第三十八章鄖陽(yáng)醫(yī)學(xué)院

1、第三十九章 -內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素 使用教材(jioci)：楊寶峰主編藥理學(xué) （六版）(人衛(wèi)版) 1共六十頁(yè)目的(md)要求：掌握青霉素的抗菌作用、適應(yīng)癥，不良反應(yīng)及其防治掌握半合成(hchng)青霉素的特點(diǎn)掌握各代頭孢菌素類(lèi)藥物的特點(diǎn)了解其它內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素2共六十頁(yè)-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素（-Lactam antibiotics） 系指化構(gòu)中具有-內(nèi)酰胺環(huán)的一大類(lèi)抗生素， 臨床(ln chun)最為常用的藥物是：青霉素類(lèi)頭孢菌素類(lèi)3共六十頁(yè)一、-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的共性(gngxng) 1. 化學(xué)結(jié)構(gòu)(jigu)相似：CNOR1C6HC5HSCCH3CH3CNCHOHCOOR26 APA酰胺酶作用點(diǎn)青霉素酶作

2、用點(diǎn)B A1234頭孢菌素的基本結(jié)構(gòu): 7-氨基頭孢烷酸 青霉素類(lèi)的基本結(jié)構(gòu): 6-氨基青酶烷酸4共六十頁(yè)一、-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的共性(gngxng)2. 有交叉(jioch)過(guò)敏反應(yīng) 完全交叉過(guò)敏天然青霉素半合成青霉素頭孢菌素類(lèi)部分交叉過(guò)敏部分交叉過(guò)敏5共六十頁(yè)-內(nèi)酰胺類(lèi)（-lactams）分 類(lèi)分五大類(lèi)6共六十頁(yè)（一）青霉素類(lèi)：（按抗菌譜和耐藥性分五類(lèi)）1.窄譜：青霉素G、青霉素V2.耐酶青霉素類(lèi): 甲氧西林 氯唑西林 氟氯西林 雙氯西林3.廣譜(un p)青霉素類(lèi)： 氨芐西林 阿莫西林4.抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素類(lèi)： 羧芐西林 哌拉西林5.抗G-菌青霉素類(lèi)：美西林、匹美西林7共六十頁(yè)（二）

3、頭孢菌素類(lèi)（按抗菌譜、耐藥性和腎毒性(d xn)分四代）第一代：頭孢氨芐、頭孢拉定第二代：頭孢呋辛、頭孢克洛第三代：頭孢哌酮、頭孢噻肟第三代：頭孢匹羅、頭孢吡肟8共六十頁(yè)（三）其他-內(nèi)酰胺類(lèi)： 碳青霉烯類(lèi) （亞胺培南等） 頭霉素類(lèi) （頭孢西丁等） 單環(huán)-內(nèi)酰胺類(lèi)（氨曲南等） 氧頭孢烯類(lèi)（拉氧頭孢等）（四）-內(nèi)酰胺酶抑制藥 （棒酸、舒巴坦等）（五） -內(nèi)酰胺類(lèi)的復(fù)方(ffng)制劑9共六十頁(yè)第一節(jié) 抗菌作用(zuyng)機(jī)制、細(xì)菌的耐藥性一、抗菌作用機(jī)制1.作用于青霉素結(jié)合蛋白（PBPs，粘肽合成酶）抑制其活性阻礙細(xì)菌(xjn)細(xì)胞壁粘肽的合成細(xì)胞壁缺損外環(huán)境水分滲入菌體膨脹裂解而死亡屬繁殖期殺

4、菌藥2.觸發(fā)細(xì)菌自溶酶（lytic enzyme）活性10共六十頁(yè)大腸桿菌(d chn n jn)PBPs的酶功能及與其結(jié)合的抗生素的作用 11共六十頁(yè)二、細(xì)菌(xjn)的耐藥性 （一）產(chǎn)生水解酶 即-內(nèi)酰胺酶（ - lactamase） 1940年發(fā)現(xiàn)至今已達(dá)200多種 目前對(duì)-內(nèi)酰胺酶的分類(lèi)是以酶作用底物(d w)不同、是否被酶抑制劑所抑制分為4大類(lèi)11小類(lèi)，簡(jiǎn)稱(chēng)BJM分類(lèi)法12共六十頁(yè)（二）酶與抗生素牢固(log)結(jié)合 如廣譜青霉素類(lèi)和二、三代頭孢菌素(tu bo jn s) 又稱(chēng)“陷阱機(jī)制”或“牽制機(jī)制”（trapping mechanism）13共六十頁(yè)（三）PBPs的組成(z ch

5、n)和功能變化 如 MRSA可產(chǎn)生一種新的PBP2 降低親和力 （四）改變菌膜通透性 （五）增強(qiáng)藥物(yow)外排 （六）缺少自溶酶（autolysins)： 如金葡菌14共六十頁(yè)第二節(jié) 青霉素類(lèi)抗生素 基本結(jié)構(gòu) 母核：6-氨基青霉烷酸（ 6-APA） A環(huán)（噻唑(sizu)環(huán)） 側(cè)鏈R-CO-組成 B環(huán)（內(nèi)酰胺環(huán)）15共六十頁(yè)一、天然(tinrn)青霉素青霉素（penicillin）（芐青霉素，benzylpenicillin，青霉素G，penicillin G）【來(lái)源(liyun)及化學(xué)】1928年Fleming （弗萊明）在倫敦圣瑪麗醫(yī)院發(fā)現(xiàn)1940年Flory（弗洛里）和chain（錢(qián)

6、恩）成功制成第一個(gè)抗生素有機(jī)酸16共六十頁(yè)17共六十頁(yè)劑量單位用國(guó)際單位U表示(biosh)，理論效價(jià)： 青霉素G鈉1670U1mg 青霉素G鉀1598U1mg 其他青霉素均以mg為單位18共六十頁(yè)【藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)(tdin)】1. 不耐酸，p.o吸收(xshu)差，i.m0.5h 達(dá)Cmax2.主分布于細(xì)胞外液（脂溶性低），腦膜炎時(shí)較易入腦脊液，達(dá)有效濃度3.幾乎全部以原形經(jīng)尿排（主為腎小管分泌，丙磺舒可與其競(jìng)爭(zhēng)）t1/20.51h ，維持46h，無(wú)尿患者可延長(zhǎng)達(dá)10h19共六十頁(yè)延長(zhǎng)青霉素的作用(zuyng)時(shí)間：1.長(zhǎng)效青霉素：普魯卡因(p l k yn)青霉素（procaine benzy

7、lpenicillin，雙效西林)： 一次i.m 80萬(wàn)U后，作用可維持24芐星青霉素（banzathine penicillin G；長(zhǎng)效西林，bicillin）： 一次i.m 120萬(wàn)U，作用可維持15d2.青霉素與丙磺舒伍用 20共六十頁(yè)【抗菌譜與臨床(ln chun)應(yīng)用】1. G+球菌(qijn)感染2. G+桿菌感染：與抗毒素伍用 3. G-球菌感染4. 螺旋體感染5. 放線(xiàn)菌病21共六十頁(yè)【不良反應(yīng)】1.變態(tài)反應(yīng)：最嚴(yán)重過(guò)敏性休克防治措施： 詳細(xì)(xingx)詢(xún)問(wèn)過(guò)敏史 皮試 急救過(guò)敏性休克：首選AD2.赫氏反應(yīng)（Herxheimer reaction）22共六十頁(yè)劑量過(guò)大或i.

8、v.gtt過(guò)快直接刺激大腦皮層鞘內(nèi)注射腦脊液藥物濃度10mg/L 腦膜或神經(jīng)刺激癥狀，如腱反射增強(qiáng)、肌肉(jru)痙攣、抽搐、甚至昏迷或死亡，稱(chēng)青霉素腦病 i.m局部疼痛、周?chē)窠?jīng)炎大劑量鉀鹽和鈉鹽i.v.gtt.水電解質(zhì)紊亂高鉀血癥或高鈉血癥，甚至心功能抑制二重感染3.其他(qt)不良反應(yīng)：23共六十頁(yè)青霉素的特點(diǎn)(tdin)快速殺菌對(duì)增殖期細(xì)菌作用(zuyng)強(qiáng) 對(duì)靜止期細(xì)菌作用弱對(duì)G+球菌作用強(qiáng) 對(duì)G桿菌作用弱毒性小24共六十頁(yè)青霉素的優(yōu)、缺點(diǎn)(qudin)優(yōu) 點(diǎn) 缺 點(diǎn) 殺菌(sh jn)力強(qiáng) 不耐酸 毒性低 不耐酶 價(jià)格低廉 抗菌譜窄 使用方便 易致過(guò)敏反應(yīng)25共六十頁(yè)二、半合成(

9、hchng)青霉素 根據(jù)(gnj)其不同特點(diǎn)分類(lèi)： （一）耐酸青霉素 （二）耐酶青霉素 （三）廣譜青霉素 （四）抗銅綠假單孢菌青霉素 （五）抗G-菌青霉素26共六十頁(yè)（一）耐酸(nai sun)青霉素類(lèi) 屬苯氧青霉素（pheneoxylpenicillins） 包括(boku)青霉素、非奈西林、丙匹西林等青霉素（Penicillin , phenoxymethylpenecillin, 苯氧甲青霉素）27共六十頁(yè)青霉素特點(diǎn)(tdin)1. 耐酸可p.o 2. 其抗菌譜與青霉素相同 但抗菌活性較弱3. 不耐酶，對(duì)大多數(shù)金葡菌無(wú)效4. 臨床主要用于輕度感染 不宜(by)用于嚴(yán)重感染28共六十頁(yè)（二

10、）耐酶青霉素類(lèi)甲氧西林（methicillin，新青）特點(diǎn)：1.第一個(gè)耐酶青霉素，對(duì)-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定(wndng) 但金葡菌對(duì)其可顯示出特殊耐藥，此類(lèi)菌株對(duì)所有-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素產(chǎn)生耐藥，故稱(chēng)耐甲氧西林的金葡菌（MRSA）29共六十頁(yè)MRSA產(chǎn)生一種高分子量、低親和力的PBP （PBP-2a）此類(lèi)耐藥菌感染可選用萬(wàn)古霉素或萬(wàn)古霉素利福平2.其不耐酸(nai sun)，只能i.m或i.v 3.臨床主要用于產(chǎn)青霉素酶的金葡菌感染耐藥機(jī)制(jzh)：30共六十頁(yè)異惡唑類(lèi)青霉素（isoxazolyl penicillins）包括(boku): 苯唑西林（oxacillin, 苯唑青霉素，新青） 萘夫西林（

11、nafcillin，新青） 氯唑西林（cloxacillin, 鄰氯青霉素） 雙氯西林（dicloxacillin） 氟氯西林（flucloxacillin）等31共六十頁(yè)1.耐酸，可p.o2.耐酶，但抗菌活性不及青霉素G，主要用于耐青霉素G的金葡菌感染3.各藥吸收及對(duì)耐藥金葡菌的作用強(qiáng)度(qingd)依次為： 雙氯西林氟氯西林、氯唑西林苯唑西林 對(duì)嚴(yán)重金葡菌感染宜注射給藥共同(gngtng)特點(diǎn)：32共六十頁(yè)（三）廣譜(un p)青霉素類(lèi) 主要(zhyo)包括氨基青霉素類(lèi)。共同特點(diǎn)： 耐酸可p.o 對(duì)G+菌和G-菌均有殺菌作用 不耐酶，對(duì)耐藥金葡菌感染無(wú)效33共六十頁(yè)氨芐西林（ampicil

12、lin,氨芐青霉素）主要用于敏感菌所致呼吸道、泌尿道感染、傷寒及副傷寒，單核細(xì)胞增多(zn du)性李斯特菌引起的腦膜炎等 嗜氧性G桿菌(gnjn)34共六十頁(yè) 阿莫西林（amoxycillin, 羥氨芐青霉素）1. 似氨芐西林，殺菌作用較迅速且強(qiáng)2. p.o血藥濃度約為p.o同量氨芐西林的2.5倍3.主要用于敏感菌所致呼吸道、泌尿道、膽道感染、傷寒， 也可用于慢性活動(dòng)性胃炎和消化性潰瘍病的治療 本品與氟氯西林(x ln)（biflocin,新滅菌）合用效果好，適應(yīng)范圍廣35共六十頁(yè)本類(lèi)藥供p.o和注射(zhsh)的還有：海他西林(x ln)（hetacillin,phenazacillin,

13、縮酮青霉素）美坦西林（metampicillin)供p.o的還有：酞氨西林（talampicillin)匹氨西林（Pivampicilin，吡氨青霉素）巴氨西林（bacampicillin）等36共六十頁(yè)（四）抗銅綠(tngl)假單孢菌廣譜青霉素類(lèi) 藥物包括(boku)： 羧芐青霉素類(lèi)：羧芐西林（carbenicillin） 替卡西林（ticarcillin） 磺基青霉素：磺芐西林（ sulbenicillin） 脲基青霉素類(lèi)：呋芐西林 （furbenicillin） 阿洛西林（azlocillin） 美洛西林（mezlocillin） 哌拉西林 （piperacillin） 阿帕西林（apa

14、lcillin）37共六十頁(yè)特點(diǎn)(tdin)：廣譜，對(duì)多數(shù)G+菌和G菌有較好的作用 特別對(duì)銅綠假單孢菌有顯著的抗菌活性 主要用于銅綠假單孢菌感染(gnrn)不耐酸，僅能注射給藥38共六十頁(yè)（五）主要(zhyo)作用于G桿菌的青霉素類(lèi)藥物包括(boku)：美西林（mecillinam, 氮卓咪青霉素）匹美西林（pivmecillinam, 氮卓咪青霉素雙酯） 匹美西林在體內(nèi)水解為美西林而發(fā)揮抗菌作用替莫西林（temocillin) 39共六十頁(yè)特點(diǎn)：抑菌藥1.對(duì)G桿菌作用較強(qiáng)，但對(duì)銅綠(tngl)假單孢菌無(wú)效，對(duì)G+菌作用弱。美西林對(duì)大腸桿菌的作用較氨芐西林強(qiáng)數(shù)十倍2.主要用于大腸桿菌和敏感菌所

15、致的尿路感染用于敗血癥、腦膜炎、肺炎等嚴(yán)重感染治療時(shí)，宜與氨芐西林、替卡西林、頭孢西丁等伍用40共六十頁(yè)表1 青霉素類(lèi)抗生素的比較(bjio)天然(tinrn)青霉素半合成青霉素耐酶廣譜抗綠膿廣譜抗G-桿菌G+菌+G-球菌+-+ (綠膿-)-G-桿菌+ (綠膿+)+ (綠膿-)用途藥物耐PG的金葡菌感染G-桿菌感染綠膿等G-桿菌感染G-桿菌感染PG苯唑西林氨芐西林羧芐西林美西林41共六十頁(yè)第二節(jié) 頭孢菌素(tu bo jn s)類(lèi)抗生素 優(yōu)點(diǎn)(yudin)：抗菌譜廣殺菌力強(qiáng)對(duì)-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率較青霉素類(lèi)低毒性較小42共六十頁(yè)藥 物 分 類(lèi)第一代頭孢菌素(tu bo jn s)類(lèi) 頭孢

16、氨芐（cefalexin）頭孢唑啉(cefazolin) 第二代頭孢菌素類(lèi) 頭孢呋辛(cefuroxime) 頭孢孟多(cefamandole)第三代頭孢菌素類(lèi) 頭孢噻肟（cefotaxime）頭孢哌酮（cefoperazone） 頭孢曲松(ceftriaxone) 頭孢他定(ceftazidime）第四代頭孢菌素類(lèi)頭孢吡羅(cefpirome) 頭孢利定(cefelidin) 頭孢吡肟(cefepime)43共六十頁(yè) 頭孢菌素類(lèi)作用(zuyng)比較表分代代表性藥物抗菌活性對(duì)內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性G+菌G菌金葡菌G桿菌第一代頭孢唑啉第二代頭孢呋辛第三代頭孢噻肟第四代頭孢匹羅44共六十頁(yè)表2 頭孢菌素

17、類(lèi)抗生素的特點(diǎn)(tdin)比較藥理學(xué)特性(txng)第一代第二代第三代第四代G+菌+G-菌+G-桿菌+血漿半衰期腎毒性程度腦脊液藥物濃度對(duì)-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性金葡菌+-45共六十頁(yè)臨床(ln chun)主要用途第一代：耐藥金葡菌感染和其他敏感菌所致輕、中度呼吸道、尿道、皮膚軟組織感染第二代：肺炎(fiyn)、膽道、尿路感染，菌血癥等第三代：尿路感染以及可危及生命的肺炎、敗血癥、腦膜炎等嚴(yán)重尿路感染，能有效控制嚴(yán)重的銅綠假單孢菌感染第四代：對(duì)第三代耐藥的各種細(xì)菌感染46共六十頁(yè)【體內(nèi)(t ni)過(guò)程】部分藥p.o有效，多需注射給藥吸收分布良好，穿透力強(qiáng)頭孢哌酮在膽汁中濃度較高，主經(jīng)膽汁排泄(pixi

18、)，其他主經(jīng)腎排t1/2較短：多為12h 最長(zhǎng)8h （頭孢曲松）47共六十頁(yè)不 良 反 應(yīng)1.過(guò)敏反應(yīng)：似青霉素，偶見(jiàn)過(guò)敏性休克， 與青霉素有交叉過(guò)敏2.腎毒性：第一代最重，忌與氨基苷類(lèi)合用3.低凝血酶原血癥或血小板減少?lài)?yán)重出血 用V.K和新鮮血漿治療4.二重感染：二、三代藥偶致腸球菌、 綠膿桿菌(l nn n jn)和念珠菌的增殖現(xiàn)象5.CNS反應(yīng)：大劑量48共六十頁(yè)6.雙硫侖（disulfiram,雙硫醒，戒酒(ji ji)硫）樣反應(yīng)：頭孢孟多、頭孢哌酮、拉氧頭孢等有與戒酒硫相似的化構(gòu)（其含甲硫四唑側(cè)鏈，與雙硫侖結(jié)構(gòu)相似），對(duì)乙醇耐受力抑制乙醛脫氫酶血中乙醛積聚醉酒樣癥狀如惡心、嘔吐等，發(fā)

19、生(fshng)于用藥72h后服藥期間和停藥3天內(nèi)應(yīng)忌酒49共六十頁(yè)第四節(jié) 其他(qt)-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素50共六十頁(yè)一、碳青霉烯類(lèi)（carbopenems）特點(diǎn)：高效、廣譜、耐酶 亞胺培南（imipenem，亞胺硫霉素）1. 在體內(nèi)被脫氫(tu qn)肽酶水解失活，與脫氫(tu qn)肽酶抑制劑西司他?。╟ilastatin）1:1配伍的制劑，稱(chēng)泰能（tienam，泰寧）i.v.gtt51共六十頁(yè)2. 對(duì)多重耐藥或產(chǎn)-內(nèi)酰胺酶菌株有效3. 主要用于G+、G需氧菌和厭氧菌，及MRSA所致各種嚴(yán)重(ynzhng)感染另有：美羅培南（meropenem） 帕尼培南（panipenem）52共六十頁(yè)二

20、、頭霉素類(lèi)（cephamycins ）1.代表(dibio)藥：頭孢西丁cefoxitin2.與二代相似，對(duì)厭氧菌有高效。對(duì)耐青霉素金葡菌及對(duì)頭孢菌素耐藥菌有較強(qiáng)活性3. 用于治療有需氧菌和厭氧菌引起的盆腔、腹腔及婦科的混合感染另有：頭孢美唑（cefmetazole）、頭孢替坦（ cefotetan）、頭孢拉宗（cefbuperazone）等53共六十頁(yè)三、單環(huán)-內(nèi)酰胺類(lèi)氨曲南（aztreonam） 人工合成的第一個(gè)單環(huán)-內(nèi)酰胺類(lèi)1. 對(duì)G菌抗菌作用強(qiáng)大 對(duì)G+菌、厭氧菌作用弱2. 特點(diǎn)：耐酶、低毒，可作氨基苷類(lèi)替代(tdi)藥3. 與-內(nèi)酰胺類(lèi)無(wú)交叉過(guò)敏，可用于青霉素過(guò)敏的患者另有：卡蘆莫南（carumonam)54共六十頁(yè)四、氧頭孢烯類(lèi)拉氧頭孢（latamoxef）又名羥羧氧酰胺菌素（moxalactam）1.特點(diǎn)： 抗菌譜廣、抗菌作用強(qiáng)，似三代頭孢類(lèi) 對(duì)-內(nèi)酰胺酶極穩(wěn)定2. 可使凝血酶原或BPC功能障礙出血，嚴(yán)重