2008-7積極控制血糖新策略-sales

1、積極控制糖尿病 新策略、新選擇中國已躍居全球第二位糖尿病高發(fā)病率國家僅次于印度中國2004年及2006年的調(diào)研均提示僅1/4患者達到A1C6.5%IDMPS 2006 T2DM 全球基線數(shù)據(jù) 2007 EASD 壁報交流單純OAD治療者達總體的66.9%單純胰島素治療僅13.8%兩者聯(lián)合占15.7%根據(jù)降糖藥的治療分類積極治療2型糖尿病“We dont start insulin early enough, or use it aggressively enough”“我們在胰島素的使用上并沒有做到真正的早期應用，使用過程中也不夠積極”020406080100改變治療方案的比例當患者 A1C

2、8%，改變現(xiàn)有治療方案的比例臨床惰性“當需要時沒有進一步積極治療”飲食66.6% 磺脲類35.3%二甲雙胍44.6% 聯(lián)合治療18.6%當起始胰島素治療時, 病人一般A1C 8%長達5年A1C 7%長達10年Brown J, et al. Diabetes Care. ;27:1535-40, 2004.020406080100改變治療方案的比例當患者 A1C 8%，改變現(xiàn)有治療方案的比例臨床惰性“當需要時沒有進一步積極治療”飲食66.6% 磺脲類35.3%二甲雙胍44.6% 聯(lián)合治療18.6%當起始胰島素治療時, 病人一般A1C 8%長達5年A1C 7%長達10年Brown J, et al

3、. Diabetes Care. ;27:1535-40, 2004.需要盡快改為“下一步” 治療,避免“臨床惰性”引起的高糖毒性!策略一:口服藥控制不佳盡早下一步治療 基礎胰島素的及早使用 首先控制空腹血糖 (Fixing Fasting First)7698HbA1 (%)10單一口服降糖藥治療飲食和鍛煉口服降糖藥 聯(lián)合治療口服降糖藥+ 基礎胰島素單一口服降糖藥治療劑量遞增糖尿病病程 口服降糖藥+ 每日多次胰島素注射傳統(tǒng)的階梯遞序方案導致治療時機的延遲Campbell IW. Br J Cardiol 2000; 7:625631.10年7698HbA1 (%)10單一口服降糖藥治療飲食和

4、鍛煉口服降糖藥 聯(lián)合治療口服降糖藥+ 基礎胰島素單一口服降糖藥治療劑量遞增糖尿病病程 口服降糖藥+ 每日多次胰島素注射Campbell IW. Br J Cardiol 2000; 7:625631.5年XXX積極血糖控制：-盡早啟動基礎胰島素治療(5年)2008EASD/ADA共識:2型糖尿病高血糖控制指南診斷生活方式改變和二甲雙胍HbA1c7%否是a+基礎胰島素 療效最佳+磺脲類比較經(jīng)濟+格列酮類b 無低血糖HbA1c7%HbA1c7%HbA1c7%否是a否是a否是a+格列酮類d強化胰島素c+基礎胰島素c+磺脲類dHbA1c7%HbA1c7%否是a否是a胰島素強化治療 +二甲雙胍 +/格列

5、酮類 a。A1C達標（65y)策略二：選擇理想的基礎胰島素 A1C下降的絕對值 A1C達標率 胰島素治療劑量 低血糖發(fā)生率 方案的復雜程度評價胰島素方案的標準NPH? 預混？ 甘精？NPHPremixGlargine目前臨床上起始胰島素治療的方案有：Regular/Rapid Insulin短效/速效胰島素？如何選擇理想的基礎胰島素?甘精胰島素 vs.NPH Treat-to-Target（n765）： 多中心，隨機對照，12 OAD控制不佳的T2DM，未曾用胰島素，A1c在7.5%-10%。隨機加上睡前注射來得時或NPH，治療24周Glargine vs.NPHTreat-to-Target

6、A1C下降絕對值相似 : -1.7% vs. -1.7%安全達標率提高25%的達標率( 33.2% vs.26.7%, p0.05)低血糖發(fā)生率降低近60%的夜間低血糖發(fā)生率胰島素劑量相似 :0.4-0.5 IU/kgRiddle MC , et al, Diabetes Care. 2003 Nov;26(11):3080-6 NPH? 預混？ 甘精？NPHPremixGlargine目前臨床上起始胰島素治療的方案有：如何選擇理想的基礎胰島素?Regular/Rapid Insulin短效/速效胰島素？020406061014182226 hrs胰島素劑量和進餐時間38U10U餐時反應Ins

7、ulin conc. (mU/L)NPH basalTotal insulin復雜、不符合生理模式的治療方案！餐后高血糖兩餐間低血糖甘精胰島素 vs.預混胰島素夜間低血糖甘精胰島素 vs.預混胰島素：LAPTOP研究LAPTOP來得時 + OAD 預混30Rp 值HbA1c下降絕對值 (%) -1.64-1.310.0003研究終點時空腹血糖mg/dL(mmol/L)115 (6.4)133 (7.4)0.0001體重增加 (Kg)1.42.10.08確證的低血糖 (events/pt yr)4.19.90.0001研究終點的胰島素劑量 (IU)28.264.5-方案復雜性1.符合生理需要1.

8、不符合生理需要2.簡單,方便2.復雜1.Janka HU , et al, Diabetes Care. 2005 Feb;28(2):254-9 一項多中心、開放研究(T=24周), 364例口服藥(磺脲雙胍)控制不佳的T2DM,隨機增加甘精胰島素qd或預混30R bid010020030040004812162024 hrs葡萄糖鉗夾試驗 70/30 Aspart甘精胰島素血漿胰島素濃度 (pM)Luzio et al, Diabetologia 2006甘精胰島素 vs. Aspart 70/30甘精胰島素 vs. Aspart 70/30： INITIATE28周, 平行研究，233名

9、OAD血糖控制較差隨機加用甘精胰島素qd或Aspart 70/30 bid。INITIATE來得時+OAD Aspart 70/30+OADp 值HbA1c下降絕對值 (%) -2.36-2.790.01研究終點時空腹血糖mg/dL(mmol/L)117 (6.5) 127(7.1)NS體重增加 (Kg)3.55.40.01確證的低血糖 (events/pt yr)0.73.40.05 研究終點的胰島素劑量 (IU)51.378.50.05方案復雜性1.符合生理需要1.不符合生理需要2.簡單,方便2.復雜.Raskin et al,DiabetesCare2005;28:260-5APOLLO

10、 研究Lancet. 2008 Mar 29;371(9618):1073-84甘精胰島素(N=205)賴脯胰島素(N=210)T44周A1C%FBG(mmol/L)HbA1c降幅相當顯著降低空腹血糖=0.157(95%Cl-0.008 to 0.322)p6.5 9%入組前已使用甘精胰島素+OADs 3 個月以上FBG 120 mg/dL調(diào)整目標值:2h 餐后血糖: 135 mg/dLFBG: 100 mg/dL治療期24 周隨訪1 周主餐組 (N=154)甘精胰島素 + OAD +一天一次谷賴胰島素早餐組 (N=162)甘精胰島素 + OAD + 一天一次谷賴胰島素隨機2h-pp=2-ho

11、ur 餐后BG FBG=空腹血糖 ; OAD=口服降糖藥OPAL 研究: 基礎胰島素和口服降糖藥聯(lián)合單劑量谷賴胰島素治療2型糖尿病Ferlinz K et al. Diabetologia, 20007晚餐午餐Ferlinz K et al. Diabetologia, 20007OPAL 研究: 基礎胰島素和口服降糖藥聯(lián)合單劑量谷賴胰島素治療2型糖尿病基線終點總體6.76.86.97.07.17.27.37.4HbA1c (%)7.36.9主餐組p0.00017.37.07.47.0p0.0001早餐組p30 IU/d）聯(lián)合口服藥物血糖控制不佳的T2DM患者（A1C為7.5%12%） BMI

12、45kg.m2隨機給予甘精胰島素+賴脯胰島素或預混胰島素（50:50和25:75）治療Diabetes Care 31:20-25, 2008DOI: 10.2337/dc07-1122基礎+餐時 vs.多次預混胰島素甘精賴脯預混基礎+餐時策略當空腹血糖7%或由于夜間低血糖不能繼續(xù)增加基礎胰島素的劑量時，可以積極加用1針,2針或2針餐時胰島素方法:根據(jù)連續(xù)3天的血糖測定結果，在餐后2h血糖或下一餐前血糖最高的主餐前加1針加速效胰島素起始劑量為24 IU，逐漸增加劑量，直至餐后2小時血糖10 mmol/L或下一餐前血糖6.1 mmol/L（睡前血糖7.2 mmol/L）?；A胰島素劑量可以保持不

13、變，或者精細調(diào)節(jié)維持空腹血糖在4.46.1 mmol/L之間。(甘精胰島素可以增加至0.4-0.7U/kg劑量)對于Kurtzhals研究的回應Kurtzhals研究結果:甘精胰島素與IGF-1受體及促有絲分裂能力分別為人胰島素的6.5和7.8倍由于實驗的特殊性,不能將其結果推至正常生理狀態(tài)非正常細胞族(骨肉瘤細胞),對胰島素刺激呈過度反應,不能視為正常細胞水平只有IGF-1受體,無胰島素受體,而人體內(nèi),甘精胰島素主要與胰島素受體結合劑量超出生理濃度100倍研究者再三強調(diào)不能根據(jù)此項極為特殊的研究結果斷定甘精胰島素會增加有絲分裂 Kurtzhals P et al. Diabetes. 200

14、0;49:999-1005.釋 疑關于來得時致癌性的釋疑1. 體外實驗未見甘精胰島素增加促有絲分裂作用在正常乳腺上皮細胞和乳癌細胞株上，來得時和人胰島素的促有絲分裂活性沒有顯著差別在人骨骼肌細胞株和不同內(nèi)皮細胞株中，來得時與IGF1受體的親和力和人胰島素沒有顯著差別2. 兩年動物實驗未見甘精胰島素有致癌作用在為期兩年的大鼠試驗中，來得時不會增加乳腺腫瘤的發(fā)生風險 試驗還證實某些腫瘤的變化（如肝細胞腺瘤和肝細胞癌）與治療無關3. 大量臨床研究提示甘精胰島素和IGF-1受體親和力與人胰島素相似接受來得時治療的患者血清IGF1濃度高于NPH，證實來得時與IGF1受體的親和力并不高于人胰島素III期臨

15、床試驗中，接受來得時治療的1100名成年糖尿病患者和174名1型兒童糖尿病患者，腫瘤發(fā)病率沒有增加4. 釋疑唯一有不同結論的體外研究，不能證實甘精胰島素會增加有絲分裂 研究對象不是正常細胞，而是經(jīng)過特殊培育的研究載體（骨肉瘤細胞株） 研究載體中只有IGF-1受體，沒有胰島素受體，甘精胰島素“別無選擇”，只能與IGF1受體結合 試驗劑量遠遠超出人體所能承受的生理劑量，如果在人體內(nèi)使用，會導致致死性低血糖 研究者再三強調(diào)不能根據(jù)此項極為特殊的研究結果斷定甘精胰島素會增加有絲分裂 5. 全球迄今已有超過600萬的糖尿病患者在使用來得時，在歐美國家已被列入聯(lián)合用藥的首選最新一期糖尿病天地將發(fā)表文章深度

16、剖析來得時是否致癌？甘精胰島素 vs.地特胰島素地特胰島素是一天一次的基礎胰島素?根據(jù)一項鉗夾實驗證實, 即使是0.35U/kg的注射劑量, 地特胰島素僅能作用15.5小時根據(jù)一項諾和贊助的研究證實, 52周的頭對頭研究, 使用地特的病人要達到Lantus的降糖效果, 55%的病人需使用一天兩次.15.5/ 55地特胰島素的產(chǎn)品訊息地特胰島素是一天一次的基礎胰島素與Lantus相比, 較少的個體性差異, 降糖效果具可預測性基礎胰島素(地特)失效轉(zhuǎn)為預混胰島素治療0246810121416182022240.51.01.5368mgKg-1min-1mgKg-1min-1葡萄糖輸注率s.c. i

17、nsulin0.35 U/Kg0.050.100.150.050.100.15Time (hours)mUKg-1min-1mUKg-1min-1胰島素輸入率甘精胰島素(N=24)地特胰島素MeanSE0000Porcellati F, et al. Diabetes Care, 2007.甘精胰島素 vs.地特胰島素：葡萄糖鉗夾試驗更少的注射次數(shù)(1次/天);更少的胰島素劑量來得時地特胰島素P值HbA1c降幅-1.5%-1.5%NS低血糖發(fā)生率(/年人)6.25.8P=0.94注射次數(shù)每天1次55%每天2次 45%每天1次胰島素劑量(/天)0.44U/kg0.78U/kg; QD=0.52U

18、/kg; Bid=1U/kg體重增加(kg)+3.7+3.5(bid)注射部位反應頻率(%)1.44.5退出試驗人數(shù)比例()1321甘精胰島素 vs.地特胰島素一項開放，多中心的臨床研究：N=582例; T=52wRosenstock et al. Diabetologia, 2008與Lantus相比, 較少的個體性差異, 降糖效果具可預測性?INSIGHT Gerstein H. Diab Med 2006TTT Riddle M. et al. Diab Care 2003;26:3080-3086APOLLO Bretzel R. Diabetes 2006; 55 (1): A76I

19、NITIATE Yki-Jarvinen H Diabetes 2006; 55 (1): A30LANMET Yki-Jarvinen H Diabetologia 2006; 49:442-45124 weeks(n=206)p=0.0007 vs conventional therapy24 weeks(n=367)NS vs NPH44 weeks(n=174)NS vs 3 lisproT2-Detemir + OADsT2-Lantus + OADs24 weeks(n=58)6.96%6.96%6.96%6.8%579INSIGHTTTTAPOLLOINITIATE1cHbA686.8%8.4%7.14%24 weeks(n=476)NS vs NPHHermansen BID24 weeks(n=467)Inferior to NPHStudy 1337 OD36 weeks(n=110)NS vs NPHLANMETHermansen Diab Care 2006;29:1269-1274Study 1337 Detemir FDA website個體差異性只是小概念, 重要的大概念在(1) 降糖效果,(2) 注射次數(shù); (3) 劑量個體差異性不能直接反應降糖效果.Lantus的研究均證實能讓病人血糖值達標一天一次, 有效達標, 劑量: 0.40.7U/