免疫分子之細(xì)胞因子課件

1、免疫分子之細(xì)胞因子翟德智吉林職工醫(yī)科大學(xué)吉林衛(wèi)生學(xué)校翟德智細(xì)胞因子細(xì)胞因子的概念細(xì)胞因子的作用特點(diǎn) 細(xì)胞因子及其受體的結(jié)構(gòu)細(xì)胞因子的種類及生物學(xué)活性 細(xì)胞因子的臨床意義 細(xì)胞因子的概念細(xì)胞因子（cytokines）是機(jī)體的免疫細(xì)胞和非免疫細(xì)胞合成和分泌的具有調(diào)節(jié)多種細(xì)胞生理功能的小分子的多肽(低分子蛋白質(zhì))。細(xì)胞因子根據(jù)產(chǎn)生細(xì)胞的不同有： 淋巴因子（淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的） 單核因子（單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的）。根據(jù)功能的不同分為: 白細(xì)胞介素（interleukin,IL） 干擾素（interferon,IFN） 腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor,TNF) 集落刺激因子（colon

2、y stimulating factor,CSF）細(xì)胞因子的作用特點(diǎn)1多數(shù)天然細(xì)胞因子通常是由抗原、絲裂原或其它刺激物激活免疫細(xì)胞和相關(guān)細(xì)胞產(chǎn)生的。2細(xì)胞因子的產(chǎn)生和作用具有多向性(pleiotropism)即一種細(xì)胞分泌多種細(xì)胞因子；而一種細(xì)胞因子由多種不同類型的細(xì)胞產(chǎn)生（多源性）可作用于多種不同類型的靶細(xì)胞（多效性）。3細(xì)胞因子的合成和分泌過程是一種自我調(diào)控的過程。通常情況下，細(xì)胞因子極少儲(chǔ)存，即不以前體形式貯存在細(xì)胞內(nèi)，而是經(jīng)過適當(dāng)刺激后迅速合成，一旦合成后便分泌至細(xì)胞外發(fā)揮生物學(xué)作用，刺激消失后合成亦較快地停止并被迅速降解。4為低分子量的分泌型蛋白質(zhì)常被糖基化。分子量大小不等，大多數(shù)為

3、1530kD，小者僅810kD，一般不超過80kD。5生物學(xué)效應(yīng)極強(qiáng)。細(xì)胞因子需與靶細(xì)胞上的高親和力受體特異結(jié)合后才發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。6單一細(xì)胞因子可具有多種生物學(xué)活性，但多種細(xì)胞因子也常具有某些相同或相似的生物學(xué)活性。肥大細(xì)胞胸腺細(xì)胞BIL-4 多效性pleiotropy活化、增殖、分化增殖增殖細(xì)胞因子的作用特點(diǎn)7主要參與免疫反應(yīng)和炎癥反應(yīng)，影響反應(yīng)的強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間的長(zhǎng)短。涉及到感染免疫、腫瘤免疫、自身免疫、移植免疫等諸多方面。8以非特異性方式發(fā)揮生物學(xué)作用且不受MHC限制。9天然細(xì)胞因子大多是在近距離發(fā)揮局部作用 大多是通過自分泌方式（autocrine,即作用于自身產(chǎn)生細(xì)胞）和旁分泌方式（

4、paracrine,即作用于鄰近的靶細(xì)胞）短暫性地產(chǎn)生并在局部發(fā)揮作用。少數(shù)有類內(nèi)分泌的作用。10. 細(xì)胞因子的作用并不是孤立存在的，它們之間通過合成分泌的相互調(diào)節(jié)，受體表達(dá)的相互調(diào)控、生物學(xué)效應(yīng)的相互影響而組成細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)（addidveeffect）也可以取得協(xié)同效應(yīng)等。（synergy），甚至取得兩種細(xì)胞因子單用時(shí)所不具有的新的獨(dú)特的效應(yīng)。自分泌 autocrine內(nèi)分泌 endocrine血液循環(huán)遠(yuǎn)距離作用旁分泌 paracrine作用于比鄰細(xì)胞細(xì) 胞 因 子 發(fā) 揮 作 用 的 三 種 方 式作用于分泌細(xì)胞自身IL-2、 IL-4、 IL-5IL-4 + IL-5B細(xì)胞IL-4IFN

5、-g 拮抗性antagonism 豐裕性redundancy協(xié)同性synergy均有刺激B細(xì)胞增殖的功能更有效地誘導(dǎo)IgE類別轉(zhuǎn)換IL-4 阻斷IFN-g 誘導(dǎo)類別轉(zhuǎn)化的作用BBB細(xì)胞因子及其受體的結(jié)構(gòu)一、細(xì)胞因子的分子結(jié)構(gòu) 不同細(xì)胞因子之間的結(jié)構(gòu)上有很大的差異，多數(shù)細(xì)胞因子為小分子多肽，分子量不超過60kD，多由100個(gè)左右的氨基酸組成多數(shù)細(xì)胞因子以單體形式存在。大多數(shù)細(xì)胞因子帶有糖基。二、細(xì)胞因子受體 細(xì)胞因子都是通過與靶細(xì)胞表面高親合力的特異性受體結(jié)合后才能發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)的。細(xì)胞因子受體與其它膜表面受體一樣，均由3個(gè)功能區(qū)組成，即膜外區(qū)（細(xì)胞因子結(jié)合區(qū)）?？缒^(qū)（疏水性氨基酸富有區(qū)）和

6、膜內(nèi)區(qū)（信號(hào)傳導(dǎo)區(qū)）。細(xì)胞因子受體存在有單鏈、雙鏈或三鏈不同形式的結(jié)構(gòu)。最近的研究發(fā)現(xiàn)，有些細(xì)胞因子受體共同使用一條多肽鏈，如IL-3、IL-5和GM-CSF共同使用同一鏈，IL-2、IL-4和IL-7共同使用同一鏈。由于細(xì)胞因子在受體水平存在相似性，因而會(huì)使用共同的信號(hào)傳導(dǎo)途徑，發(fā)揮類似的生物學(xué)效應(yīng)。根據(jù)細(xì)胞因子受體膜外區(qū)的氨基酸序列，可將其主要分為三個(gè)受體家族：1、造血生長(zhǎng)因子受體家族（HPR）大部分細(xì)胞因子如IL-2、3、4、5、6、7、9等的受體均屬于這一家族，其典型結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是含有Trp-Ser-X-Trp-Ser(W-S-X-W-S)的五聯(lián)保守序列，與細(xì)胞因子結(jié)合功能密切相關(guān)。2、l

7、g超家族 IL-1受體、M-CSF受體等屬于這一家族，IL-6受體同時(shí)含有l(wèi)g超家族和HPR家族兩個(gè)結(jié)構(gòu)區(qū)。這一超家族的特點(diǎn)是均在膜外區(qū)含有l(wèi)g樣的分子構(gòu)型，每個(gè)lg樣功能區(qū)由100個(gè)左右的氨基酸組成，通過二硫鍵形成穩(wěn)定的發(fā)夾樣反平行的片層折疊結(jié)構(gòu)。3、干擾素受體超家族 干擾素和共用同一個(gè)受體，與干擾素受體的結(jié)構(gòu)有類似之外，均含有一段200個(gè)氨基酸的保守序列，其中4個(gè)半胱氨酸是共有的。細(xì)胞因子的種類及生物學(xué)活性（一）白細(xì)胞介素（二）干擾素（三）腫瘤壞死因子（四）集落刺激因子白細(xì)胞介素在1979年第二屆淋巴因子的國(guó)際會(huì)議上，將介導(dǎo)白細(xì)胞間相互作用的一些細(xì)胞因子命名為白細(xì)胞介素（IL），并以阿拉伯

8、數(shù)字排列，如IL-1、IL-2、IL-3。 隨著分子免疫學(xué)的研究進(jìn)展，不斷有新的IL被命名，迄今已正式命名到IL-15，可以預(yù)期，還會(huì)有更多的IL被發(fā)現(xiàn)。目前的研究發(fā)現(xiàn)，許多IL不僅介導(dǎo)白細(xì)胞相互作用，還參與其它細(xì)胞的相互作用，如造血干細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、纖維母細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞、成骨和破骨細(xì)胞等的相互作用。白細(xì)胞介素的特性（IL） IL曾用名稱產(chǎn)生細(xì)胞效應(yīng)1淋巴細(xì)胞活化因子（LAF）單核巨噬細(xì)胞，樹突狀細(xì)胞，纖維母細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞T和B細(xì)胞的增殖和分化，刺激造血細(xì)胞，參予炎癥反應(yīng)2T細(xì)胞生長(zhǎng)因子活化的T細(xì)胞T和B細(xì)胞的增殖分化，增強(qiáng)NK細(xì)胞，單核細(xì)胞殺傷活性3多集落刺激因子（multi-CSF）活化

9、的T細(xì)胞 多能造血干細(xì)胞增殖，促進(jìn)肥大細(xì)胞，嗜酸，嗜堿性粒細(xì)胞增殖與分化4B細(xì)胞刺激因子（BSF-1） B細(xì)胞生長(zhǎng)因子（BCGF-1）活化的T細(xì)胞B和T細(xì)胞增殖，刺激造血祖細(xì)胞增殖與分化，誘導(dǎo)lgE、lgG產(chǎn)生5B細(xì)胞生長(zhǎng)因子- （BCGF-）活化的T細(xì)胞促進(jìn)B細(xì)胞增殖與分化，促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞增殖與分化，誘導(dǎo)lgA產(chǎn)生6B細(xì)胞刺激因子-2（BSF-2） B細(xì)胞分化因子（BCDF）淋巴細(xì)胞 單核細(xì)胞纖維母細(xì)胞促進(jìn)B細(xì)胞分化、促進(jìn)肝細(xì)胞產(chǎn)生急性期蛋白，抑制乳腺癌細(xì)胞、刺激骨髓瘤細(xì)胞、刺激造血細(xì)胞，參與炎癥IL-2活化 Th1細(xì)胞NK 細(xì)胞活化T細(xì)胞NK 細(xì)胞B 細(xì)胞巨噬細(xì)胞促進(jìn)細(xì)胞增殖，分化，與I

10、g 合成促進(jìn)增殖、 產(chǎn)生淋巴因子活化（LAK）抑制細(xì)胞毒性， 促進(jìn)IL-1的分泌 IL-2 的 免 疫 生 物 學(xué) 效 應(yīng)IL-4活化Th2 細(xì)胞B 細(xì)胞巨噬細(xì)胞T 細(xì)胞活化干細(xì)胞分化， 表達(dá)MHC-II，表達(dá)CD23， 分泌 IgG1， IgE，IgA促進(jìn)：分化， 細(xì)胞毒活性（LAK）， 巨細(xì)胞形成促進(jìn)：抗原呈遞， MHC表達(dá)， 殺傷腫瘤活性促進(jìn)： IL-4 的 免 疫 生 物 學(xué) 效 應(yīng)IL-5 Th2 細(xì)胞T 細(xì)胞嗜酸性粒細(xì)胞B 細(xì)胞促進(jìn)： 細(xì)胞增殖 IgM， IgG，IgA的分泌， IL-2 受體表達(dá)細(xì)胞分化促進(jìn)分化趨化作用增強(qiáng)細(xì)胞毒性 IL-5 的 免 疫 生 物 學(xué) 效 應(yīng)白細(xì)胞介

11、素的特性（IL）7淋巴細(xì)胞生素（LPO）骨髓及胸腺基質(zhì)細(xì)胞促進(jìn)前T、前B細(xì)胞增殖，促進(jìn)成熟T細(xì)胞生長(zhǎng)，促進(jìn)血小板生成8中性粒細(xì)胞趨化因子（NCF） 粒細(xì)胞活化因子（NAF）單核巨噬細(xì)胞 血管內(nèi)皮細(xì)胞中性粒細(xì)胞活化和趨化作用，T細(xì)胞趨化作用，促進(jìn)血管生成，參與炎癥9P40 肥大細(xì)胞生長(zhǎng)增強(qiáng)活性T細(xì)胞生長(zhǎng)因子（TCGF）活化的T 細(xì)胞促進(jìn)TH產(chǎn)生細(xì)胞因子,促進(jìn)肥大細(xì)胞增殖,刺激造血細(xì)胞10細(xì)胞因子合成抑制因子(CSIF)活化的T細(xì)胞,B細(xì)胞單核巨噬細(xì)胞抑制TH產(chǎn)生細(xì)胞因子,促朝進(jìn)胸腺細(xì)胞增殖,促進(jìn)B細(xì)胞增殖11(一)骨髓基質(zhì)細(xì)胞促進(jìn)B細(xì)胞分化,刺激造血細(xì)胞,促進(jìn)血小板生成12細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞成熟因

12、子(CLMF)B細(xì)胞促進(jìn)TC，NK，LAK細(xì)胞殺傷功能，誘導(dǎo)細(xì)胞免疫13P600活化的T細(xì)胞抑制細(xì)胞因子分泌和表達(dá)，刺激B細(xì)胞增殖和CD23表達(dá)，透導(dǎo)lgE產(chǎn)生IL-10 Th2 細(xì)胞B 細(xì)胞肥大細(xì)胞B 細(xì)胞活化巨噬細(xì)胞促進(jìn)增殖巨噬細(xì)胞促進(jìn) MHC-II表達(dá)和細(xì)胞擴(kuò)增抑制： IL-1， IL-12 TNF -a 和 MHC-II等分子的表達(dá)抑制 Th1 細(xì)胞功能IL-10 的 免 疫 生 物 學(xué) 效 應(yīng)干擾素什么叫干擾素（IFN）？ 干擾素制劑如何分類？ 臨床上常用的干擾素有哪些制劑？ 干擾素有哪些不良反應(yīng)? 什么叫干擾素（IFN）自1957年發(fā)現(xiàn)干擾素以來，已知曉干擾素是真核細(xì)胞對(duì)各種刺激作

13、出反應(yīng)而自然形成的一組復(fù)雜的蛋白質(zhì)。如果用醫(yī)學(xué)上更為詳細(xì)的說法則是：干擾素是由病毒和其他種類的干擾素誘導(dǎo)劑，刺激多種細(xì)胞（單核巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞以及體細(xì)胞）所產(chǎn)生的一種糖蛋白。這種蛋白具有多種生物活性，包括抗增殖（抗腫瘤）、免疫調(diào)節(jié)、抗病毒作用。干擾素的相對(duì)分子質(zhì)量小，對(duì)熱穩(wěn)定，4可保存很長(zhǎng)時(shí)間，-20可長(zhǎng)期保存其活性，56則被破壞，pH（酸堿度）2-10范圍內(nèi)干擾素不被破壞。干擾素的作用具有廣譜性、非特異性、種屬特異性。干擾素制劑如何分類？人天然干擾素分為三種多肽：IFN-、IFN-及IFN-。IFN-和IFN-分別由白細(xì)胞和成纖維細(xì)胞產(chǎn)生，在酸性環(huán)境中穩(wěn)定，并且結(jié)合相同的受體。而IFN-主

14、要由T淋巴細(xì)胞分泌，對(duì)酸不穩(wěn)定，結(jié)合的受體與前兩者不同，IFN-的免疫刺激活性在三者中最強(qiáng)。IFN-和IFN-只由單個(gè)基因編碼，而IFN-由至少23個(gè)不同基因，群聚在第9對(duì)染色體上，編碼產(chǎn)生多于15種的功能蛋白。干擾素制劑的分類，按制作方法不同，可分為利用基因工程生產(chǎn)的重組-干擾素和人自然干擾素兩大類?；蚬こ谈蓴_素再按基因表達(dá)分子結(jié)構(gòu)和抗原性可分為、型，同一型內(nèi)按氨基酸組成差異再分20多個(gè)亞型：1、2、3在同一亞型內(nèi)又因氨基酸的差異而細(xì)分，如2：有三種：2a、2b、2c。人自然干擾素是通過分別刺激淋巴母細(xì)胞和人體白細(xì)胞，然后提純制備而得。目前市場(chǎng)供應(yīng)的只有由類淋巴母細(xì)胞產(chǎn)生的干擾素（IFN）

15、N1，是天然的多亞型的混合物。臨床上常用的干擾素有哪些制劑自然干擾素 人體淋巴母細(xì)胞樣多亞型天然干擾素（IFN-N1），葛蘭素威康公司（英國(guó)）生產(chǎn)，商品名為惠福仁。人體白細(xì)胞重組干擾素 IFN1b：世界上第一個(gè)采用中國(guó)人干擾素基因克隆和表達(dá)的IFN1b型干擾素，商品名為賽若金，深圳科興生物制品有限公司生產(chǎn)，有300萬(wàn)U/支和500萬(wàn)U/支兩種劑量，為粉劑。IFN-2a：羅氏公司（瑞士）生產(chǎn)的羅擾素，有300萬(wàn)U/支和450萬(wàn)U/支兩種劑量，粉劑和水劑兩種劑型；沈陽(yáng)三生公司生產(chǎn)的因特芬，每支300萬(wàn)U；遼寧衛(wèi)星生物研究所生產(chǎn)的迪恩安，每支300萬(wàn)U和500萬(wàn)U兩種劑型，均為粉劑，但備有專用溶解液

16、。IFN2b：先靈葆雅（美國(guó)）公司生產(chǎn)的干擾素300萬(wàn)U/支和500萬(wàn)U/支，均為粉劑；天津華立達(dá)公司生產(chǎn)的安福隆，300萬(wàn)U/支，粉劑；安徽安科公司生產(chǎn)的安達(dá)芬，100萬(wàn)U/支。300萬(wàn)U/支、500萬(wàn)U/支粉劑。復(fù)合干擾素 安進(jìn)公司（美國(guó)）生產(chǎn)的復(fù)合干擾素C-IFN，商品名為干復(fù)津。其為針對(duì)治療目的而設(shè)計(jì)的一種非人體能自然產(chǎn)生的生物合成干擾素。干復(fù)津的特異活性被定位每毫克蛋白質(zhì)功能單位，在體外已證實(shí)其活性至少比2a或2b干擾素高出5倍，干復(fù)津所用的微克是質(zhì)量測(cè)量單位，而其他干擾素所用的國(guó)際單位出）是活性測(cè)量單位。干復(fù)津有9g、15g兩種劑量的劑型。其9g的療效與300萬(wàn)U的IFN-2b相似

17、。干擾素-/的生理作用當(dāng)病毒感染細(xì)胞后或在干擾素誘導(dǎo)劑作用下，體內(nèi)便產(chǎn)生大量干擾素。干擾素能阻止病毒增殖與擴(kuò)散，同時(shí)能激活單核巨噬細(xì)胞吞噬能力、增加抗體生成、增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞的殺傷作用，抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。干擾素-/的生理作用主要有：廣譜的抗病毒作用；抑制某些細(xì)胞的生長(zhǎng)，如抑制成纖維細(xì)胞、上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和造血細(xì)胞的增殖；免疫調(diào)節(jié)作用；抑制和殺傷腫瘤細(xì)胞。干擾素制劑有自然的和重組的兩類。臨床應(yīng)用的干擾素主要是從大腸桿菌中獲得的基因重組蛋白，僅表現(xiàn)單一亞型，如-1b。干擾素的臨床應(yīng)用于：1.治療病毒性感染，干擾素對(duì)乙肝、丙肝、病毒性角膜炎、慢性宮頸炎、新生兒病毒性腦炎以及病毒性感冒均有一定療效。

18、2.治療腫瘤，干擾素對(duì)多種腫瘤近期有良好療效，如白血病、淋巴瘤、乳腺癌、食道癌、艾滋病等。作用與用途干擾素能增強(qiáng)免疫功能，其機(jī)制在于： 1調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫監(jiān)視、防御和穩(wěn)定功能，使殺傷(NK)細(xì)胞、Tc細(xì)胞的細(xì)胞毒殺傷作用增強(qiáng)；2使吞噬細(xì)胞的活力增強(qiáng)；3誘導(dǎo)外周血液中單核細(xì)胞的2，5一寡腺苷酸合成酶的活性；4增加或誘導(dǎo)細(xì)胞表面主要組織相容復(fù)合物抗原的表達(dá) 。干擾素可用于腫瘤、病毒感染及慢性活動(dòng)性乙型肝炎 治療。干擾素的抗病毒(HBV)作用機(jī)制干擾素不需攻破肝細(xì)胞，干擾素必須通過與細(xì)胞表面的干擾素受體結(jié)合才能發(fā)揮其生物學(xué)作用。干擾素有抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、抗纖維化作用，但這些作用的實(shí)現(xiàn)并不是靠干擾素本身

19、直接作用實(shí)現(xiàn)的，而是通過與細(xì)胞表面的受體結(jié)合，把“信號(hào)”從細(xì)胞表面?zhèn)魅爰?xì)胞核，在那里激活一系列基因，表達(dá)出發(fā)揮干擾素作用的一系列蛋白質(zhì)，干擾素激活產(chǎn)生的這些蛋白質(zhì)來完成干擾素的功能（圖）。干擾素與位于細(xì)胞表面的干擾素受體結(jié)合后，把干擾素的信號(hào)傳到細(xì)核，激活干擾素要激活的基因，從而表達(dá)出實(shí)現(xiàn)干擾素功能的一系列蛋白質(zhì)。（其中最重要的標(biāo)志性的兩種蛋白質(zhì)就是PKR和25OAS）。1通過這些蛋白質(zhì)，干擾素可以刺激細(xì)胞產(chǎn)生一種RNA酶，這種RNA酶在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生后，可以直接水解病毒的RNA或單鏈DNA，直接降低病毒的產(chǎn)生干擾素激活的蛋白還可以干擾病毒在細(xì)胞內(nèi)的組裝，使病毒量下降。干擾素可以刺激感染的細(xì)胞在細(xì)

20、胞表面產(chǎn)生標(biāo)記蛋白質(zhì)，有利于免疫細(xì)胞識(shí)別感染的肝細(xì)胞，當(dāng)進(jìn)入免疫清除期后，將有助于細(xì)胞毒性的T淋巴細(xì)胞將感染的肝細(xì)胞清除，同時(shí)一起將cccDNA清除。這種通過加強(qiáng)免疫達(dá)到清除病毒的作用是干擾素有別于核苷類似物的根本所在。干擾素還能通過其激活的一系列蛋白質(zhì)，促進(jìn)感染的肝細(xì)胞發(fā)生凋亡等等。IFN-a 的 抗 病 毒 作 用病毒病毒復(fù)制抑制病 毒復(fù)制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)IFN-aIFN-誘導(dǎo)蛋白誘導(dǎo)刺激胞核 胞核 干擾素有哪些不良反應(yīng)1、 發(fā)熱：治療第一針常出現(xiàn)高熱現(xiàn)象。以后逐漸減輕或消失；2、感冒樣綜合征：多在注射后24個(gè)小時(shí)出現(xiàn)。有發(fā)熱、寒戰(zhàn)、乏力、肝區(qū)痛、背痛和消化系統(tǒng)癥狀，如惡心、食欲不振、腹瀉及嘔吐。

21、治療23次后逐漸減輕。對(duì)感冒樣綜合征可于注射后2小時(shí)，給撲熱息痛等解熱鎮(zhèn)痛劑，對(duì)癥處理，不必停藥；或?qū)⒆⑸鋾r(shí)間安排在晚上。3、骨髓抑制：出現(xiàn)白細(xì)胞及血小板減少，一般停藥后可自行恢復(fù)。治療過程中白細(xì)胞及血小板持續(xù)下降，要嚴(yán)密觀察血象變化。當(dāng)白細(xì)胞計(jì)數(shù)3.0109/L或中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)1.5109/L，或血小板計(jì)數(shù)40109/L時(shí)，需停藥，并嚴(yán)密觀察，對(duì)癥治療，注意出血傾向。血象恢復(fù)后可重新恢復(fù)治療。但需密切觀察。4、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：如失眠、焦慮、抑郁、興奮、易怒、精神病。出現(xiàn)抑郁及精神病癥狀應(yīng)停藥。 5、少見的副反應(yīng)有：如癲癇、腎病綜合征、間質(zhì)性肺炎和心律失常等。出現(xiàn)這些疾病和癥狀時(shí)，應(yīng)停藥觀察。6

22、、誘發(fā)自身免疫性疾?。喝缂谞钕傺住⒀“鍦p少性紫癜、溶血性貧血、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡樣綜合征、血管炎綜合征和型糖尿病等，停藥可減輕。 腫瘤壞死因子腫瘤壞死因子的性質(zhì)及類型 腫瘤壞死因子的生物效應(yīng) 腫瘤壞死因子的應(yīng)用研究 腫瘤壞死因子的性質(zhì)及類型 TNF是一類能直接造成腫瘤細(xì)胞死亡的細(xì)胞因子。根據(jù)其來源和結(jié)構(gòu)分為兩種，即TNF-和TNF-.前者由單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生；后者由活化的T細(xì)胞產(chǎn)生，又名淋巴毒素(lymphotoxin)。TNF除有殺腫瘤細(xì)胞作用外，還可引起發(fā)熱和炎癥反應(yīng)，大劑量TNF-可引起惡液質(zhì)，呈進(jìn)行性消瘦，因而TNF-又稱惡液質(zhì)素（cac hectin）。腫瘤壞死因子的性質(zhì)及類型人

23、TNF有兩種分子形式，一種稱為TNF，另一種稱為TNF。TNF由細(xì)菌脂多糖活化的單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，可引起腫瘤組織出血壞死，也稱惡病質(zhì)素（cachectin）；TNF由抗原或絲裂原刺激的淋巴細(xì)胞產(chǎn)生，具有腫瘤殺傷及免疫調(diào)節(jié)功能，又稱淋巴毒素（lymphotoxin，LT）。盡管兩型TNF有不同的細(xì)胞來源，DNA水平上也僅有28的核苷酸序列同源，但兩者結(jié)合于相同的膜受體，并且具有非常相似的生物學(xué)功能。人TNF和的基因均位于第6號(hào)染色體。成熟TNF的分子量約17kD，而TNF略呈異質(zhì)性，為2025kD。TNF受體存在于幾乎所有的有核細(xì)胞表面，目前已發(fā)現(xiàn)兩種TNF受體（TNFR和TNFR）。TNFR的

24、親和力比較強(qiáng)，TNFR的親和力相對(duì)弱一些。兩者與TNF結(jié)合后產(chǎn)生的效應(yīng)有所不同，TNFR主要增強(qiáng)細(xì)胞毒細(xì)胞的活性和促進(jìn)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)，與TNFR主要是增進(jìn)T細(xì)胞增殖。腫瘤壞死因子的生物效應(yīng)最初對(duì)TNF功能的認(rèn)識(shí)僅限于對(duì)腫瘤的特異性殺傷作用，后來發(fā)現(xiàn)TNF也具有免疫調(diào)節(jié)作用，而且參與某些炎癥反應(yīng)的過程。TNF的生物活性與IL-1十分相似，只是TNF的毒性較大，更易引起血管阻塞，抗腫瘤作用更強(qiáng)。低濃度的TNF主要在局部發(fā)揮作用，高濃度的TNF可以進(jìn)入血流，引起全身性反應(yīng)。1抗腫瘤及抑瘤作用 TNF對(duì)多種腫瘤細(xì)胞均有殺傷或抑制作用，敏感性因腫瘤細(xì)胞類型而異。TNF抗瘤機(jī)制可能包括通過TNF受體介導(dǎo)的

25、直接效應(yīng)；誘導(dǎo)組織內(nèi)凝血活性，導(dǎo)致病理性凝血，阻斷進(jìn)入瘤區(qū)的血流；誘導(dǎo)腫瘤局部的炎癥反應(yīng)及血管改變；介導(dǎo)多種細(xì)胞的殺瘤性效應(yīng)，如自然細(xì)胞毒細(xì)胞（NC）、殺瘤性單核巨噬細(xì)胞等。2抗病毒作用 TNF呈劑量依賴性地抑制病毒介導(dǎo)的細(xì)胞病變的發(fā)展，對(duì)RNA病毒和DNA病毒均有抑制作用。TNF的抗病毒活性與抗瘤活性一樣沒有明顯的種屬特異性。腫瘤壞死因子的生物效應(yīng)3免疫調(diào)節(jié)作用 TNF能夠增強(qiáng)T細(xì)胞產(chǎn)生以IL-2為主的淋巴因子，提高IL-2R的表達(dá)水平，從而促進(jìn)T細(xì)胞的增殖；還能促進(jìn)B細(xì)胞增殖、分化和產(chǎn)生抗體。 此外，TNF能誘導(dǎo)單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的前體細(xì)胞分化，增加其吞噬能力和氧化代謝水平，擴(kuò)大單核巨噬細(xì)胞

26、對(duì)腫瘤的ADCC效應(yīng)，提高巨噬細(xì)胞的抗原遞呈能力；TNF可增加某些細(xì)胞的MHC類分子的表達(dá)，協(xié)同IFN誘導(dǎo)MHC類分子的表達(dá)；近來還發(fā)現(xiàn)TNF可促進(jìn)骨髓基質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生CSF，特別是GM-CSF，可促使骨髓釋放中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。4誘發(fā)炎癥反應(yīng) TNF有中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞趨化作用，并使之活化和脫顆粒，釋放炎癥介質(zhì)。TNF作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，一方面提高粘附分子的表達(dá)水平，促進(jìn)對(duì)中性粒細(xì)胞的粘附作用；一方面誘使血管內(nèi)細(xì)胞產(chǎn)生其它炎癥介質(zhì)，如PG、IL-6和IL-8等，與白細(xì)胞產(chǎn)生的介質(zhì)共同引起局部的炎癥反應(yīng)；活化的血管內(nèi)皮細(xì)胞還可釋放凝血第三因子，啟動(dòng)凝血過程，引起小血管阻塞，造成局部組

27、織（如腫瘤組織）血液供給中斷和出血壞死，這是TNF得以被發(fā)現(xiàn)的主要特征。此外，TNF還可誘導(dǎo)肝細(xì)胞合成急性期反應(yīng)蛋白，是IL-1之外又一個(gè)急性期反應(yīng)的強(qiáng)力誘導(dǎo)劑。 5對(duì)結(jié)締組織的作用 TNF可刺激成骨細(xì)胞內(nèi)的堿性磷酸酶活性，抑制新骨形成。TNF還能刺激成纖維細(xì)胞和滑膜細(xì)胞的增生，引起關(guān)節(jié)的纖維化和增厚。 骨 髓MjT 細(xì)胞B 細(xì)胞巨噬細(xì)胞中性粒細(xì)胞IL-2 IL-4 g -IFNTNF-a上調(diào)細(xì)胞因子產(chǎn)生水平（IL-2，IL-4，g -IFN，CSF） 上調(diào) IL-2 受體的表達(dá)誘導(dǎo)分化 上調(diào)抗體 產(chǎn)生數(shù)量上調(diào)前列腺素產(chǎn)生水平 上調(diào)細(xì)胞因子產(chǎn)生水平（IL-1，IL-6，IL-8，GM-CSF）

28、趨化并活化中性粒細(xì)胞體內(nèi)刺激產(chǎn)生CSF 上調(diào)造血功能TNF-a 對(duì) 淋 巴 組 織 的 作 用腫瘤壞死因子的應(yīng)用研究 由于TNF的抗腫瘤作用和多種免疫調(diào)節(jié)功能，TNF療法的臨床研究已在許多國(guó)家開展。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床實(shí)驗(yàn)均表明，TNF對(duì)某些腫瘤具有明顯的抑制作用；(但是由于副作用較大，為TNF的臨床應(yīng)用造成困難。TNF的副作用包括發(fā)熱、頭痛、惡心、嘔吐、全身倦怠、肌肉酸痛等；高劑量時(shí)可導(dǎo)致休克、腎功能不全和DIC形成等)。 靜脈注射rhTNF可使部分腫瘤縮小，但是副作用大，人體很難耐受。瘤內(nèi)注射可在局部出現(xiàn)壞死，且副作用較輕，對(duì)某些腫瘤的治療效果優(yōu)于靜脈注射。已報(bào)告的有效病例包括腎癌、胃癌、肝癌等

29、，并使轉(zhuǎn)移性大腸癌腹水減少。鑒于TNF可直接殺傷瘤細(xì)胞而有損傷正常細(xì)胞，比化療藥物毒性小，rhTNF可望較其他細(xì)胞因子更快地大量應(yīng)用于臨床。 單獨(dú)使用TNF用量大，不容易獲得好的效果，患者常因不能耐受其副作用而中止用藥。將其它具有腫瘤抑制作用的細(xì)胞因子（如IL-2、IFN等）或某些抗腫瘤藥物與TNF聯(lián)合應(yīng)用，既可減少各種藥物的用量、降低毒副作用，又可提高療效，不失為腫瘤治療的一種可行方法。此外，由于TNF對(duì)肺癌的殺傷能力有明顯的溫度依賴性，在40條件下殺瘤活性最強(qiáng)，因此結(jié)合溫?zé)岑煼赡苡兄诮档蚑NF用量，增加療效集落刺激因子 在進(jìn)行造血細(xì)胞的體外研究中，發(fā)現(xiàn)一些細(xì)胞因子可刺激不同的造血干細(xì)胞

30、在半固體培養(yǎng)基中形成細(xì)胞集落，這類因子被命名為集落刺激因子（CSF）。根據(jù)它們的作用范圍，分別命名為粒細(xì)胞CSF（G-CSF），巨噬細(xì)胞CSF（M-CSF），粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞CSF（GM-CSF）和多集落刺激因子(multi-CSF,又稱IL-3)。不同發(fā)育階段的造血干細(xì)胞起促增殖分化的作用，是血細(xì)胞發(fā)生必不可少的刺激因子。 廣義上，凡是刺激造血的細(xì)胞因子都可統(tǒng)稱為CSF，例如刺激紅細(xì)胞生成素（erythropoictin,Epo）、刺激造血干細(xì)胞的干細(xì)胞因子（stem cellfactor,SCF）、可刺激胚胎干細(xì)胞的白血病抑制因子（leuk emia inhibitory factor,L

31、IF）等均有集落刺激活性。此外，CSF也作用于多種成熟的細(xì)胞，促進(jìn)其功能具有多相性的作用。集落刺激因子的特性細(xì)胞因子產(chǎn)生細(xì)胞效應(yīng)Multi-CSF活化的T細(xì)胞刺激造血干細(xì)胞增殖，促進(jìn)肥大細(xì)胞，嗜酸、嗜堿粒細(xì)胞增殖分化GM-CSF活化的T細(xì)胞，巨噬細(xì)胞，纖維母細(xì)胞等刺激粒細(xì)胞，巨噬細(xì)胞集落形成刺激粒細(xì)胞功能G-CSF纖維母細(xì)胞，骨髓基質(zhì)細(xì)胞，膀胱癌細(xì)胞株等刺激粒細(xì)胞集落，刺激粒細(xì)胞功能M-CSF巨噬細(xì)胞刺激巨噬細(xì)胞集落、刺激粒細(xì)胞功能，降低血膽固醇SCF纖維母細(xì)胞，骨髓和胸腺的基質(zhì)細(xì)胞刺激髓系、紅系、巨核系及淋巴系造血祖細(xì)胞Epo腎細(xì)胞刺激紅系造血祖細(xì)胞LIF基質(zhì)細(xì)胞、單核細(xì)胞促進(jìn)某些白血病細(xì)胞

32、株的分化促進(jìn)胚胎干（ES）細(xì)胞的增殖，抑制ES細(xì)胞的分化細(xì)胞因子的臨床意義一、細(xì)胞因子與疾病 二、細(xì)胞因子與治療三、細(xì)胞因子的檢測(cè)細(xì)胞因子與疾?。ㄒ唬┘?xì)胞因子及其受體的缺陷（二）細(xì)胞因子表達(dá)過高（三）可溶性細(xì)胞因子受體水平升高 細(xì)胞因子與治療目前，利用基因工程技術(shù)生產(chǎn)的重組細(xì)胞因子做為生物應(yīng)答調(diào)節(jié)劑（BRM）治療腫瘤、造血障礙、感染等已收到良好的療效，成為新一代的藥物。重組細(xì)胞因子做為藥物具有很多優(yōu)越之處。例如細(xì)胞因子為人體自身成分，可調(diào)節(jié)機(jī)體的生理過程和提高免疫功能，很低劑量即可發(fā)揮作用，因而療效顯著，副作用小，是一種全新的生物制劑，已成為某些疑難病癥不可缺少的治療手段。目前已批準(zhǔn)生產(chǎn)的細(xì)胞

33、因子藥物包括干擾素、，Epo，GM-CSF，G-CSF，IL-2，正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)的包括IL-1、3、4、6、11，M-CSF，SCF，TGF-等,這些細(xì)胞因子的主要適應(yīng)癥包括腫瘤、感染（如肝炎、AIDS）、造血功能障礙、創(chuàng)傷、炎癥等。細(xì)胞因子與治療（一）細(xì)胞因子補(bǔ)充和添加療法 通過各種途徑使患者體內(nèi)細(xì)胞因子水平增加，充分發(fā)揮細(xì)胞因子的生物學(xué)作用，從而抗御和治療疾病。目前已有多種細(xì)胞因子（多為基因重組產(chǎn)品）試用于臨床治療，經(jīng)大量臨床資料驗(yàn)證，以下幾種細(xì)胞因子的臨床適應(yīng)癥比較明確，臨床療效比較肯定。（二）細(xì)胞因子阻斷和拮抗療法 其基本原理是抑制細(xì)胞因子的產(chǎn)生和阻斷細(xì)胞因子與其相應(yīng)受體的結(jié)合及受體后信號(hào)傳導(dǎo)過程，使細(xì)胞因子的病理性作用難以發(fā)揮。該療法適用于自身免疫性病、移植排序反應(yīng)、感染性休克等的治療。例如抗TNF單克隆抗體可以減輕甚至阻斷感染性休克的發(fā)生，IL-1受體拮抗劑對(duì)于炎癥、自身免疫性疾病等具有較好的治療效果。已批準(zhǔn)生產(chǎn)的細(xì)胞因子多肽藥物藥物名稱適應(yīng)癥IFN白血病、Kaposi肉瘤、肝炎、惡性腫、AIDSIFNV慢性肉芽、生殖器疣、惡性腫瘤、過敏性皮炎、感染性疾病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎G-CSF自身骨髓移植、化療導(dǎo)致的粒細(xì)胞減少癥、AIDS、白血病、再生障礙性貧血GM-CSF自身骨髓移植、化療導(dǎo)致的血細(xì)胞減少癥、AIDS、再