分子遺傳學(xué)課件：18-藥物遺傳學(xué)

1、藥物遺傳學(xué) （Pharmacogenetics)藥物遺傳學(xué) (Pharmacogenetics )是生化遺傳學(xué)的一個(gè)分支學(xué)科，它研究遺傳因素對(duì)藥物代謝動(dòng)力學(xué)的影響，尤其是遺傳因素引起的異常藥物反應(yīng)。特應(yīng)性 ( idiosyncracy )人體對(duì)藥物反應(yīng)產(chǎn)生的一種不良反應(yīng)，部分由遺傳決定。第一節(jié) 藥物反應(yīng)的遺傳基礎(chǔ) 藥物的代謝過(guò)程： 大部分結(jié)構(gòu)基因藥物膜蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)吸收與血清蛋白結(jié)合運(yùn)輸與靶細(xì)胞（受體）相互結(jié)合一系列酶促反應(yīng)生物轉(zhuǎn)化（降解、解毒-）排泄 對(duì)不同藥物的各種反應(yīng)方式第一節(jié) 藥物反應(yīng)的遺傳基礎(chǔ)多基因個(gè)體數(shù)個(gè)體數(shù)個(gè)體數(shù)單基因第一節(jié) 藥物反應(yīng)的遺傳基礎(chǔ) 遺傳因素對(duì)藥物反應(yīng)的影響 遺傳因素 藥動(dòng)

2、學(xué) 藥效學(xué) 藥 物第二節(jié) 藥物代謝異常的遺傳變異 琥珀酰膽堿 ( succinylcholine , suxamethonium ) 是一種肌肉松弛劑，早期作為外科醉品使用，不僅可以使骨骼肌松弛，而且可以使呼吸肌短暫麻痹。 呼吸肌麻痹而致呼吸暫停僅2 min3 min，然后即恢復(fù)正常。琥珀酰膽堿敏感性第二節(jié) 藥物代謝異常的遺傳變異偽膽堿酯酶基因CH2-COOH-膽堿CH2-COOH-膽堿 琥珀酰膽堿 (有活性）CH2-COOHCH2-COOH-膽堿琥珀酰單膽堿 （無(wú)活性）膽堿CH2-COOHCH2-COOH琥珀酸（Eu、Ea、Es、Ef ）呼吸暫停延長(zhǎng) 遺傳學(xué)機(jī)理： 基因突變血中偽膽堿酯酶活性

3、琥珀酰膽堿降解速度 作用時(shí)間引起持續(xù)的呼吸肌麻痹。第二節(jié) 藥物代謝異常的遺傳變異 典型 E1u E1u 60-125 正常 96/100 非典型 E1a E1a 35 延長(zhǎng) 1/3500 沉默型 E1s E1s 0 延長(zhǎng) 1/10萬(wàn) 耐氧化物型 E1f E1f 55 不延長(zhǎng) 1/15萬(wàn) K變異型 E1k E1k 66 不延長(zhǎng) 1/100遺傳學(xué)：琥珀酰膽堿敏感性為AR，基因全長(zhǎng)80kb，定位于3q26.1- q26.2。已檢出若干種變異型。膽堿酯酶變異型名稱 基因型 酶活性/% 反應(yīng)時(shí)間 發(fā)生率第二節(jié) 藥物代謝異常的遺傳變異偽膽堿酯酶：第一酯酶（1號(hào)染色體） 復(fù)等位基因系統(tǒng)變異型E1、sE1、a

4、E1fE1u 第一酯酶變異型的純合子、雜合子偽膽堿酯酶活性呼吸暫停延長(zhǎng) ( E1aE1a、E1sE1s、E1sE1 -)a第二節(jié) 藥物代謝異常的遺傳變異偽膽堿酯酶：第二酯酶（16號(hào)染色體） E2復(fù)等位基因系統(tǒng)、E2 synthiana變異型E2+ 第二酯酶變異型的純合子、雜合子 （E2+ 、E2synthiana）偽膽堿酯酶活性呼吸暫停縮短異煙肼慢滅活第二節(jié) 藥物代謝異常的遺傳變異異煙肼 ( isoniazid ) 是一種常用的抗結(jié)核藥。N-乙?；D(zhuǎn)移酶快滅活者慢滅活者N-乙酰基轉(zhuǎn)移酶滅活的藥物： 異煙肼、肼苯達(dá)嗪、普魯卡因胺、苯乙肼、氨苯砜、水楊酸、偶氮碘胺吡啶、磺胺二甲嘧啶和硝基安定。 第

5、二節(jié) 藥物代謝異常的遺傳變異 人群中有兩種類型： 快滅活者 ( rapid inactivator )：半衰期45110 min 慢滅活者 ( slow inactivator )：半衰期2 4.5 hrs 乙?；溉狈φ邽槁郎缁钫撸簉 r 乙?；刚Ｕ邽榭鞙缁钫撸篟 R 雜合子 ： R r 滅活速度中等 不同種族的人慢滅活者發(fā)生率不同： 埃及人： 83% 白種人： 50% 黃種人： 10% 30% 愛斯基摩人：5%第二節(jié) 藥物代謝異常的遺傳變異發(fā)病機(jī)理： N-乙酰基轉(zhuǎn)移酶基因簇定位于8pter-q11 共有三個(gè)基因：NAT1、NAT2 和NATP（假基因）。 NAT1負(fù)責(zé)某些芳基胺藥物的N

6、-乙酰化，無(wú)變異； NAT2基因負(fù)責(zé)異煙肼等藥物的滅活，有多態(tài)性。 第二節(jié) 藥物代謝異常的遺傳變異葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥抗瘧藥：伯氨喹啉、撲瘧母星、氯 喹、殺瘧喹啉磺胺藥：磺胺、乙?；前?、磺胺吡 啶、TMP-SMZ等砜類藥：氨苯砜、普洛明、硫氧二 砜止痛藥：阿司匹林、非那西丁、安 替比林殺蟲藥：萘酚、銻波芬、來(lái)銳達(dá) 唑(ni tridazole)抗菌藥：硝基呋喃類、氯霉素、對(duì) 氨水楊酸其它：蠶豆、丙磺舒、二巰基丙醇 （BAL）、大量維生素K等第二節(jié) 藥物代謝異常的遺傳變異GSSG 谷胱甘肽GSH 還原型谷胱甘肽Heinz小體 變性珠蛋白小體發(fā)病機(jī)理：第二節(jié) 藥物代謝異常的遺傳變異遺傳基礎(chǔ)

7、：G6PD基因定位于(Xq28)，為 X連鎖不完全顯性。 酶活性嚴(yán)重缺乏（150%）。此類突變型一般不溶血。 分類：第二節(jié) 藥物代謝異常的遺傳變異女性雜合子具不同的臨床表現(xiàn)度 ： 酶活性2070% X染色體隨機(jī)失活第二節(jié) 藥物代謝異常的遺傳變異第二節(jié) 藥物代謝異常的遺傳變異 是涉及血紅素合成有關(guān)酶的遺傳性缺陷（卟啉前體-卟啉原脫氨酶）所引起的一類遺傳病，部分患者表現(xiàn)為腹痛、精神神經(jīng)癥狀、皮損。巴比妥、磺胺類藥、利眠寧、眠爾通、苯妥英鈉、灰黃霉素和雌激素等藥物可誘發(fā)本病急性發(fā)作。 血卟啉癥（porphyrias）第二節(jié) 藥物代謝異常的遺傳變異異喹胍金雀花堿多態(tài)性 異喹胍（debrisoquine

8、）是一種降壓藥，最佳抗壓劑量為10360mg，其范圍之寬顯示人群對(duì)此藥物存在個(gè)體差異。根據(jù)藥物代謝率分析，GYP2D6（一種細(xì)胞色素氧化酶）有兩種不同的表型： 強(qiáng)代謝者（extensive metabolizer, EM） 弱代謝者（poor metabolizer, PM） 第二節(jié) 藥物代謝異常的遺傳變異惡性高熱 惡性高熱（malignant hyperthermia） 是麻醉時(shí)發(fā)生的一種并發(fā)癥。惡性高熱為AD，有遺傳異質(zhì)性。惡性高熱的一種形式是由ryanodine（利阿諾定 ）受體基因(RYR1，定位于19q13)突變引起。 當(dāng)患者使用全身性吸入麻醉劑（乙醚、甲氯氟烷、黃丙烷等）或使用肌肉

9、松弛劑（琥珀酰膽堿等）麻醉劑時(shí)，出現(xiàn)體溫升高（可達(dá)攝氏42度）、肌肉強(qiáng)直、心動(dòng)過(guò)速、呼吸困難、呼吸性和代謝性酸中毒、電解質(zhì)紊亂（高鉀血癥、低鈣血癥）、肌紅蛋白尿等癥狀，同時(shí)體溫明顯升高，有些病例可達(dá)42以上。 第三節(jié) 生態(tài)遺傳學(xué) 生態(tài)遺傳學(xué)（ecogenetics）是研究群體中不同基因型對(duì)各種因子的特殊反應(yīng)方式和適應(yīng)特點(diǎn)的一門遺傳學(xué)分制科學(xué)。因此毒物遺傳學(xué)和藥物遺傳學(xué)度可以歸入生態(tài)遺傳學(xué)的范疇。第三節(jié) 生態(tài)遺傳學(xué)CH3CH2OH 乙醇CH3CHO 乙醛 ADH（乙醇脫氫酶）CH3COOH 乙酸 ALDH（乙醛脫氫酶）酒精中毒癥狀腎上腺素、去甲腎上腺素第三節(jié) 生態(tài)遺傳學(xué)酒精中毒惠特尼休斯頓 第三節(jié) 生態(tài)遺傳學(xué)機(jī)理： （1）乙醇脫氫酶（ADH）是二聚體，由3種亞單位、和組成。、三種肽鏈的二聚體形成三種同工酶，分別由ADH1、ADH2和ADH3基因編碼，基因簇位于4q22。大多數(shù)白種人ADH12由11組成，90%的黃種人ADH22由22組成。2和1肽鏈