生物利用度和生物等效性試驗(yàn)生物樣品的處理和保存要求

1、生物利用度和生物等效性試驗(yàn)生物樣品的處理和保存要求2004年5月美國FDA發(fā)布2009年6月藥審中心組織翻譯萌蒂制藥有限公司翻譯北核協(xié)會(huì)審核藥審中心最終核準(zhǔn)TOC o 1-5 h z HYPERLINK l bookmark4引言1 HYPERLINK l bookmark6背景1 HYPERLINK l bookmark8抽樣方法2 HYPERLINK l bookmark10對(duì)多個(gè)研究和多次運(yùn)送的保存3 HYPERLINK l bookmark12保留樣品數(shù)量4 HYPERLINK l bookmark14各種研究設(shè)置下的職責(zé)4 HYPERLINK l bookmark16A在CRO、大學(xué)

2、、醫(yī)院或醫(yī)生診所進(jìn)行的研究4 HYPERLINK l bookmark18BSMO參與的研究5 HYPERLINK l bookmark20C由SMO中參與的盲態(tài)藥效學(xué)或臨床終點(diǎn)研究7 HYPERLINK l bookmark22D研究申辦者和/或藥品生產(chǎn)商進(jìn)行的企業(yè)內(nèi)部研究8 HYPERLINK l bookmark24E體外BE研究9 HYPERLINK l bookmark26吸入劑產(chǎn)品的例外情況10 HYPERLINK l bookmark28詞匯表11 生物利用度和生物等效性試驗(yàn)生物樣品的處理和保存要求引言本指導(dǎo)原則旨在向研究申辦者和/或藥品生產(chǎn)商、合同研究組織(CRO)、中心管理組

3、織(SMO)、臨床研究者和獨(dú)立的第三方機(jī)構(gòu)提供以下方面的建議:按照21CFR320.38和320.63的要求，對(duì)相關(guān)生物利用度(BA)和生物等效性(BE)研究保留樣品進(jìn)行處理的方法。本指導(dǎo)原則將強(qiáng)調(diào)以下內(nèi)容：(1)將用TBA和BE研究的試驗(yàn)物質(zhì)與參比標(biāo)準(zhǔn)品運(yùn)送至研究機(jī)構(gòu)的方法；(2)研究機(jī)構(gòu)隨機(jī)選擇試驗(yàn)樣品進(jìn)行測(cè)試和選擇原料作為保留樣品材料的方法；(3)對(duì)保留樣品進(jìn)行保存的方法。另外，本指導(dǎo)原則還對(duì)320.38和320.63中的耍點(diǎn)進(jìn)行了說明和強(qiáng)調(diào)。FDA的指導(dǎo)原則文件(包括本指導(dǎo)意見)不屈于法律強(qiáng)制性責(zé)任，而只是說明本機(jī)構(gòu)，目前對(duì)本專題的看法，只能認(rèn)為是一種建議，除非已經(jīng)在特殊藥政法規(guī)或法令

4、耍求中進(jìn)行了說明。審評(píng)機(jī)構(gòu)指導(dǎo)原則中所使用的詞匯“應(yīng)該should的意思是建議的或推薦的、并非強(qiáng)制耍求的。背景在19世紀(jì)80年代出現(xiàn)非專利藥丑聞后,FDAT1990年11月08日聯(lián)邦文件檔中發(fā)布了一份關(guān)于保存BA和BE試驗(yàn)樣品的暫行規(guī)定=其目的為，防止研究申辦者和/或藥品生產(chǎn)廠商在BA和BE檢測(cè)過程中可能出現(xiàn)偏倚和詐欺行為。在征求了公眾意見后，丁J993年04月28日的聯(lián)邦文件檔中對(duì)終稿進(jìn)行了發(fā)布2。實(shí)施條例請(qǐng)見21CFR312.57(d)、314.125(b)(17)、314.127(b)、314.150(b)(9)、320.31(d)(1)、320.38和320.63。在上述規(guī)定的前言部分

5、中，審評(píng)機(jī)構(gòu)規(guī)定研究申辦者和/或藥品生產(chǎn)商在將藥樣運(yùn)送至試驗(yàn)機(jī)構(gòu)之前，不得從試驗(yàn)樣品和或參比標(biāo)準(zhǔn)品中分出保留樣品?。該規(guī)定的目的為，保證保留樣品確實(shí)是代表了為研究申辦者和/或藥品生產(chǎn)商提供用丁試驗(yàn)的批產(chǎn)品。研究申辦者和/或藥品生產(chǎn)商應(yīng)將試驗(yàn)物質(zhì)和參比標(biāo)準(zhǔn)品55FR47034.58FR25918.58FR25918at25920.批產(chǎn)品運(yùn)送至試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，從而使試驗(yàn)機(jī)構(gòu)可以隨機(jī)選擇試驗(yàn)樣品和作為保留樣品的材料。另外，藥樣還應(yīng)貯存在申辦者和/或生產(chǎn)商的原包裝容器中（見第III節(jié)）。同樣在上述規(guī)定的前言部分中，審評(píng)機(jī)構(gòu)已注明應(yīng)由實(shí)施BA或BE研究的機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)保存保留樣品。設(shè)定該規(guī)定的目的是為了排除研究申辦

6、者和/或藥品生產(chǎn)商替換樣品的可能性，或在將藥樣放行以遞交至FDA之前、防止從合同承包機(jī)構(gòu)承擔(dān)的研究中更換任何保留樣品。FDA科學(xué)研究部（DSI）和藥政監(jiān)管事務(wù)辦公室（ORA）對(duì)為研究申辦者和/或藥品生產(chǎn)商獲得非專利藥和新藥的批準(zhǔn)而進(jìn)行BA和BE研究的臨床和分析中心進(jìn)行了視査。視察中常見的一個(gè)問題就是在實(shí)施研究的試驗(yàn)機(jī)構(gòu)中未對(duì)研究用樣品進(jìn)行留樣。在許多情況下，DSI檢査發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)機(jī)構(gòu)違反21CFR320.38和320.63條例中的指令耍求將保留樣品返回給研究申辦者和/或藥品生產(chǎn)商。在另外一些情況中，研究申辦者和/或藥品生產(chǎn)商、SMO、或合同包裝機(jī)構(gòu)為每個(gè)受試者指派研究試驗(yàn)物質(zhì)與參比標(biāo)準(zhǔn)品，這就阻礙

7、了試驗(yàn)機(jī)構(gòu)從供應(yīng)物中隨機(jī)篩選出代表性保留樣品的職能。另外，DSI檢査還發(fā)現(xiàn)在藥效學(xué)或臨床終點(diǎn)的BE研究中常出現(xiàn)違背條例規(guī)定的現(xiàn)象，因?yàn)檫@些研究常常與臨床安全性或有效性研究混淆。藥效學(xué)或臨床終點(diǎn)BE研究通常為多中心、盲法研究，以合約形式（或氏接由研究申辦者/藥品生產(chǎn)商/通過SMO進(jìn)行實(shí)施）由醫(yī)生或臨床研究者用其H己的診所或辦公室進(jìn)行研究。而且，一些臨床研究者認(rèn)為其不屈TCRO,因此不需要保存保留樣品。本指導(dǎo)原則對(duì)各方對(duì)保存保留樣品所承擔(dān)的職責(zé)進(jìn)行了闡明。III.抽樣方法我們建議研究申辦者和/或藥品生產(chǎn)商將發(fā)送至試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的試驗(yàn)物質(zhì)和參比標(biāo)準(zhǔn)品批產(chǎn)品進(jìn)行適當(dāng)包裝，以便使試驗(yàn)機(jī)構(gòu)可隨機(jī)抽取生物等效性用

8、樣品和作為保留樣品用的樣品，從而保證保留樣品確實(shí)代表了是研究申辦者和/或生產(chǎn)商提供的批產(chǎn)品，且其己保存在研究申辦者的原包裝容器中。因?yàn)檠芯可贽k者和/或生產(chǎn)商可能會(huì)向試驗(yàn)機(jī)構(gòu)提供各種不同大小的容器和包裝，因此FDA對(duì)遞交的代表樣品采取了靈活的規(guī)定，詳細(xì)內(nèi)容請(qǐng)見21CFR320.38o例如，試驗(yàn)機(jī)構(gòu)可根58FR25918at25921.據(jù)所述不同大小的容器和包裝、采取以下相應(yīng)的隨機(jī)抽樣法5（粗體文字特別重耍）。單一容器-如果試驗(yàn)物質(zhì)與參比標(biāo)準(zhǔn)品是以單一容器向試驗(yàn)機(jī)構(gòu)提供時(shí)，試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)從容器中取出足量的試驗(yàn)物質(zhì)與參比標(biāo)準(zhǔn)品以用丁研究；然后將各個(gè)容器中的剩余樣品作為保留樣品保存在原包裝容器中。多個(gè)容器

9、-如果試驗(yàn)物質(zhì)與參比標(biāo)準(zhǔn)品是以多個(gè)容器向試驗(yàn)機(jī)構(gòu)提供時(shí)，試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)憾做力収足夠的試驗(yàn)物質(zhì)與參比標(biāo)準(zhǔn)品容器以用丁研究；然后將各容器中剩余的試驗(yàn)物質(zhì)與參比標(biāo)準(zhǔn)品作為保留樣品保存在原包裝容器中。通常不建議使用多個(gè)開口瓶，我們建議試驗(yàn)機(jī)構(gòu)限制作為研究保留樣品的開口容器數(shù)量。單位劑量-如果試驗(yàn)物質(zhì)與參比標(biāo)準(zhǔn)品是以單位劑量包裝形式向試驗(yàn)機(jī)構(gòu)提供時(shí)，試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)隨機(jī)抽取足量單位劑量的試驗(yàn)物質(zhì)與參比標(biāo)準(zhǔn)品以用丁研究；然后應(yīng)將剩余單位劑量的試驗(yàn)物質(zhì)與參比標(biāo)準(zhǔn)品作為保留樣品保存在原單位劑量包裝中。因此，當(dāng)以單位劑量包裝提供研究藥物時(shí)，而將保留樣品保存丁散裝容器中的作法是不合適的。盲法研究-如果研究屈丁設(shè)盲研究，試驗(yàn)

10、物質(zhì)與參比標(biāo)準(zhǔn)品是以單位劑量包裝形式（在各單位劑量上均標(biāo)有隨機(jī)碼）向試驗(yàn)機(jī)構(gòu)提供時(shí)，研究申辦者和/或藥物生產(chǎn)商應(yīng)向試驗(yàn)機(jī)構(gòu)提供足夠用丁研究的一組已標(biāo)簽的試驗(yàn)物質(zhì)與參比標(biāo)準(zhǔn)品、以及與其完全一致的足夠保存“5倍數(shù)量”的已標(biāo)簽樣品組（見第V節(jié)）。試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)隨機(jī)抽取一組已標(biāo)簽樣品用丁研究；然后將其余已標(biāo)簽樣品組作為保留樣品保存在其單位劑量包裝中。對(duì)丁盲法研究，我們建議研究申辦者和/或藥品生產(chǎn)廠商還應(yīng)向試驗(yàn)機(jī)構(gòu)提供密封的編碼信息，以供FDA在認(rèn)為需耍揭盲的狀況下使用，應(yīng)將密封的編碼保存在試驗(yàn)機(jī)構(gòu)中。對(duì)多個(gè)研究和多次運(yùn)送的樣品保留當(dāng)最初提供給試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的同一批試驗(yàn)物質(zhì)與參比標(biāo)準(zhǔn)品用丁-一項(xiàng)以上研究時(shí)，僅需要

11、保存一份足量的試驗(yàn)物質(zhì)與參比標(biāo)準(zhǔn)品作為保留樣品。應(yīng)對(duì)保留樣品給予標(biāo)示，以說明其為用于各研究中的相同批產(chǎn)品。但是，在試驗(yàn)機(jī)構(gòu)使用更多的試驗(yàn)物質(zhì)與參比標(biāo)準(zhǔn)品來進(jìn)行相同的研究或其它研究的狀況下，試驗(yàn)機(jī)構(gòu)對(duì)之58FR25918at25920.后運(yùn)送的樣品應(yīng)保存足夠數(shù)量的保留樣品。在CRO與多個(gè)試驗(yàn)機(jī)構(gòu)對(duì)同一藥物產(chǎn)品進(jìn)行一項(xiàng)以上的BE研究（如進(jìn)食與禁食研究）時(shí)，此時(shí)，研究試驗(yàn)物質(zhì)與參比標(biāo)準(zhǔn)品會(huì)以分批的形式運(yùn)送至試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，我們建議各試驗(yàn)機(jī)構(gòu)各H應(yīng)對(duì)各研究分別保存足量的保留樣品。采用上述方法以保證保留樣品確實(shí)代表了研究申辦者和/或藥品生產(chǎn)商提供給試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的批產(chǎn)品。保留樣品數(shù)量保留樣品的數(shù)量應(yīng)足夠允許審評(píng)機(jī)構(gòu)

12、能將申請(qǐng)或補(bǔ)充申請(qǐng)中耍求的全項(xiàng)放行檢査進(jìn)行五次，耍求提供五刃，最樣品的依據(jù)請(qǐng)見最終法規(guī)。臨床研究者可從申辦者和/或藥品生產(chǎn)商那里得到五次量樣品。對(duì)丁口服固體制劑（如片劑、膠囊），認(rèn)為試驗(yàn)物質(zhì)與參比標(biāo)準(zhǔn)品分別為300個(gè)單位的上限值足以符合五次量的耍求。因?yàn)閷徳u(píng)機(jī)構(gòu)對(duì)保存和檢測(cè)非固體口服制劑的經(jīng)驗(yàn)有限，因此目前審評(píng)機(jī)構(gòu)還不能對(duì)非固體口服制劑的保存量上限提出建議。如果參比標(biāo)準(zhǔn)品為再配制的混合溶液/混懸液/重新配制粉末劑時(shí)，我們建議應(yīng)保存活性成分純品和未配制的粉末劑。對(duì)丁多中心BA或BE研究，我們建議保存在虜請(qǐng)?jiān)囼?yàn)機(jī)構(gòu)的保留樣品總量應(yīng)符合五次量的要求。按照以下因素來決定各中心是否已保存了足量的試驗(yàn)物質(zhì)

13、與參比標(biāo)準(zhǔn)品；（1）參與研究的試驗(yàn)機(jī)構(gòu)總數(shù)；（2）各試驗(yàn)機(jī)構(gòu)預(yù)期入選的受試者數(shù)量；（3）試驗(yàn)物質(zhì)與參比標(biāo)準(zhǔn)品各鬥的最低限度（如5個(gè)劑量單位）。在將多試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的保留樣品運(yùn)送至獨(dú)立的第三方機(jī)構(gòu)進(jìn)行貯藏的狀況下，我們建議獨(dú)立的第三方機(jī)構(gòu)分開貯藏各個(gè)試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的保留樣品，以便能夠明確所有規(guī)定保留樣品的試驗(yàn)機(jī)構(gòu)來源。各種研究設(shè)置下的職責(zé)由丁進(jìn)行的BA和BE研究可能具有各種各樣的研究方法，因此本處僅提供了若干例子。這些例子并不是全部研究方法，但是，在房淳I丿t況下，均應(yīng)保護(hù)好對(duì)研究用保留樣品的保管鏈。申辦者和/或生產(chǎn)商和貯藏機(jī)構(gòu)應(yīng)記錄和保存運(yùn)送記錄以供審評(píng)機(jī)構(gòu)查證。A在CRO、大學(xué)、醫(yī)院或醫(yī)生診所進(jìn)行的研究

14、CRO為最常見的研究中心，在CRO進(jìn)行了許多口服制劑的BABE研究，以支持簡(jiǎn)略新藥申請(qǐng)（ANDA）、新線申請(qǐng)（NDA）和NDA補(bǔ)充申請(qǐng)的批準(zhǔn)。CRO通常以健康志愿者作為參與者來進(jìn)行單中心、開放性、交叉設(shè)計(jì)研究。研究申辦者和藥品生產(chǎn)商有時(shí)會(huì)通過CRO、大學(xué)院系、醫(yī)院或私人診所中的臨床研究者來進(jìn)行BA和BE研究。試驗(yàn)機(jī)構(gòu)通常為大學(xué)、醫(yī)院或醫(yī)生診所中的臨床研究單位。研究申辦者和/或藥品生產(chǎn)商的職責(zé)包括：包裝、分配和運(yùn)送試驗(yàn)物質(zhì)與參比標(biāo)準(zhǔn)品至試驗(yàn)機(jī)構(gòu)對(duì)以研究型新藥申請(qǐng)（IND）名義進(jìn)行的研究進(jìn)行監(jiān)測(cè)（多數(shù)ANDA研究很少需要進(jìn)行監(jiān)測(cè)）試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的職責(zé)如下所示：臨床研究或指定人員（如試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的研究協(xié)調(diào)員或

15、研究藥劑師等）應(yīng)從申辦者和/或藥品生產(chǎn)商提供的物品中隨機(jī)抽取足夠的試驗(yàn)物質(zhì)與參比標(biāo)準(zhǔn)品以用丁研究，然后將剩余研究樣品作為研究保留樣品進(jìn)行保存。試驗(yàn)機(jī)構(gòu)或試驗(yàn)機(jī)構(gòu)藥房應(yīng)保存保留樣品。在試驗(yàn)機(jī)構(gòu)不具備適當(dāng)?shù)馁A藏條件或無此項(xiàng)業(yè)務(wù)的狀況下，可將保留樣品運(yùn)送至獨(dú)立的第三方機(jī)構(gòu)，其應(yīng)具有按照產(chǎn)品標(biāo)簽標(biāo)示的條件進(jìn)行貯藏的設(shè)備。注解:對(duì)于在大學(xué)、醫(yī)院或醫(yī)生診所處進(jìn)行的研究，進(jìn)行研究的臨床研究者或醫(yī)生不得將保留樣品返還給研究申辦者和/或藥品生產(chǎn)商。其目的是為了排除研究申辦者和/或藥品生產(chǎn)商替換樣品的可能性，或在將保留樣品放行以遞交至FDA之前，防止從另一家單位實(shí)施的研究中更換保留樣品。BSMO參與的研究當(dāng)SMO

16、進(jìn)行BA或BE研究時(shí)，其通常為在患者中進(jìn)行的口服制劑的多中心、開放性研究或非口服制劑的多中心、開放的藥效學(xué)或臨床終點(diǎn)研究。通常情況下,研究申辦者和/或藥品生產(chǎn)商與SMO簽訂合同，由SMO來選擇臨床研究者和監(jiān)測(cè)研究。SMO會(huì)H接或間接方式（即分包給另一機(jī)構(gòu)）來包裝和運(yùn)送研究試驗(yàn)物質(zhì)和參比標(biāo)準(zhǔn)品至試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，試驗(yàn)機(jī)構(gòu)通常為CRO、大學(xué)、醫(yī)院或醫(yī)生診所中的臨床研究單位。研究申辦者或藥品生產(chǎn)商的職責(zé)為按照合同運(yùn)送試驗(yàn)物質(zhì)和參比標(biāo)準(zhǔn)品至SMO、或按照SMO分包合同將其運(yùn)送至包裝機(jī)構(gòu)。SMO的職責(zé)包括：將試驗(yàn)物質(zhì)與參比標(biāo)準(zhǔn)品包裝、分配和運(yùn)送至所有試驗(yàn)機(jī)構(gòu)（或分包給包裝機(jī)構(gòu)去執(zhí)行此任務(wù)）對(duì)以IND名義進(jìn)行的多

17、個(gè)中心研究進(jìn)行監(jiān)測(cè)（多數(shù)ANDA研究很少需要進(jìn)行監(jiān)測(cè)）SMO不淨(jìng)逍機(jī)抽取和保存研究保留樣品。正如最終法規(guī)中前言部分中所闡述的那樣，審評(píng)機(jī)構(gòu)希與應(yīng)由各試驗(yàn)機(jī)構(gòu)隨機(jī)抽取足夠的試驗(yàn)物質(zhì)與參比標(biāo)準(zhǔn)品來用丁研究，各試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)將剩余研究樣品作為保留樣品進(jìn)行保存。試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的職責(zé)如下所示：臨床研究者或指定人員（如各試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的研究協(xié)調(diào)員或研究藥劑師等）應(yīng)從已簽合同的SMO或SMO分包合同的包裝機(jī)構(gòu)所提供的物品中，隨機(jī)抽取足夠的試驗(yàn)物質(zhì)與參比標(biāo)準(zhǔn)品以用丁研究，然后將剩余研究樣品作為研究保留樣品進(jìn)行保存。各試驗(yàn)機(jī)構(gòu)或各試驗(yàn)機(jī)構(gòu)藥房應(yīng)保存保留樣品。研究結(jié)束后，如果一個(gè)或多個(gè)試驗(yàn)機(jī)構(gòu)不具備適當(dāng)?shù)馁A藏條件，此時(shí)可將保留樣

18、品運(yùn)送至獨(dú)立的第三方機(jī)構(gòu)，其應(yīng)具有按照產(chǎn)品標(biāo)簽標(biāo)示的條件進(jìn)行貯藏的設(shè)備。不得將保留樣品返還給SMO或從事試驗(yàn)物質(zhì)和參比標(biāo)準(zhǔn)品包裝的任何其它單位以進(jìn)行貯藏，這樣做的目的是為了消除將保留樣品與包裝操作（21CFR211.84和211.170）和生物等效性研究（21CFR320.38和320.63）中的樣品進(jìn)行混合的可能性。正如上一小節(jié)VI.A中所規(guī)定的一樣，不得將保留樣品返還給申辦者或生產(chǎn)商。58FR25918at25920.C在SMO中進(jìn)行的盲法藥效學(xué)或臨床終點(diǎn)研究盲法EE研究通常是在多個(gè)中心對(duì)非口服制劑進(jìn)行的藥效學(xué)或臨床終點(diǎn)方而的研究。通常情況下，研究申辦者和/或藥品生產(chǎn)商與SMO簽訂合同，由

19、SMO來選擇臨床研究者和監(jiān)測(cè)研究。SMO會(huì)以氏接或間接方式（即分包給另一機(jī)構(gòu)）來包裝和運(yùn)送研究試驗(yàn)物質(zhì)和參比標(biāo)準(zhǔn)品至試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，試驗(yàn)機(jī)構(gòu)通常為CRO、大學(xué)、醫(yī)院或醫(yī)生診所中的臨床研究單位。在多中心、盲法BE研究中，申辦者和/或藥品生產(chǎn)商需?？紤]研究設(shè)計(jì)是否能夠滿足21CFR320.38和320.63與最終法規(guī)的耍求來抽取和保存保留樣品。如果研究設(shè)計(jì)太復(fù)雜而不能符合藥政部門對(duì)保留樣品的耍求時(shí)，可能需要對(duì)研究設(shè)計(jì)進(jìn)行重新考慮。申辦者和/或藥品生產(chǎn)商負(fù)責(zé)運(yùn)送試驗(yàn)物質(zhì)和參比標(biāo)準(zhǔn)品至已簽合同的SMO或SMO分包合同的包裝機(jī)構(gòu)。SMO的職責(zé)包括：將試驗(yàn)物質(zhì)與參比標(biāo)準(zhǔn)品包裝、分配和運(yùn)送至所有試驗(yàn)機(jī)構(gòu)（或分包給

20、包裝機(jī)構(gòu)來執(zhí)行此任務(wù)），我們建議SMO應(yīng)向試驗(yàn)機(jī)構(gòu)提供已用編碼標(biāo)簽、足夠數(shù)量的樣品組以用丁-研究，并可以保存五次量的樣品。根據(jù)視査經(jīng)驗(yàn)，DSI建議對(duì)各受試者的試驗(yàn)物質(zhì)和參比標(biāo)準(zhǔn)品不進(jìn)行預(yù)先編號(hào),因?yàn)閷┝繂挝环峙淞耸茉囌呔幪?hào)會(huì)妨礙在藥物中對(duì)給藥藥物和保留樣品的隨機(jī)抽取選擇性（見下文的舉例說明）。對(duì)以IND名義進(jìn)行的不同中心研究進(jìn)行監(jiān)測(cè)（多數(shù)ANDA研究很少需耍進(jìn)行監(jiān)測(cè)）注解：SMO不得抽取保留樣品，另外，試驗(yàn)機(jī)構(gòu)不得將保留樣品返還給SMO或從事試驗(yàn)物質(zhì)和參比標(biāo)準(zhǔn)品包裝的任何其它單位以進(jìn)行貯藏。試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的職責(zé)如下所示：各試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的臨床研究者或指定人員（如研究協(xié)調(diào)員或研究藥劑師等）應(yīng)從已簽合同的S

21、MO或SMO分包合同的包裝機(jī)構(gòu)提供的物品中，隨機(jī)抽取足夠的試驗(yàn)物質(zhì)與參比標(biāo)準(zhǔn)品以用丁研究，然后將剩余研究樣品留樣保存。臨床研究者應(yīng)了解盲法研究所使用的抽樣方法，請(qǐng)見第III節(jié)。各試驗(yàn)機(jī)構(gòu)或各試驗(yàn)機(jī)構(gòu)藥房均應(yīng)保存保留樣品。請(qǐng)注意如果在盲法BE研究中使用了某種安慰劑，那么還應(yīng)將安慰劑保留樣品與試驗(yàn)物質(zhì)和參比標(biāo)準(zhǔn)品保留樣品一起進(jìn)行保存。應(yīng)將密封的研究藥物編碼保存在試驗(yàn)機(jī)構(gòu)中，即使在將保留樣品轉(zhuǎn)運(yùn)至獨(dú)立的第三方機(jī)構(gòu)的狀況下，上述操作也適用（見下文）。3.在一個(gè)或多個(gè)試驗(yàn)機(jī)構(gòu)不具有適當(dāng)?shù)馁A藏條件或不提供此項(xiàng)業(yè)務(wù)的狀況下，可將保留樣品運(yùn)送至獨(dú)立的第三方機(jī)構(gòu)，其應(yīng)具有按照產(chǎn)品標(biāo)簽標(biāo)示的條件進(jìn)行貯藏的設(shè)備。下

22、面是針對(duì)SMO所參與進(jìn)行的皮臍科乳膏產(chǎn)品盲法、多中心研究中，對(duì)包裝和隨機(jī)抽取方案所提供的建議：該研究在五個(gè)試驗(yàn)機(jī)構(gòu)共入選了300位受試者，各試驗(yàn)機(jī)構(gòu)分別入選了約60位受試者。五次量的試驗(yàn)物質(zhì)和參比標(biāo)準(zhǔn)品為50管的各個(gè)產(chǎn)品。在進(jìn)行研究的準(zhǔn)備中，SMO準(zhǔn)備了200個(gè)小盒，每個(gè)小盒中各有一管試驗(yàn)物質(zhì)（已用編碼標(biāo)示）和一管參比標(biāo)準(zhǔn)品（己用編碼標(biāo)示）。SMO將40個(gè)小盒隨機(jī)分配至各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，臨床機(jī)構(gòu)隨機(jī)選擇30個(gè)小盒對(duì)60位受試者給藥，然后將剩余10盒藥品作為保留樣品保存。在上述案例中，可推薦未參與研究的員工（如藥劑師）來保證維持研究的盲法。上述包裝體系能保證各中心受試者接受相同數(shù)量的試驗(yàn)物質(zhì)與參比

23、標(biāo)準(zhǔn)品，保證能采用相同數(shù)量的試驗(yàn)物質(zhì)與參比標(biāo)準(zhǔn)品作為保留樣品。因?yàn)?個(gè)試驗(yàn)機(jī)構(gòu)分別保存了10盒保留樣品，因此總共分別保存了50管試驗(yàn)物質(zhì)與參比標(biāo)準(zhǔn)品，從而符合了保存五次數(shù)量保留樣品的要求。另外，還符合了各試驗(yàn)機(jī)構(gòu)隨機(jī)抽取樣品的耍求。D研究申辦者和/或藥品生產(chǎn)商進(jìn)行的企業(yè)內(nèi)部研究在DSI檢査的所有中心中，發(fā)現(xiàn)僅有7%的中心在1997年至2002年期間進(jìn)行了企業(yè)內(nèi)部BA和BE研究。如果研究申辦者和/或藥品生產(chǎn)商進(jìn)行了上述研究，那么就應(yīng)該將生產(chǎn)保留樣品（21CFR211.170）和BE研究保留樣品（21CFR320.38和320.63）分開進(jìn)行保存。應(yīng)將企業(yè)內(nèi)臨床研究單位作為獨(dú)立的單位進(jìn)行樣品保存。

24、應(yīng)清楚記錄關(guān)丁試驗(yàn)物質(zhì)和參比標(biāo)準(zhǔn)品的所有事項(xiàng)（如生產(chǎn)、購買、包裝、運(yùn)送記錄），在檢査期間應(yīng)出示給FDA研究者。應(yīng)建立關(guān)丁各研究試驗(yàn)物質(zhì)和參比標(biāo)準(zhǔn)品安全性和計(jì)數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，以消除樣品替代的可能性。由申辦者進(jìn)行的企業(yè)內(nèi)部研究可委托獨(dú)立的第三方機(jī)構(gòu)來貯藏保留樣品。在未使用獨(dú)立的第三方機(jī)構(gòu)的狀況下，則應(yīng)該：（1）建立完全分開、全面符合法規(guī)耍求的企業(yè)內(nèi)貯藏區(qū)；（2）已有建立的操作規(guī)程和政策來證明已對(duì)足夠的試驗(yàn)物質(zhì)與參比標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行了保存；（3）對(duì)保留樣品的接觸己經(jīng)進(jìn)行了控制；（4）對(duì)保留樣品采取了嚴(yán)格、完整的保管鏈。研究申辦者和/或藥品生產(chǎn)商（臨床研究部）應(yīng)負(fù)責(zé)包裝和運(yùn)送試驗(yàn)物質(zhì)與參比標(biāo)準(zhǔn)品至企業(yè)內(nèi)臨

25、床研究單位。試驗(yàn)機(jī)構(gòu)（企業(yè)內(nèi)臨床研究單位）應(yīng)負(fù)責(zé)：記錄運(yùn)送和接收試驗(yàn)物質(zhì)與參比標(biāo)準(zhǔn)品的所有相關(guān)事項(xiàng)。隨機(jī)抽取足夠的試驗(yàn)物質(zhì)與參比標(biāo)準(zhǔn)品以用丁研究，并將剩余研究樣品作為保留樣品進(jìn)行保存。通常由臨床研究單位的臨床研究員、研究協(xié)調(diào)員或研究藥劑帥（如果有的話）進(jìn)行抽取。我們建議由一位工作人員（如一位研究護(hù)士）來證明隨機(jī)抽取過程和給藥過程。將保留樣品保存在安全區(qū)中，為保證保留樣品的真實(shí)性，應(yīng)限制進(jìn)入該安全區(qū)的權(quán)限，我們鼓勵(lì)對(duì)該貯藏區(qū)進(jìn)行出入皆記記錄。對(duì)保留樣品適當(dāng)貯藏條件的準(zhǔn)備：在企業(yè)內(nèi)試驗(yàn)機(jī)構(gòu)不具有適當(dāng)?shù)馁A藏條件或不提供此項(xiàng)業(yè)務(wù)的條件下，可將保留樣品運(yùn)送至獨(dú)立的第三方機(jī)構(gòu)，請(qǐng)應(yīng)具有按照產(chǎn)品標(biāo)簽標(biāo)示的條

26、件進(jìn)行安全性貯藏的設(shè)備。E體外BE研究21CFR320.63規(guī)定：簡(jiǎn)略申請(qǐng)或補(bǔ)充申請(qǐng)的申請(qǐng)者在按照聯(lián)邦食品、藥品與化妝品法案第505節(jié)遞交資料時(shí)或已按照合同進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)時(shí)，合同研究組織應(yīng)保存進(jìn)行體內(nèi)或體外生物等效性研究中所使用的所有試驗(yàn)物質(zhì)與參比標(biāo)準(zhǔn)品保留樣品，以符合批準(zhǔn)簡(jiǎn)略申請(qǐng)或補(bǔ)充申請(qǐng)的耍求。因此，有關(guān)保留樣品法規(guī)同樣適用丁體外BE研究，對(duì)鼻腔氣霧劑和鼻腔噴霧丿部用藥批準(zhǔn)過程中所需耍進(jìn)行的體外BE研究就是其中的一個(gè)例子。注意：為比較同一制劑不同規(guī)格的溶出率而進(jìn)行的體外研究則可以不遵守保留樣品條例。對(duì)丁體外BE研究，研究申辦者和/或藥品生產(chǎn)商與試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的作用與進(jìn)行體內(nèi)BE研究中CRO的

27、作用相似，與在研究申辦者和/或藥品生產(chǎn)商進(jìn)行的企業(yè)內(nèi)部體內(nèi)BE研究案例中所描述的作用相似。吸入劑產(chǎn)品的例外情況正如21CFR320.38（c）中規(guī)定的一樣，每份保留樣品應(yīng)包括足量的樣品，以允許FDA能夠?qū)⑸暾?qǐng)或補(bǔ)充申請(qǐng)中規(guī)定的全部放行檢査進(jìn)行五次。通常僅從各批產(chǎn)品中取30個(gè)單位（罐或瓶）進(jìn)行劑量含量均勻度或噴霧劑含量均勻度放行檢查，其它釋放檢査的特征可能會(huì)需要更多單位的樣品。根據(jù)五次數(shù)量的要求可知,對(duì)三批試驗(yàn)物質(zhì)和參比標(biāo)準(zhǔn)品保存的保留樣品單位數(shù)量可能會(huì)超出1000個(gè)單位（每批試驗(yàn)物質(zhì)和參比參比標(biāo)準(zhǔn)品的儲(chǔ)存數(shù)量高達(dá)250個(gè)單位）。審評(píng)機(jī)構(gòu)已確定根據(jù)“五次數(shù)量”的要求，對(duì)各批產(chǎn)品保存用丁檢測(cè)和分析

28、的試驗(yàn)物質(zhì)和參比標(biāo)準(zhǔn)品吸入劑數(shù)量（鼻腔氣霧劑或鼻腔噴霧劑）至少應(yīng)為50個(gè)單位（見最終法規(guī)的前言）7o對(duì)JNDA,對(duì)BA研究所需要的三批鼻腔氣霧劑或鼻腔噴霧劑應(yīng)分別保存50個(gè)以上單位樣品。但是，在參比標(biāo)準(zhǔn)品為另一種鼻腔氣霧劑或鼻腔噴霧劑的狀況下，還應(yīng)保存50個(gè)以上的上述批產(chǎn)品。對(duì)于ANDA,對(duì)用于體內(nèi)或體外BE研究的三批試驗(yàn)物質(zhì)和參比標(biāo)準(zhǔn)品應(yīng)分別保存50個(gè)以上單位的樣品。如果多個(gè)試驗(yàn)機(jī)構(gòu)參與了某個(gè)BA或BE研究，躺試驗(yàn)機(jī)構(gòu)保存的各產(chǎn)品保留樣品總量應(yīng)至少為50個(gè)單位，各試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)保存適量的試驗(yàn)物質(zhì)與參比標(biāo)準(zhǔn)品（更多詳細(xì)內(nèi)容請(qǐng)見第V節(jié)）。對(duì)于NDA和ANDA,如果在體內(nèi)或體外研究中使用了安慰劑氣霧劑或噴霧劑，還應(yīng)至少保存50個(gè)單位的各安慰劑批產(chǎn)品。上述建議僅適用于局部用藥的鼻腔氣霧劑和鼻腔噴霧劑，其將