細(xì)胞功能亢進(jìn)？DC細(xì)胞T調(diào)控細(xì)胞pDC1細(xì)胞數(shù)量增加，pDC1/pDC2比值增高，免疫格局向pDC1偏移涂梅峰，崔振珠，孫娟，等。重型再生障礙性貧血患者外周血樹突細(xì)胞亞群及共刺激分子表達(dá)的研究。中華血液學(xué)雜志，2006 CD86表達(dá)增高，DC呈遞抗原能力增強(qiáng)，致T細(xì)胞異常激活涂梅峰，崔振珠，孫娟，等。重型再生障礙性貧血患者外周血樹突細(xì)胞亞群及共刺激分子表達(dá)的研究。中華血液學(xué)雜志，2006 Th3細(xì)胞(CD4+ TGF-+ 細(xì)胞)減少涂梅峰，邵宗鴻，劉鴻，等。重型再生障礙性貧血患者Th3細(xì)

5、胞、調(diào)節(jié)T細(xì)胞數(shù)量和轉(zhuǎn)化生長因子1的水平。中華血液學(xué)雜志，2006，27：753-756新發(fā)SAA患者Tr百分率(3.320.81)%明顯低于 SAA治療未恢復(fù)組(7.091.84)%、 SAA恢復(fù)組(7.491.27)%、 正常對(duì)照組(8.251.96)% （P值均0.05） Tr細(xì)胞(CD4+ CD25+細(xì)胞)減少 涂梅峰，邵宗鴻，劉鴻，等。重型再生障礙性貧血患者Th3細(xì)胞、調(diào)節(jié)T細(xì)胞數(shù)量和轉(zhuǎn)化生長因子1的水平。中華血液學(xué)雜志，2006，27：753-756發(fā)病機(jī)制IRP 機(jī)制：體液免疫亢進(jìn) 產(chǎn)生抗骨髓造血細(xì)胞的自身抗體 IRP患者骨髓造血祖細(xì)胞增殖分化功能無異常付蓉，邵宗鴻，劉鴻，等。免

6、疫相關(guān)性全血細(xì)胞減少患者骨髓造血祖細(xì)胞增殖功能及輔助性T淋巴細(xì)胞功能觀察。中華血液學(xué)雜志。2004，25：213-216 自身抗體的發(fā)現(xiàn)BMMNC-Coombs IRP患者的BMMNC發(fā)生特異性凝集陽性率50.6%雙標(biāo)FACS檢測 發(fā)現(xiàn)絕大多數(shù)IRP患者骨髓粒系、紅系及造血干/祖細(xì)胞膜結(jié)合自身抗體陽性陽性率90% 邵宗鴻，付蓉。免疫相關(guān)性血細(xì)胞減少癥一種新認(rèn)知的疾病（上）。中國醫(yī)刊。2005，40：5-8付蓉，邵宗鴻，劉鴻，等。免疫相關(guān)性全血細(xì)胞減少癥患者骨髓B淋巴細(xì)胞數(shù)量、功能及凋亡。醫(yī)學(xué)研究通訊。2003，32：9-12 B淋巴細(xì)胞多寡與IRP病情相關(guān) IRP患者B淋巴細(xì)胞亞群失衡，CD5

7、+B細(xì)胞增多 IRP患者B淋巴細(xì)胞凋亡受抑CD5+B細(xì)胞可能是抗體介導(dǎo)的自身免疫性血細(xì)胞減少癥的共同發(fā)病環(huán)節(jié)邢莉民，邵宗鴻，付蓉，等。自身免疫性血細(xì)胞減少癥患者骨髓CD5+B細(xì)胞數(shù)量變化及其臨床意義。中國實(shí)用內(nèi)科雜志，2005，25：994-996付蓉，邵宗鴻，劉鴻，等。免疫相關(guān)性全血細(xì)胞減少患者骨髓造血祖細(xì)胞增殖功能及輔助性T淋巴細(xì)胞功能觀察。中華血液學(xué)雜志。2004，25：213-216 IRP患者Th細(xì)胞亞群功能失衡，Th2細(xì)胞功能亢進(jìn)Th2型細(xì)胞因子IL-4、IL-10mRNA的表達(dá)在初診IRP組明顯增高,與正常對(duì)照組比較,P均0.05Th1型細(xì)胞因子IFN-、IL-2mRNA的表達(dá)在

8、所有IRP患者均無增高,與正常對(duì)照組比較,P均0.05 發(fā)病機(jī)制PNH克隆性疾病PIG-A突變GPI錨連蛋白缺失細(xì)胞免疫亢進(jìn)？低增生趙明峰，邵宗鴻等。PNH患者細(xì)胞免疫功能研究。中國實(shí)用內(nèi)科雜志2001；6發(fā)病機(jī)制MDS造血單克隆30%-60%患者有持久的染色體核型異常30%患者有癌基因激活或抑癌基因失活型突變免疫低監(jiān)視T細(xì)胞功能相對(duì)低下癌性高轉(zhuǎn)白率（20%）Shi J, Shao ZH,et al. Characteristics of preleukemia.CMJ.2001；1Shi J, Shao ZH,et al. Leukemia transformation from MDS.C

9、MJ.2002血象AA:網(wǎng)織紅細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、血小板均減少，淋巴細(xì)胞百分比增高，血細(xì)胞形態(tài)無明顯異常，不見幼稚細(xì)胞。IRP：三系或兩系血細(xì)胞減少，網(wǎng)織紅細(xì)胞或/和中性粒細(xì)胞百分比不低,可見血細(xì)胞形態(tài)異常（MCV偏大），可見幼稚細(xì)胞（晚階段）。PNH：三系或兩系血細(xì)胞減少，網(wǎng)織紅細(xì)胞比例多大于正常，可見血細(xì)胞形態(tài)異常（MCV偏?。梢娪字杉?xì)胞（晚階段）。MDS：多見病態(tài)造血特征（ MCV偏大），易見幼稚細(xì)胞（早階段）。骨髓-分類及活檢AA增生減低或重度減低，三系均減少，淋巴細(xì)胞比例增高活檢增生減低，主要為非造血細(xì)胞（如淋巴細(xì)胞）等。IRP多為增生活躍或明顯活躍，少數(shù)增生減低，紅系比例不低或巨

10、核不少，可見“紅系造血島”。活檢可見“灶性”紅系、粒系、巨核系增生表現(xiàn)。PNH多增生活躍或明顯活躍，紅系增生旺盛，可見病態(tài)造血。MDS一系或多系病態(tài)造血，原始細(xì)胞比例增高活檢可見ALIP或MF現(xiàn)象免疫特征AAIRPPNHMDSAA DC1/DC2 T調(diào)控細(xì)胞相對(duì)不足3 激活DC1/未激活DC21-2 CD4+ TGF-+ 細(xì)胞 CD4+ CD25+ FOXP3+ 細(xì)胞 Th1:Th2比例失衡 、Th1亢進(jìn)、Th2代償不足4-5 型淋巴因子（IL-2、IFN-）水平增高 CD8+CD25+效應(yīng)T細(xì)胞比例增加、功能亢進(jìn) 破壞骨髓涂梅峰，崔振珠，孫娟，等。重型再生障礙性貧血患者外周血樹突細(xì)胞亞群及共

11、刺激分子表達(dá)的研究。中華血液學(xué)雜志，2006何廣勝，邵宗鴻，和虹，等。重型再生障礙性貧血患者骨髓型樹突細(xì)胞亞群的變化。中華血液學(xué)雜志，2004，25：649-652涂梅峰，邵宗鴻，劉鴻，等。重型再生障礙性貧血患者Th3細(xì)胞、調(diào)節(jié)T細(xì)胞數(shù)量和轉(zhuǎn)化生長因子1的水平。中華血液學(xué)雜志，2006，27：753-756和虹，邵宗鴻，何廣勝，等。Th1細(xì)胞在再生障礙性貧血發(fā)病機(jī)制中的作用。中華血液學(xué)雜志，2002，23：574-577何廣勝，邵宗鴻，和虹，等。重型再生障礙性貧血患者骨髓中輔助性T細(xì)胞數(shù)量及功能的變化。中華血液學(xué)雜志，2004，25：613-616IRP DC21 Th0向Th2極化2 IL-

12、4、IL10 CD5+B淋巴細(xì)胞功能亢進(jìn)3-5 產(chǎn)生針對(duì)骨髓未成熟造血細(xì)胞的自身抗體破壞骨髓邵宗鴻。造血功能衰竭性疾病診斷進(jìn)展。中華血液學(xué)雜志。2007，2：5-7付蓉，邵宗鴻，劉鴻，等。免疫相關(guān)性全血細(xì)胞減少患者骨髓造血祖細(xì)胞增殖功能及輔助性T淋巴細(xì)胞功能觀察。中華血液學(xué)雜志。2004，25：213-216邵宗鴻，付蓉。免疫相關(guān)性血細(xì)胞減少癥一種新認(rèn)知的疾病（上）。中國醫(yī)刊。2005，40：5-8邢莉民，邵宗鴻，付蓉，等。自身免疫性血細(xì)胞減少癥患者骨髓CD5+細(xì)胞數(shù)量變化及其臨床意義。中國實(shí)用內(nèi)科雜志。2005，25：994-996付蓉，邵宗鴻，劉鴻，等。免疫相關(guān)性全血細(xì)胞減少癥患者骨髓B淋

13、巴細(xì)胞數(shù)量、功能及凋亡。醫(yī)學(xué)研究通訊。2003，32：9-12PNHCD55- CD59-粒細(xì)胞和紅細(xì)胞比例高于正常異常T細(xì)胞免疫參與PNH發(fā)病的幾個(gè)模型PIG-A作為靶抗原GPI錨作為靶抗原GPI錨連蛋白作為靶抗原GPI錨連蛋白介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用MDS：T細(xì)胞功能低下1-2T細(xì)胞成熟障礙骨髓增殖期細(xì)胞含成熟T細(xì)胞少，早期T細(xì)胞多隨RA向RAEB進(jìn)展，骨髓成熟淋巴細(xì)胞抗原CD3表達(dá)逐步降低T細(xì)胞數(shù)量減少外周血及骨髓CD3+淋巴細(xì)胞較正常人少，CD4+、CD8+細(xì)胞均少邵宗鴻。骨髓增生異常綜合征的發(fā)病機(jī)制。中華血液學(xué)雜志。2004，25：701-702王秀麗，邵宗鴻。骨髓增生異常綜合征患者T淋巴細(xì)

14、胞功能研究進(jìn)展。中華血液學(xué)雜志。2004，25：59-60MDS：T細(xì)胞功能低下Th細(xì)胞亞型比例異常Th1/Th2比例減低1T細(xì)胞分泌淋巴因子功能下降T細(xì)胞產(chǎn)生膜IL-2受體水平低于正常血清中可溶性sIL-2受體水平高于正常王秀麗，邵宗鴻，姚程，等。骨髓增生異常綜合征患者骨髓T輔助細(xì)胞亞群的研究。中華血液學(xué)雜志。2005，26：743-745克隆指標(biāo)AA：少數(shù)AA可能有一定遺傳背景TERT基因雜合性突變1PRF1穿孔素基因突變2IRP：染色體核型正常，無克隆造血證據(jù)Yamaguehi H, Calado RT, Ly H, et al. Mutations in TERT, the gene

15、for telomerase reverse transcriptase, in aplastic anemia. N Engl J Med,2005,352(7):1481-1483Solomou EE, Gibellini F, Stewart B, et al. Perforin gene mutations in patients with acquired aplastic anemia.克隆指標(biāo)PNHCD55-,CD59- PIG-A突變MDS染色體異常核型數(shù)量多指標(biāo)診斷王化泉，邵宗鴻，曹燕然，等。染色體核型數(shù)量與骨髓增生異常綜合征進(jìn)展和預(yù)后相關(guān)性研究。中華血液學(xué)雜志。2006，2

16、7：28-31八項(xiàng)指標(biāo)（轉(zhuǎn)白相對(duì)危險(xiǎn)度）骨髓原始粒細(xì)胞或原幼單核細(xì)胞0.02（9.11）髓系細(xì)胞分化指數(shù)1.8（6.50）骨髓涂片可見或經(jīng)微巨核酶標(biāo)證實(shí)有淋巴樣微巨核細(xì)胞 （4.55）外周血出現(xiàn)幼稚粒細(xì)胞 （4.40）骨髓有核紅細(xì)胞糖原染色（PAS）陽性 （4.26）有典型染色體核型異常（2.87）骨髓造血干祖細(xì)胞體外培養(yǎng)粒單核細(xì)胞系集簇與集落的比4.0（2.14）染色體單體互換（SCD）陰性 曹燕然，邵宗鴻，施均，等。骨髓增生異常綜合征多指標(biāo)綜合診斷的前瞻性研究。中國實(shí)用內(nèi)科雜志，2006，26（15）：1145-1147 維也納標(biāo)準(zhǔn)-不謀而合！治療反應(yīng)AA：對(duì)細(xì)胞免疫抑制劑反應(yīng)好IRP：對(duì)

17、體液免疫抑制劑反應(yīng)好PNH：對(duì)阻斷補(bǔ)體激活或降低PNH克隆符荷有效；低增生者對(duì)細(xì)胞免疫抑制劑有反應(yīng)MDS：對(duì)降低或清除MDS克隆負(fù)荷反應(yīng)好治療-AA1.免疫抑制治療ATG/ALG馬、兔、豬等，法國馬10-15mg kg- 1d 1，德國兔3-5 mg kg- 1d 1，療程5天用前應(yīng)做過敏試驗(yàn)用后一周可出現(xiàn)血清病反應(yīng)多與CsA、雄激素、造血刺激因子合用起效時(shí)間：6-9個(gè)月，個(gè)別可早或晚聯(lián)合方案有效率80%治療-AA1.免疫抑制治療CsA常規(guī)用量3-5mg kg- 1d 1小劑量長療程鞏固與ATG/ALG有互補(bǔ)作用，故聯(lián)用效佳副反應(yīng)：消化道反應(yīng)、齒齦增生、肝腎功能損害等治療-AA1.免疫抑制治療

18、腎上腺皮質(zhì)激素1mg kg- 1d 1于ATG/ALG后15天開始逐步減藥，31天減完大劑量靜脈免疫球蛋白(HDIVIG)與CsA、雄激素合用療效40%-70%400mg kg- 1d 1，5天治療-AA2.免疫支持治療小劑量靜脈免疫球蛋白(LDIVIG) 2.5-5g/d胸腺肽 適于AA合并各型病毒性肝炎 20-40mg/d白膜輸注 每次10-20U，最好連輸2-3d治療-IRP1.去癥治療糾正貧血控制出血預(yù)防、控制感染維護(hù)重要臟器功能治療-IRP2.治本治療免疫抑制-非細(xì)胞毒類腎上腺皮質(zhì)激素：0.5-1.0mg kg- 1d 1，血象正常后逐漸減量靜脈丙種球蛋白：沖擊治療可0.4mg kg- 1d 1CsA：0.5-3.0mg kg- 1d 1，小劑量長療程CD20單抗(美羅華)：適用于CD20+淋巴細(xì)胞增多者，每次375mg/m2，每月1次治療-IRP2.治本治療免疫抑制-細(xì)胞毒類長春新堿（VCR）環(huán)磷酰胺（CTX）氟達(dá)拉濱治療-IRP2.治本治療促造血治療G-CSF、GM-CSF、EPO、TPO等雄激素補(bǔ)充造血原料：葉酸、維生素B12等治療-PNH常規(guī)治療腎上腺皮質(zhì)激素、雄激素、輸血及抗凝等抗T細(xì)胞的免疫抑制治療如CsA等對(duì)低增生PNH療效較好治療-PNH化療DA