癲癇診斷與治療的進(jìn)展課件

1、癲癇診斷與治療的進(jìn)展1.1 概念癲癇是一種慢性綜合病征患病率5國內(nèi)患病人口約600萬世界患病人口約4000萬1.2 癲癇的發(fā)病率1歲內(nèi)：118/10萬1-10歲：46/10萬11-15歲：21/10萬青中：20-40/10萬老年：17-53/10萬據(jù)1982年流調(diào)平均35/10萬年新發(fā)病人口約43萬1.3 對癲癇病人診斷治療三步曲是否為癲癇,如為EPIL需正確分類(發(fā)作和綜合征)盡可能確定病因合理的治療1.3.1關(guān)于癲癇診斷-最基本的是觀察到病人的發(fā)作過程(全身表現(xiàn),意識,瞳孔,病理征)1.3.2但目前癲癇的診斷主要是依靠病史,并作為初步評定和處理的基礎(chǔ)(因?yàn)獒t(yī)生很少能親自觀察到發(fā)作)1.3.

2、3 病史了解有其難點(diǎn)由于全身性發(fā)作的突然性病人方面(意識,遺忘)目睹者(僅注意全身性抽動(dòng),夸大了發(fā)作的時(shí)間)1.3.4a 病史了解要點(diǎn)（表1）剛發(fā)作前的第一個(gè)征兆發(fā)作的演變過程及伴隨癥狀(咬舌,尿褲,外傷等)發(fā)作后的表現(xiàn)(局部或彌散)有無多種類型發(fā)作?發(fā)作樣式有無改變?首次發(fā)作時(shí)間和情況以后發(fā)作的促發(fā)因素等1.3.4b 續(xù)前表起病年齡,發(fā)作頻率(及平均頻率),最長間隔對過去所用AED的效果(劑量,用法,血濃度)家族史(祖輩,父母,子女,同胞)Epil其它精神,神經(jīng)及全身性疾病有無新生兒期的發(fā)作和熱性驚厥既往腦外傷史,寄生蟲病,腦部感染,CO中毒等病史1.4a 體格和神經(jīng)系統(tǒng)檢查(主要為對Epi

3、l的可能性和病因的尋查提供線索)1.4b 臨床體檢的主要內(nèi)容神經(jīng)系統(tǒng):平時(shí)及發(fā)作后皮膚:神經(jīng)-皮膚疾病的提示頭顱與軀體外形眼和視覺:視盤,視野及眼疾內(nèi)臟(不能忽視): 心血管(失律,雜音等) 血壓(兒童)認(rèn)知,行為及社交:簡短交談提問2.1a 癲癇發(fā)作的 國際分類(1981年)全面性發(fā)作(GS)失神,不典型失神(ABS,AABS)全身強(qiáng)直性發(fā)作(GTS)全身陣攣性發(fā)作(GCS)全身強(qiáng)直陣攣性發(fā)作(GTCS)全身失張力性(GATS)2.1b 部分性發(fā)作(PS)簡單部分性(SPS)復(fù)雜部分性(CPS)部分性到全身性(PS-GS)不能分類(資料不全)2.2a 癲癇與癲癇綜合征國際分類(1989年）與

4、部位有關(guān)的:特發(fā)性(兒童良性)癥狀性隱源性2.2b全身性癲癇和癲癇綜合征特發(fā)性:按年齡,覺醒與特殊刺激(反射性)隱源性和癥狀性:West, Lennox-Gastaut癥狀性:非特異性,特異性(并發(fā)于多種病征)2.2c 不能確定為局限性或全身性:兼有:新生兒,慢性睡眠期電癲癇狀態(tài),Landan-Kleffner無明確特點(diǎn):許多睡眠中GTCS等特殊綜合征:熱性驚厥,孤立一次(發(fā)作或狀態(tài)),急性代謝中毒所致的癲癇2.3a 常見幾種癲癇發(fā)作與癲癇綜合征及簡要臨床說明失神發(fā)作(ABS)肌陣攣發(fā)作(MCS)全身強(qiáng)直陣攣性發(fā)作(GTCS)失張力發(fā)作(ATS)簡單部分性發(fā)作(SPS)復(fù)雜部分性發(fā)作(CPS)

5、部分性到GTCS(PS-GTCS或SGTCS)兒童良性癲癇(中央?yún)^(qū)棘波)癥狀性部分性癲癇West綜合征lennox-Gastant綜合征 兒童型失神性癲癇青年型失神性癲癇青年型肌陣攣性癲癇獲得性失語綜合征NREM期電癲癇狀態(tài)2.3b 續(xù)前 2.4 輔助診斷試驗(yàn)選擇常規(guī)基礎(chǔ)檢查針對病因的多種檢查 （神經(jīng)生化、免疫學(xué)、遺傳學(xué)、影像學(xué)等）EEG/MEG2.4.1 CT,MRI 對癲癇腦部器質(zhì)性病灶的檢出是一大重大的進(jìn)步,一般講MRI優(yōu)于CT,但不能代替CT(鈣化,腦內(nèi)金屬物,時(shí)間長等)2.4.2 SPECT（Single photon emission computed tomography)將核素

6、如198Xe(氙),99Tc,15( )等用于CT一種新的技術(shù),主要測rCBF,Epil發(fā)作時(shí)病灶局部rCBF增高非發(fā)作時(shí)病灶局部rCBF減低但在非發(fā)作期陽性率較低一般比CT，比REEG陽性率高與EEG異常范圍基本一致(二者可互補(bǔ))2.4.3 PET (positron emission tomography)利用發(fā)射期短的正電子的放射性核素的標(biāo)記物,如15 O,18 F(2-10分)以及11CO2, 18NH3, 18FDG等,可觀察rCBF和腦的代謝,系功能圖像.發(fā)作時(shí)病灶區(qū)的代謝增高,發(fā)作間減低(比SPECT敏感)是研究Epil較好的工具,但尚不能提供Epil特異性的特征,價(jià)格貴2.4.

7、4 小結(jié)上述各項(xiàng)輔助檢查均不能做長時(shí)間的監(jiān)測,不能在床旁檢查都不能代替EEG2.5 腦電圖在輔助癲癇 診斷中的作用癲癇癥在發(fā)作間期EEG不一定能記錄到 “癇樣放電”有“癇樣放電”的病人不一定就是癲癇必須以病史與EEG相結(jié)合來分析,可靠的病史是首位的有可疑的癲癇病史者,EEG有協(xié)助確證的作用2.5.1 腦電圖描記的發(fā)展常規(guī)EEG (基本要求)誘發(fā)試驗(yàn)(常規(guī)應(yīng)用主)癲癇病人發(fā)作間期記錄陽性率在50%左右2.5.2 遙測EEG (Telemetry EEG,T-EEG)無線T-EEG:無線發(fā)射與接受,現(xiàn)今干擾大有線T-EEG:調(diào)頻與解頻,電話線繁忙,時(shí)間長, 價(jià)格高,未能推廣2.5.3a 動(dòng)態(tài)EEG

8、(AEEG) 磁帶4導(dǎo)(70年代)-“小硬盤”16導(dǎo)(80年代末-90年代)記錄時(shí)間長(24h),使癲癇病人癇性放電檢出率明顯提高(80%以上)3.1.1 癲癇的治療經(jīng)典和近代AEDs治療經(jīng)典和近代外科治療其它新技術(shù)(如迷走神經(jīng)刺激術(shù)等）輔助治療(丙種球蛋白,生酮飲食等)傳統(tǒng)的中藥治療（尚待開發(fā)有效藥物配方） (不包括“江湖醫(yī)生”的“中藥”或“秘方”治療）3.1.2 西方抗癇藥(AED)發(fā)展 大致可分為三個(gè)時(shí)代第一時(shí)代：(元前-1857年) 迷信、庸醫(yī)時(shí)期 (the era of charlatinism)第二時(shí)代：(1857-1980) 偶然發(fā)現(xiàn)時(shí)期(the era of serendipi

9、ty)第三時(shí)代：(1980-至今) 合理研制開發(fā)時(shí)期(the era of rational drug design)3.1.3 第二時(shí)代 (經(jīng)典抗癲癇藥發(fā)現(xiàn)簡史)1857-1912 溴化鉀1912 苯巴比妥(PB) 1937 苯妥英鈉(PHT)19世紀(jì)60年代后 乙琥胺(ESM) 撲癇酮(PM) 卡馬西平(CBZ) 丙戊酸鈉(VPA) 苯二氮卓(BDZ) (WHO推薦六種一線AEDs) 3.1.4 第三時(shí)代AED不斷發(fā)展的新紀(jì)元 開始按抗癲癇作用機(jī)制設(shè)計(jì)新AED按抗癲癇作用機(jī)制理解經(jīng)典AED3.2 癲癇的藥物治療取得良好 效果的基本要點(diǎn)診斷正確(臨床為主)病因盡可能盡早查明(療法不同)遵循用

10、藥的基本原則（按發(fā)作與綜合征類型用藥，了解AEDs的作用機(jī)制）掌握AEDs藥代動(dòng)力學(xué)的基本知識了解各種AED毒副作用改善病人(家屬)服用AEDs的依從性 (溝通，解釋，信任，用藥次數(shù) /日等)3.3.a 按發(fā)作類型給藥失神發(fā)作 ESM,VPA,CZP LTG,TPM肌陣攣性發(fā)作 VPA,CZP,PM LTG,PGB強(qiáng)直陣攣性 PB,VPA,PHT LTG,GBPCBZ,PM PGB,ZNS3.3.b簡單部分性 CBZ,PB,PHT LTG,TPM,GBP FBM,OCBZ,ZNS復(fù)雜部分性 CBZ,PHT,PM LTG,TPM,GBP FBM,OCBZ,ZNS部分性-全身性 CBZ,PHT,P

11、M LTG,TPM,GBP OCBZ,VGB,ZNS 3.4 按癲癇和癲癇綜合征選藥兒童良性癲癇 VPA,CBZ,PB OCBZ反射性癲癇 VPA?,CBZ? LTG,CLBWest ACTH,VPA LTG,TPM,VGB NZP,CZPLennox VPA?,CZP?,NZP? Gastaut LTG,TPM,CLB FBM,VGB,ZNS熱性驚厥 解熱藥,DZ灌腸,VPA,PB?3.5 按發(fā)作類型給藥經(jīng)典AED全身性發(fā)作:主要用藥為VPA 部分性發(fā)作:主要用藥為CBZ 3.5.1a VPA多種鹽類,多種劑型,短鏈脂肪酸吸收完全作用機(jī)制:主要可能為腦內(nèi)GABA增高, 減低興奮性遞質(zhì)傳遞作用

12、, 作用于鈣,鉀通道半衰期:均12h代謝產(chǎn)物:VPA-2-烯,半衰期長(活性) VPA-4-烴,肝毒和致畸3.5.1b VPA毒副作用:體重增加,脫發(fā),震顫 一般無鎮(zhèn)靜作用血小板減少,急性胰腺炎(2歲內(nèi))致死性中毒性肝炎(1:10778)致畸:神經(jīng)管缺陷(1-2%),脊柱裂(6%)3.5.1c VPA改進(jìn)型德巴金糖漿德巴金靜脈注射液3.5.2a CBZ亞氨 衍生物吸收慢,不穩(wěn)定(與食物同用時(shí)吸收增加)代謝產(chǎn)物:10,11-環(huán)氧化物(活性,毒性)半衰期:單劑-24-36h,復(fù)用-12-15h(自身誘導(dǎo)),加用肝酶誘導(dǎo)劑-6h交互作用3.5.2b妊娠-CBZ濃度降低,但10,11-環(huán)氧化物增高毒副

13、反應(yīng):見于1/3病人,5%停藥主要副反應(yīng)為皮疹,CNS(如復(fù)視)肝,血液的副作用罕見致畸作用比PB,PM,VPA均少3.5.2c CBZ改進(jìn)型奧卡西平(OCBZ)3.5.3 其它經(jīng)典AEDs的用途PB:多種作用機(jī)制,服用方便,經(jīng)濟(jì)PHT:對老年人可增加高密脂蛋白PM:與蛋白結(jié)合低,有兩種活性產(chǎn)物BDZ:多種作用機(jī)制,主要缺陷為耐藥性有特殊用途4.1 按作用機(jī)制設(shè)計(jì)和理解新舊 AEDs作用于離子通道（Na,K,Ca,Cl等）抑制碳酸酐酶增強(qiáng)GABA中介的抑制減低興奮性氨基酸的作用作用于向代謝性受體作用于神經(jīng)調(diào)質(zhì)依靠分子生物學(xué)和遺傳學(xué)的新途徑4.2 幾種經(jīng)典 AED 作用/可能作用機(jī)制4.2.2

14、卡馬西平(CBZ)作用機(jī)制:阻斷電壓門控Na+通道 增強(qiáng)K +電導(dǎo) 增加游離5-HT-GABA 減低NE用途:較廣譜AED(PS-CPS-sGTCS) 鎮(zhèn)痛,穩(wěn)定情緒 4.2.3 奧卡西平(OXC)作用機(jī)制:大致同CBZ不同點(diǎn):無10,11-環(huán)氧化物(毒性) 有中間活性產(chǎn)物MHD 阻斷Na+通道 與K+ 、Ca2+通道有交互作用用途：（亦屬新AED）大致同上，耐藥性較好4.2.1a 丙戊酸(VPA)作用機(jī)制:可能與GABA有關(guān)(抗Epil),對Ca2+-T型通道阻斷(抗ABS)腦膜小A神經(jīng)叢內(nèi)GABA中介的 抑制作用(抗偏頭痛)MRS示僅GABA轉(zhuǎn)換率 2.3.1b 丙戊酸(VPA)阻斷Na+

15、通道(海馬切片不顯)高濃度-K +電導(dǎo),NMDA-R的反應(yīng)減低 (矛盾),減低蛋白激酶C和G蛋白活性-防止 NMDA-R磷酸化,減少遞質(zhì)(調(diào)質(zhì))釋放用途:(廣譜,多用于原發(fā)性全面發(fā)作) 抗偏頭痛,治療雙向性疾病4.3 幾種新AED作用機(jī)制4.3.1 氨己烯酸(Vigabatrin, VGB)作用機(jī)制:明確。即對GABA轉(zhuǎn)氨酶 呈不可逆的結(jié)合,增加腦內(nèi) GABA濃度,服用不能按半 衰期（T1/2）計(jì)算用途：I.E.(PS)。尤以結(jié)節(jié)性硬化所致 Epil,可改善其預(yù)后 4.3.2 泰佳平(Tiagabine,TGB)作用機(jī)制:明確。抑制突觸前神經(jīng)元膜對GABA的重吸收,增加突觸間GABA濃度用途:

16、添加治療AE(PS-sGTCS)有效4.3.3a 妥吡脂(Topiramate,TPM)作用機(jī)制:阻斷電壓門控Na+通道抑制Glu的AMPT/KA-R活性增強(qiáng)GABA作用(可能經(jīng)調(diào)質(zhì))對 和型碳酸酰酶有抑制作用近年發(fā)現(xiàn)尚可作用于Ca2+通道亞型4.3.3b 妥吡脂(Topiramate,TPM)用途：廣譜，高治療指數(shù)的AED， (IE/及各型Epil)用于治療發(fā)作性疼痛對受損腦細(xì)胞有保護(hù)作用是否可用于缺血性CVD，尚有待研究和觀察4.3.4 拉莫三嗪(Lamotrigine,LTG)作用機(jī)理:阻斷電壓門控性Na+通道和Ca2+通道（N和P型）減少突觸前興奮性氨基酸（EAA），尤以Glu病理性釋

17、放近年發(fā)現(xiàn)：抑制酪氨酸羥化酶，減低DA的結(jié)合用途：廣譜高效AED，鎮(zhèn)痛； 可能有一定的抗精神病作用4.3.5a 加巴噴丁(Gabapantin, GBP)作用機(jī)制:尚不完全明了(雖其設(shè)計(jì)和結(jié)構(gòu)似GABA)雖增加腦GABA,但不像VGB那樣持久現(xiàn)僅知其作用于腦內(nèi)以前未知的一種受體(R)也可能減低Glu含量,減低Glu中介的神經(jīng)毒性(機(jī)制不明)減低L型Ca2+通道的Ca2+電流,減低神經(jīng)元高頻放電(與CBZ,PH不同)提高血漿中5-HT濃度4.3.5b 加巴噴丁(Gabapantin, GBP)用途:AED(PS-sGTCS ) 改善NERM的期睡眠可能對受損腦組織有保護(hù)作用?4.3.6 非氨脂(

18、Felbamate,FBM)作用機(jī)制:尚未完全明了可能為抑制EAA-Glu的NMDA受體(腦保護(hù)作用)(但因發(fā)生幾例再障,而未能推廣)用途: Lennox-Gastaut綜合征(其它新AED無效者,可選擇地監(jiān)護(hù)應(yīng)用)4.3.7 唑尼沙胺(Zonisamide,ZNM)作用機(jī)制:阻斷電壓門控Na+通道和 Ca2+通道用途:歐美臨床試驗(yàn),腎結(jié)石發(fā)病率較高而停用日本臨床試驗(yàn)則不高,且抗癇有肯定效果,安全,而廣泛應(yīng)用4.3.8 其它如:Remacemide(RMM)其作用機(jī)理似PHT,主要作用于Na+通道,其中間產(chǎn)物可能有拮抗NMDA受體的作用(詳細(xì)機(jī)制不明)Nefiracemide(NFR):是對C

19、VD和癡呆有 效的新藥,近來發(fā)現(xiàn)有AED作用,這些都是很有意義的有待進(jìn)一步觀察研究的新AED.Levetiracetam以及許多尚待觀察和開發(fā)的新型AED5. AED的單一作用機(jī)制 與多重作用機(jī)制5.1 單一作用機(jī)制據(jù)抗癇機(jī)制設(shè)計(jì)的新AED,多傾向于單一作用機(jī)制,成功的例子如VGB, TGB5.2 多重作用機(jī)制近年研究發(fā)作許多新AED有多重作用機(jī)制。一般講這類藥,或抗癇譜廣，治療指數(shù)高，耐藥性少見；或兼有其它作用5.3a 多重作用機(jī)制 產(chǎn)生的途徑分子僅一種藥效基團(tuán)(phamarcophore),但可與兩種分子受體起作用如:作用于不同的Na+通道 作用于Na+和Ca2+通道 作用于促離子性和促代謝性受體等5.3b 多重作用機(jī)制 產(chǎn)生的途徑AED分子含有多個(gè)藥效基團(tuán) 高科技合并化學(xué)(comba