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1、制藥工程專業(yè)實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)講義化學(xué)化工學(xué)院制藥工程系編二一四年九月前 言制藥工程專業(yè)實(shí)驗(yàn)是制藥工程系一門獨(dú)立的專業(yè)必修課,主要面向三年級(jí)學(xué)生開設(shè)。本講義是依據(jù)制藥工程專業(yè)實(shí)驗(yàn)教學(xué)大綱的要求編定,目的是通過(guò)教學(xué)和實(shí)踐,使學(xué)生在有機(jī)化學(xué)實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上,進(jìn)一步鞏固有機(jī)合成的基本操作,同時(shí)學(xué)習(xí)較復(fù)雜的單元反應(yīng)操作和常見藥物的合成方法,對(duì)難度較大的多步驟有機(jī)合成有初步的認(rèn)識(shí)和理解,在合成方法、工藝條件、反應(yīng)終點(diǎn)的觀察和判斷,成品的分離純制、產(chǎn)物的收率及質(zhì)量要求方面獲得全面的訓(xùn)練,在有機(jī)合成技巧、合成路線設(shè)計(jì)思路以及動(dòng)手能力上有進(jìn)一步的提高。 在教學(xué)過(guò)程中,根據(jù)不同題目,對(duì)學(xué)生有不同的要求?;疽笫菍?shí)驗(yàn)前作好預(yù)
2、習(xí),查閱有關(guān)文獻(xiàn)和數(shù)據(jù),了解實(shí)驗(yàn)的基本原理和方法;實(shí)驗(yàn)時(shí)認(rèn)真觀察反應(yīng)現(xiàn)象,做好實(shí)驗(yàn)記錄;實(shí)驗(yàn)結(jié)束后及時(shí)寫出實(shí)驗(yàn)報(bào)告,討論出現(xiàn)的現(xiàn)象和問(wèn)題。 限于水平有限,本實(shí)驗(yàn)講義中錯(cuò)誤和不妥之處難免,懇請(qǐng)批評(píng)指正。我們要在使用過(guò)程中不斷總結(jié)經(jīng)驗(yàn),進(jìn)一步修正提高。 編者2014年9月目 錄實(shí)驗(yàn)一 阿司匹林的合成3實(shí)驗(yàn)二 撲炎痛的合成5實(shí)驗(yàn)三 苯佐卡因中間體的合成 7實(shí)驗(yàn)四 止咳酮的合成11實(shí)驗(yàn)五 外消旋體的拆分13實(shí)驗(yàn)六 對(duì)氨基水楊酸鈉穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)16實(shí)驗(yàn)一 阿司匹林(Aspirin)的合成一、目的要求1. 掌握酯化反應(yīng)和重結(jié)晶的原理及基本操作。2. 熟悉攪拌機(jī)的安裝及使用方法。二、實(shí)驗(yàn)原理 阿司匹林為解熱鎮(zhèn)痛
3、藥,用于治療傷風(fēng)、感冒、頭痛、發(fā)燒、神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)痛及風(fēng)濕病等。近年來(lái),又證明它具有抑制血小板凝聚的作用,其治療范圍又進(jìn)一步擴(kuò)大到預(yù)防血栓形成,治療心血管疾患。阿司匹林化學(xué)名為2-乙酰氧基苯甲酸,化學(xué)結(jié)構(gòu)式為: 阿司匹林為白色針狀或板狀結(jié)晶,mp.135140,易溶乙醇,可溶于氯仿、乙醚,微溶于水。合成路線如下:三、實(shí)驗(yàn)方法(一)酯化在裝有攪拌棒及球形冷凝器的100 mL三頸瓶中,依次加入水楊酸8 g,醋酐11 mL,濃硫酸5滴。開動(dòng)攪拌機(jī),置油浴加熱,待浴溫升至70時(shí),維持在此溫度反應(yīng)30 min。停止攪拌,稍冷,將反應(yīng)液傾入150 mL冷水中,繼續(xù)攪拌,至阿司匹林全部析出。抽濾,用少量乙醇洗
4、滌,壓干,得粗品。(二)精制將所得粗品置于附有球形冷凝器的100 mL圓底燒瓶中,加入25 mL無(wú)水乙醇,于水浴上加熱至阿司匹林全部溶解,稍冷,加入活性碳0.5 g回流脫色10 min,趁熱抽濾。將濾液慢慢傾入60 mL熱水中,自然冷卻至室溫,析出白色結(jié)晶。待結(jié)晶析出完全后,抽濾,用少量乙醇洗滌,壓干,置紅外燈下干燥(干燥時(shí)溫度不超過(guò)60為宜),測(cè)熔點(diǎn),計(jì)算收率。(三)水楊酸限量檢查取阿司匹林0.1 g,加1 mL乙醇溶解后,加冷水定適量,制成50 mL溶液。立即加入1mL新配制的稀硫酸鐵銨溶液,搖勻;30秒內(nèi)顯色,與對(duì)照液比較,不得更深(0.1%)。思考題:1. 向反應(yīng)液中加入少量濃硫酸的目
5、的是什么?是否可以不加?為什么?2. 本反應(yīng)可能發(fā)生那些副反應(yīng)?產(chǎn)生哪些副產(chǎn)物?3. 阿司匹林精制選擇溶媒依據(jù)什么原理?為何濾液要自然冷卻?實(shí)驗(yàn)二 撲炎痛(Benorylate)的合成一、目的要求1. 通過(guò)乙酰水楊酰氯的制備,了解氯化試劑的選擇及操作中的注意事項(xiàng)。2. 通過(guò)本實(shí)驗(yàn)了解拼合原理在化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾方面的應(yīng)用。3. 通過(guò)本實(shí)驗(yàn)了解Schotten-Baumann酯化反應(yīng)原理。二、實(shí)驗(yàn)原理 撲炎痛為一種新型解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥,是由阿司匹林和撲熱息痛經(jīng)拼合原理制成,它既保留了原藥的解熱鎮(zhèn)痛功能,又減小了原藥的毒副作用,并有協(xié)同作用。適用于急、慢性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,風(fēng)濕痛,感冒發(fā)燒,頭痛及神經(jīng)痛等。撲
6、炎痛化學(xué)名為2-乙酰氧基苯甲酸-乙酰胺基苯酯,化學(xué)結(jié)構(gòu)式為:撲炎痛為白色結(jié)晶性粉末,無(wú)臭無(wú)味。mp.174178,不溶于水,微溶于乙醇,溶于氯仿、丙酮。合成路線如下:三、實(shí)驗(yàn)方法(一)乙酰水楊酰氯的制備在干燥的100 mL圓底燒瓶中,依次加入吡啶2滴,阿司匹林5 g,氯化亞砜2.8 mL,迅速裝上球形冷凝器(頂端附有氯化鈣干燥管,干燥管連有導(dǎo)氣管,導(dǎo)氣管另一端通到水池下水口)。慢慢加熱至70(約1015 min),維持反應(yīng)溫度在702反應(yīng)70 min,冷卻,加入無(wú)水丙酮10 mL,將反應(yīng)液傾入干燥的100 mL恒壓滴液漏斗中,混勻,密閉備用。(二)撲炎痛的制備在裝有攪拌棒及溫度計(jì)的100 mL
7、三頸瓶中,加入撲熱息痛5 g,水25 mL。冰水浴冷至10左右,在攪拌下滴加氫氧化鈉溶液(氫氧化鈉1.8 g加10 mL水配成,用滴管滴加)。滴加完畢,在812之間,強(qiáng)烈攪拌下,慢慢滴加上次實(shí)驗(yàn)制得的乙酰水楊酰氯丙酮溶液(在20 min左右滴完)。滴加完畢,調(diào)至pH10,控制溫度在812之間繼續(xù)攪拌反應(yīng)60 min,抽濾,水洗至中性,得粗品,計(jì)算收率。(三)精制將粗品置于裝有球形冷凝器的100 mL圓底瓶中,加入10倍量(w/v)95% 乙醇,在水浴上加熱溶解。稍冷,加活性碳脫色(活性碳用量視粗品顏色而定),加熱回流15 min,趁熱抽濾(布氏漏斗、抽濾瓶應(yīng)預(yù)熱)。將濾液趁熱轉(zhuǎn)移至燒杯中,自然
8、冷卻,待結(jié)晶完全析出后,抽濾,壓干;用少量乙醇(510 毫升)洗滌兩次,壓干,干燥,測(cè)熔點(diǎn),計(jì)算收率。注釋:1. 二氯亞砜是由羧酸制備酰氯最常用的氯化試劑,不僅價(jià)格便宜而且沸點(diǎn)低,生成的副產(chǎn)物均為揮發(fā)性氣體,故所得酰氯產(chǎn)品易于純化。二氯亞砜遇水可分解為二氧化硫和氯化氫,因此所用儀器均需干燥;加熱時(shí)不能用水浴。反應(yīng)用阿司匹林需在60干燥4 h。吡啶作為催化劑,用量不宜過(guò)多,否則影響產(chǎn)品的質(zhì)量。制得的酰氯不應(yīng)久置。2. 撲炎痛制備采用Schotten-Baumann方法酯化,即乙酰水楊酰氯與對(duì)乙酰氨基酚鈉縮合酯化。由于撲熱息痛酚羥基與苯環(huán)共軛,加之苯環(huán)上又有吸電子的乙酰胺基,因此酚羥基上電子云密度
9、較低,親核反應(yīng)性較弱;成鹽后酚羥基氧原子電子云密度增高,有利于親核反應(yīng);此外,酚鈉成酯,還可避免生成氯化氫,使生成的酯鍵水解。思考題:1. 乙酰水楊酰氯的制備,操作上應(yīng)注意哪些事項(xiàng)?2. 撲炎痛的制備,為什么采用先制備對(duì)乙酰胺基酚鈉,再與乙酰水楊酰氯進(jìn)行酯化,而不直接酯化?3. 通過(guò)本實(shí)驗(yàn)說(shuō)明酯化反應(yīng)在結(jié)構(gòu)修飾上的意義。實(shí)驗(yàn)三 苯佐卡因(Benzocaine)中間體的合成一、目的要求1. 通過(guò)苯佐卡因的合成,了解藥物合成的基本過(guò)程。2. 掌握氧化、酯化和還原反應(yīng)的原理及基本操作。二、實(shí)驗(yàn)原理苯佐卡因?yàn)榫植柯樽硭?,外用為撒布劑,用于手術(shù)后創(chuàng)傷止痛,潰瘍痛,一般性癢等。苯佐卡因化學(xué)名為對(duì)氨基苯甲酸
10、乙酯,化學(xué)結(jié)構(gòu)式為:苯佐卡因?yàn)榘咨Y(jié)晶性粉末,味微苦而麻;mp.8890;易溶于乙醇,極微溶于水。合成路線如下:三、實(shí)驗(yàn)方法(一)對(duì)硝基苯甲酸的制備:藥品:對(duì)硝基甲苯 6g (0.044mol)重鉻酸鈉 18g (0.06mol)(或重鉻酸鉀) 20g (0.06mol)濃硫酸(比重1.84)55.2g 30ml (0.54mol)5%氫氧化鈉溶液,15%硫酸實(shí)驗(yàn)所需時(shí)間:67h在裝有攪拌棒1和球型冷凝器的250 mL三頸瓶中加入6g研碎的對(duì)硝基甲苯、18g重鉻酸鈉和22ml水,開啟攪拌器。在滴液漏斗2中放30ml濃硫酸,然后慢慢滴加入燒瓶。隨著濃硫酸的加入,氧化反應(yīng)隨之開始,反應(yīng)溫度迅速上升
11、,料液顏色逐漸變深。注意要嚴(yán)格控制滴加濃硫酸的速度,嚴(yán)防反應(yīng)混合物高于沸騰溫度(滴加時(shí)間約2030分鐘3)。硫酸加完后,關(guān)閉滴液漏斗考克,稍冷后再將燒瓶放在石棉網(wǎng)用小火加熱4,使反應(yīng)混合物微微沸騰半小時(shí)5。停止加熱。冷卻后,慢慢加入76ml冷水6,然后關(guān)閉攪拌器。冷卻后析出固體,將混合物抽濾,壓碎粗產(chǎn)物,用20ml水分兩次洗滌,粗制的對(duì)硝基苯甲酸呈深黃色固體。將固體放入100ml燒杯中。為了除去粗產(chǎn)物夾雜的鉻鹽,向燒杯中加入76 ml 5%氫氧化鈉溶液,溫?zé)幔ú怀^(guò)60)使粗產(chǎn)物溶解7。冷卻后抽濾。在玻璃棒攪拌下將濾液慢慢倒入盛有60 ml 15%硫酸的另一大燒杯中,淺黃色沉淀立即析出。用試紙
12、檢驗(yàn)溶液是否呈酸性。呈酸性后抽濾,固體用少量水洗至中性,抽干后放置晾干、而后稱重。必要時(shí)再用50%乙醇重結(jié)晶8,可得到淺黃色小針狀晶體。產(chǎn)量:約4g。純對(duì)硝基苯甲酸為淺黃色單斜葉片狀晶體,熔點(diǎn)242。 注解:(1)本氧化反應(yīng)十分激烈。采用機(jī)械攪拌和滴加硫酸的方法可使反應(yīng)較平穩(wěn)、安全。裝置安裝完畢后應(yīng)經(jīng)教師檢查無(wú)誤后再加料使用。 (2)滴液漏斗在使用前要檢查其考克的密封性是否完好。 (3)若滴加硫酸時(shí)燒瓶?jī)?nèi)有較多白色煙霧或火花出現(xiàn),則應(yīng)迅速減慢或暫停滴加,必要時(shí)用冷水浴冷卻燒瓶。 (4)反應(yīng)溫度過(guò)高,一部分對(duì)硝基苯甲酸會(huì)揮發(fā),冷結(jié)于冷凝管內(nèi)壁上。此時(shí)可適當(dāng)關(guān)小冷凝水,讓其熔融滴入。 (5)觀察沸
13、騰情況時(shí),可將攪拌器暫停片刻,當(dāng)看到反應(yīng)物在微微起泡則可繼續(xù)攪拌反應(yīng)。若因故無(wú)法攪拌,也可以采用分批加硫酸、不斷振蕩燒瓶的方法進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。 (6)也可將反應(yīng)混合物在玻棒攪拌下倒入水中。但由于反應(yīng)物較干粘而難以倒凈,反之加入水時(shí)可以充分利用攪拌器。 (7)反應(yīng)式為:Cr2(SO4)3+6NaOH 2Cr(OH)3+3Na2SO4 而Cr(OH)3是兩性物質(zhì),在溫度較高時(shí)又會(huì)溶于堿中: 2Cr(OH)3+NaOH NaCrO2+2H2O,故加熱溶解時(shí)溫度須在60度以下。(8)本產(chǎn)品也可用升華法精制。(二)對(duì)氨基苯甲酸的制備藥品:對(duì)硝基苯甲酸 4g (0.02mol)錫粉 9g (0.08mol)濃鹽
14、酸 23.8g 20ml (0.25mol)濃氨水、冰乙酸實(shí)驗(yàn)所需時(shí)間:23h步驟:在100ml圓底燒瓶中放置4g對(duì)硝基苯甲酸,9g錫粉和20ml濃鹽酸,裝上回流冷凝管,小火加熱至還原反應(yīng)發(fā)生,移去熱源,不斷振蕩燒瓶,必要時(shí)可再微熱片刻以保持正常反應(yīng)。約2030分鐘后,大部分錫粉均已參與反應(yīng),反應(yīng)液呈透明狀,稍冷,將反應(yīng)液傾入燒杯中,加入濃氨水,直至溶液對(duì)pH紙剛好呈堿性。濾去析出的氫氧化錫沉淀1,沉淀用少許水洗滌,合并濾液和洗液(若總體積超過(guò)55ml,在水浴上加熱濃縮至4555ml,濃縮過(guò)程中若有固體析出,應(yīng)濾去)。向?yàn)V液中小心地滴加冰乙酸,至對(duì)藍(lán)色石蕊試紙恰好呈酸性2乃有白色晶體析出為止。
15、在冷水浴中冷卻,濾集產(chǎn)品3,在空氣中晾干后稱重。產(chǎn)量:約2g。純對(duì)氨基苯甲酸為白色絮狀晶體,于186熔融并分解。注解:(1)錫在還原作用中最終變成四氯化錫,它也溶于水。但加入濃氨水至堿性后,四氯化錫變成氫氧化錫沉淀可被濾去,而對(duì)氨基苯甲酸的鹽酸鹽成銨鹽仍溶于水。(2)產(chǎn)品對(duì)氨基苯甲酸為兩性物質(zhì),故酸化或堿化時(shí)都須小心控制酸堿用量,否則嚴(yán)重影響產(chǎn)品與質(zhì)量。(3)為使產(chǎn)品少受損失,可采用分步抽濾的方法。即在有產(chǎn)品析出后,先濾集之,再將濾液加酸,如此反復(fù)抽濾,至無(wú)沉淀析出為止。(三)對(duì)氨基苯甲酸乙酯的制備:反應(yīng):藥品:對(duì)氨基苯甲酸 2g (0.015mol)無(wú)水乙醇 15.6g 20ml (0.34
16、mol)濃硫酸 4.6g 2.5ml (0.045mol)碳酸鈉。實(shí)驗(yàn)所需時(shí)間:34h。步驟:在干燥的250ml圓底燒瓶中放置2g對(duì)氨基苯甲酸,20ml無(wú)水乙醇,2.5ml濃硫酸1,混勻后投入沸石,水浴加熱回流11.5h。將反應(yīng)液趁熱倒入裝有85ml冷水的250ml燒杯中,得一透明溶液。在不斷攪拌下加入碳酸鈉固體粉末至液面有少許白色沉淀出現(xiàn)時(shí)2,慢慢加入10%碳酸鈉溶液,使溶液對(duì)PH試紙呈中性,濾集沉淀,少量水洗滌,抽干,空氣中晾干。必要時(shí)可用50%乙醇重結(jié)晶。 產(chǎn)量:12g。注解:(1)加濃硫酸時(shí)要慢,且不斷振蕩燒瓶使之在反應(yīng)液中分散均勻,以防加熱后引起碳化。(2)加碳酸鈉粉末時(shí)要少量多次,
17、每次加入后必須等反應(yīng)完全后再可補(bǔ)加,切忌過(guò)量。思考題:1. 氧化反應(yīng)完畢,將對(duì)硝基苯甲酸從混合物中分離出來(lái)的原理是什么?2. 酯化反應(yīng)為什么需要無(wú)水操作?實(shí)驗(yàn)四 止咳酮的合成一、實(shí)驗(yàn)?zāi)康暮鸵?1. 了解乙酰乙酸乙酯在藥物合成中的應(yīng)用;2. 了解亞硫酸氫鈉對(duì)酮的加成反應(yīng);二、實(shí)驗(yàn)原理:止咳酮(4-苯基-2-丁酮)存在于丁烈香杜鵑的揮發(fā)油中,具有止咳、祛痰作用。4-苯基-2-丁酮制成亞硫酸氫鈉加成物,易于制成片劑,更便于服用和存放,同時(shí)又不影響藥效,現(xiàn)已應(yīng)用于生產(chǎn)之中。止咳酮是以乙酰乙酸乙酯為原料,然后在醇鈉作用下與芐基氯作用,經(jīng)酮式分解制成4-苯基-2-丁酮,再與焦亞硫酸鈉制成加成物,最后用7
18、0%乙醇水溶液重結(jié)晶后得到止咳酮。反應(yīng)式:三、實(shí)驗(yàn)藥品甲醇鈉;乙酰乙酸乙酯;氯化芐;乙醇(95%);焦亞硫酸鈉;濃鹽酸;氫氧化鈉; 四、實(shí)驗(yàn)步驟1. 4-苯基-2-丁酮的制備在裝有攪拌器,回流冷凝管和恒壓滴液漏斗的干燥100 mL三口燒瓶中,加入13.5 mL 31%的甲醇鈉,在室溫?cái)嚢柘侣稳?0 mL乙酰乙酸乙酯,加畢,攪拌10分鐘。在繼續(xù)攪拌下,室溫滴加氯化芐7.5mL,約半小時(shí)滴完,繼續(xù)攪拌10分鐘后,再加熱回流40分鐘,反應(yīng)物呈米黃色乳濁液體。停止加熱,稍冷后慢慢加入配制好的氫氧化鈉溶液(4 g氫氧化鈉溶于32 mL水中),10分鐘加完。此時(shí)反應(yīng)液由土黃色變?yōu)槌赛S色,并呈弱堿性(測(cè)
19、試PH),然后加熱回流水解50分鐘,有油層析出,水層pH=89。停止加熱.,冷卻到40以下,緩緩加入9.5 mL濃鹽酸至pH=12(約15分鐘加完),再加熱回流50分鐘,脫羧反應(yīng)結(jié)束。將反應(yīng)裝置改為蒸餾裝置,水浴加熱,蒸出6385低沸物(丙酮,甲醇,乙醇等),停止加熱。冷卻后,將剩余的反應(yīng)液轉(zhuǎn)入分液漏斗中,靜置,分出油層,該油層即為4-苯基-2-丁酮及副產(chǎn)物(主要是二芐基取代物及未水解產(chǎn)物)的混合物,簡(jiǎn)稱”粗油”。2. 亞硫酸氫鈉加成物的制備在50 mL錐形瓶中,加入粗油和95%乙醇水溶液(1g粗油加3.4 mL 95%乙醇),在水浴上加熱到60,得溶液甲。在另一個(gè)50 mL圓底燒瓶中,加入焦
20、亞硫酸鈉和水(1g粗油加0.54g Na2S2O5和2.8 mL水),加熱到80左右成透明的溶液乙。趁熱將溶液甲慢慢倒入溶液乙中,并不時(shí)攪拌,然后回流15分鐘,溶液透明1,放置,冷卻待結(jié)晶完全析出后過(guò)濾,以少量95%乙醇洗兩遍,涼干,得片狀白色結(jié)晶。3 止咳酮的提純將上述粗產(chǎn)品用70%乙醇重結(jié)晶,約用50mL,加入兩粒沸石,加熱回流15分鐘,趁熱過(guò)濾2,得無(wú)色澄清溶液。冷卻結(jié)晶過(guò)濾,得白色片狀晶體止咳酮3。注解 注1 若溶液中尚有少量不溶物,暫時(shí)留在粗產(chǎn)品結(jié)晶中也無(wú)妨,可在下一步重結(jié)晶時(shí)熱過(guò)濾除去。注2 溶劑不要加得過(guò)多。注3 若用減壓蒸餾后的4-苯基-2-丁酮純產(chǎn)品加成,則加成物可不必重結(jié)晶
21、。思考題:4-苯基-2-丁酮生成后,分別加氫氧化鈉溶液和鹽酸回流的目的何在?本實(shí)驗(yàn)有哪些副產(chǎn)物?應(yīng)如何除去?實(shí)驗(yàn)五 外消旋體的拆分一、目的要求了解播種結(jié)晶法拆分外消旋體的原理,熟悉操作過(guò)程;掌握利用旋光儀測(cè)定光學(xué)異構(gòu)體質(zhì)量的方法。二、實(shí)驗(yàn)原理藥物的立體結(jié)構(gòu)與生物活性密切相關(guān)。含手性中心的藥物,其對(duì)映體之間的生物活性往往有很大的差異。研究表明藥物立體異構(gòu)體藥效差異的主要原因是他們與受體結(jié)合的差異。近年來(lái)人們對(duì)光學(xué)異構(gòu)體間的藥效有了長(zhǎng)足的認(rèn)識(shí),以單一異構(gòu)體供藥用已引起各方面的重視,今后的新藥研制將日益朝著單一對(duì)應(yīng)體藥物的方向發(fā)展。對(duì)應(yīng)異構(gòu)體的藥物一般可以通過(guò)不對(duì)稱合成或拆分方法得到。然而就目前醫(yī)藥
22、工業(yè)生產(chǎn)而言,尚未有成熟的不對(duì)稱合成方法用于藥物的大量生產(chǎn),因此,拆分仍然是獲得手性藥物的重要方法。常用的光學(xué)異構(gòu)藥物的拆分方法與拆分原理包括:(一)播種結(jié)晶法在外消旋體的飽和溶液中加入其中一種純的單一光學(xué)異構(gòu)體(左旋或右旋)結(jié)晶,使溶液對(duì)這種異構(gòu)體成過(guò)飽和狀態(tài),然后在一定溫度下該過(guò)飽和的旋光異構(gòu)體優(yōu)先大量析出結(jié)晶,迅速過(guò)濾得到單一光學(xué)異構(gòu)體。再往濾液中加入一定量的消旋體,則溶液中另一種異構(gòu)體達(dá)到飽和,經(jīng)冷卻過(guò)濾后得到另一個(gè)單一光學(xué)異構(gòu)體,經(jīng)過(guò)如此反復(fù)操作,連續(xù)拆分便可以交叉獲得左旋體和右旋體。播種結(jié)晶法的優(yōu)點(diǎn)是不需用光學(xué)拆分劑,因此原料消耗少、成本低。而且該法操作較簡(jiǎn)單、所需設(shè)備少、生產(chǎn)周期
23、短、母液可套用多次、拆分收率高。但該法僅適用于兩種對(duì)映體晶體獨(dú)立存在的外消旋混合物的拆分,對(duì)大部分只含一個(gè)手性碳原子的互為對(duì)映體的光學(xué)異構(gòu)藥物,無(wú)法用播種結(jié)晶法進(jìn)行拆分。另外,播種結(jié)晶法拆分的條件控制也較麻煩,制備過(guò)飽和溶液的溫度和冷卻析晶的溫度都必須通過(guò)實(shí)驗(yàn)加以確定,拆分所得的光學(xué)異構(gòu)體的光學(xué)純度不高。(二)形成非對(duì)映異構(gòu)鹽法對(duì)映異構(gòu)體一般都具有相同的理化性質(zhì),用重結(jié)晶、分餾、萃取及常規(guī)色譜法不能分離。而非對(duì)映異構(gòu)體的理化性質(zhì)有一定差異,因此利用消旋體的化學(xué)性質(zhì),使其與某一光學(xué)活性化合物(即拆分劑)作用生成兩種非對(duì)映異構(gòu)鹽,再利用它們的物理性質(zhì)(如溶解度)不同,將他們分離,最后除去拆分劑,便
24、可以得到光學(xué)純的異構(gòu)體。目前國(guó)內(nèi)外大部分光學(xué)活性藥物,均用此法生產(chǎn)。(三)酶拆分法利用酶對(duì)光學(xué)活性異構(gòu)體選擇性的酶解作用,使外消旋體中的一個(gè)光學(xué)異構(gòu)體優(yōu)先酶解,而另一個(gè)難酶解,后者被保留而達(dá)到分離的目的。(四)色譜拆分法利用氣相和液相色譜可以測(cè)定光學(xué)異構(gòu)體純度,進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室少量樣品制備,推斷光學(xué)異構(gòu)體的構(gòu)型和構(gòu)象等。本實(shí)驗(yàn)將利用播種結(jié)晶法拆分氯霉素合成中的中間體DL-蘇阿糖型-1-對(duì)硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇(簡(jiǎn)稱DL-氨基物)。三、實(shí)驗(yàn)方法1. DL-氨基物鹽酸鹽的制備:在250 mL燒杯中放置DL-氨基物20 g,攪拌下加入20% 鹽酸26 mL(濃鹽酸14.7 mL,水11.3 m
25、L)。加畢,置水浴中加熱至完全溶解,放置,自然冷卻,當(dāng)有固體析出時(shí)不斷緩慢攪拌,以免結(jié)塊。最后冷至5,放置1 h,過(guò)濾,濾餅用95% 乙醇洗滌,干燥,即得DL-氨基物鹽酸鹽。2. 拆分 在裝有攪拌器、溫度計(jì)的250 mL三頸瓶中投入DL-氨基物3.5 g,L-氨基物1.4 g,DL-氨基物鹽酸鹽11 g和蒸餾水52 mL。攪拌,水浴加熱,保持溫度在6163反應(yīng)約20 min,使固體全部溶解。然后緩慢自然冷卻至45,開始析出結(jié)晶。再在70 min內(nèi)緩慢冷卻至2930,迅速抽濾,用熱蒸餾水3 mL(70)洗滌,抽干,干燥,得微黃色結(jié)晶(粗L-氨基物),mp.157159。濾液中再加入DL-氨基物2.8 g,按上法重復(fù)操作,得粗D-氨基物。2. 精制在100 mL燒杯中加入D-或L-氨基物1.8 g,1 mol / L稀鹽酸10 mL。加熱到3035使溶解,加活性炭脫色10分鐘,趁熱過(guò)濾。濾液用15% NaOH溶液調(diào)至pH 9.3,析出結(jié)晶。再在3035保溫10 min,抽濾,用蒸餾水洗至中性,抽干,干燥,得白色結(jié)晶,mp.160162。3. 旋光測(cè)定取本
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