中國(guó)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移診斷和綜合治療指南(2020版)

1、中國(guó)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移診斷和綜合治療指南(2020版)單擊輸入您的封面副標(biāo)題1 結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的診斷與隨訪 結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的定義: 同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移是指結(jié)直腸癌確診前或確診時(shí)發(fā)現(xiàn)的肝轉(zhuǎn)移；而結(jié)直腸癌根治術(shù)后發(fā)生的肝轉(zhuǎn)移稱為異時(shí)性肝轉(zhuǎn)移。指南分別從下面兩個(gè)方面進(jìn)行闡述0102“結(jié)直腸癌確診時(shí)合并肝轉(zhuǎn)移”“結(jié)直腸癌根治術(shù)后發(fā)生肝轉(zhuǎn)移”一、結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的診斷與隨訪：結(jié)直腸癌確診時(shí)肝轉(zhuǎn)移的診斷常規(guī)對(duì)已確診結(jié)直腸癌的患者，除血清癌胚抗原(CEA)、糖類抗原19-9(CA19-9)等腫瘤標(biāo)志物檢查、病理分期評(píng)估外，應(yīng)常規(guī)進(jìn)行肝臟超聲和腹部增強(qiáng)CT等影像檢查以篩查及診斷肝臟轉(zhuǎn)移瘤。肝轉(zhuǎn)移灶的經(jīng)皮針刺活檢僅限于病情

2、需要時(shí)應(yīng)用。對(duì)于超聲或CT影像高度懷疑但不能確診的患者,可行血清甲胎蛋白(AFP)、肝臟超聲造影和肝臟MRI平掃及增強(qiáng)檢查(1a類證據(jù)，A級(jí)推薦)，需要時(shí)可行肝臟細(xì)胞特異性造影劑增強(qiáng)MRI檢查。PET-CT檢查不作為常規(guī)推薦，可在病情需要時(shí)酌情應(yīng)用(2a類證據(jù)，B級(jí)推薦)。結(jié)直腸癌手術(shù)中必須常規(guī)探查肝臟以進(jìn)一步排除肝轉(zhuǎn)移，對(duì)可疑的肝臟結(jié)節(jié)可行術(shù)中超聲檢查，必要時(shí)考慮同步切除或術(shù)中活檢(3a類證據(jù)，B級(jí)推薦)。一、結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的診斷與隨訪：結(jié)直腸癌根治術(shù)后肝轉(zhuǎn)移的監(jiān)測(cè) 每36個(gè)月進(jìn)行1次病史詢問(wèn)、體格檢查和肝臟超聲檢查，持續(xù)2年，以后每6個(gè)月1次至滿5年，5年后每年1次。對(duì)于期和期結(jié)直腸癌患者

3、，建議每年進(jìn)行1次胸/腹/盆腔增強(qiáng)CT掃描，共35年(1b類證據(jù)，A級(jí)推薦)，以后每12年1次。對(duì)于超聲或CT影像高度懷疑肝轉(zhuǎn)移瘤但不能確診的患者應(yīng)行肝臟MRI等檢查，并建議在隨訪過(guò)程中保持影像檢查方法的一致性。PET-CT掃描不作為常規(guī)推薦。每36個(gè)月檢測(cè)1次血清CEA、CA19-9等適當(dāng)?shù)哪[瘤標(biāo)志物，持續(xù)2年，以后每6個(gè)月1次至滿5年(1a類證據(jù)，A級(jí)推薦)，5年后每年1次。術(shù)后1年內(nèi)應(yīng)進(jìn)行電子結(jié)腸鏡檢查，若發(fā)現(xiàn)異常，需在1年內(nèi)復(fù)查；如無(wú)異常則推薦術(shù)后第3年復(fù)查，以后每5年1次。如果患者發(fā)病年齡小于50歲或確診Lynch綜合征則應(yīng)適當(dāng)增加電子結(jié)腸鏡的檢查頻度。對(duì)于結(jié)直腸癌原發(fā)灶切除術(shù)前因梗

4、阻等原因未完成全結(jié)腸鏡檢查的患者，應(yīng)在術(shù)后36個(gè)月內(nèi)完成首次電子結(jié)腸鏡檢查(1a類證據(jù)，A級(jí)推薦)。結(jié)直腸癌根治術(shù)后，應(yīng)對(duì)患者定期隨訪，了解有無(wú)肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生。一、結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的診斷與隨訪：結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移灶達(dá)到NED后的隨訪根據(jù)術(shù)前腫瘤標(biāo)志物的升高情況，建議術(shù)后2年內(nèi)每3個(gè)月隨訪血清CEA、CA19-9等腫瘤標(biāo)志物，以后第35年內(nèi)每6個(gè)月隨訪1次(1a類證據(jù)，A級(jí)推薦)，5年后每年1次其他隨訪內(nèi)容和頻次參照結(jié)直腸癌原發(fā)灶根治術(shù)后的隨訪術(shù)后2年內(nèi)每36個(gè)月進(jìn)行1次胸/腹/盆腔增強(qiáng)CT掃描。進(jìn)行臨床重大決策時(shí)建議MRI平掃及增強(qiáng)掃描，必要時(shí)給予肝臟細(xì)胞特異性造影劑增強(qiáng)MRI檢查。以后每612個(gè)月進(jìn)

5、行1次，共5年(1a類證據(jù)，A級(jí)推薦)，5年后每年1次。不推薦常規(guī)PET-CT掃描結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移灶達(dá)到NED后，對(duì)患者也應(yīng)進(jìn)行密切的隨訪，了解有無(wú)肝轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)一、結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的診斷與隨訪：結(jié)直腸癌及其肝轉(zhuǎn)移的相關(guān)基因檢測(cè)RAS檢測(cè) 推薦所有結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者均進(jìn)行KRAS第2、3、4外顯子以及NRAS第2、3、4外顯子的檢測(cè)。RAS基因是否突變不僅具有預(yù)測(cè)預(yù)后意義，更是預(yù)測(cè)抗表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)治療有效性的重要生物學(xué)標(biāo)志物(1a類證據(jù)，A級(jí)推薦)。錯(cuò)配修復(fù)基因(MMR)/微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI)檢測(cè) 推薦結(jié)直腸癌患者均檢測(cè)MMR/MSI(2b類證據(jù)，B級(jí)推薦)，以便更精準(zhǔn)地制定治療策略

6、。通過(guò)采用PCR方法比較腫瘤組織與正常組織中微衛(wèi)星序列長(zhǎng)度的差異檢測(cè)微衛(wèi)星狀態(tài)，是MSI檢測(cè)的金標(biāo)準(zhǔn)。免疫組化檢測(cè)MMR的蛋白表達(dá)(包括MLH1、MSH2、MSH6和PMS2)，可達(dá)到與PCR檢測(cè)90%95%甚至以上的一致率。BRAF檢測(cè) 推薦結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行V600E突變檢測(cè)，作為預(yù)后的評(píng)估指標(biāo)(1b類證據(jù)，A級(jí)推薦)以及療效預(yù)測(cè)因子，以指導(dǎo)治療方案選擇。一、結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的診斷與隨訪：結(jié)直腸癌及其肝轉(zhuǎn)移的相關(guān)基因檢測(cè)UGT1A1檢測(cè) UGT1A1蛋白是伊立替康的藥物代謝酶，其基因的多樣性會(huì)顯著影響該酶的活性。非野生型UGT1A1患者接受伊立替康化療，可能會(huì)增加度以上骨髓抑制以及腹瀉風(fēng)

7、險(xiǎn)(2b類證據(jù)，B級(jí)推薦)。其他 可通過(guò)NGS檢測(cè)腫瘤突變負(fù)荷(TMB)、程序性死亡-配體1(PD-L1)、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子受體酪氨酸激酶(NTRK)融合基因等，這些指標(biāo)均可作為潛在的預(yù)測(cè)免疫治療或靶向藥物治療療效的生物標(biāo)志物。人表皮生長(zhǎng)因子受體2(HER2)檢測(cè) 在標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中，抗HER2治療逐漸受到重視，建議轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者進(jìn)行HER2檢測(cè)，為晚期患者后線治療的臨床決策提供依據(jù)。HER2檢測(cè)可采用免疫組化、熒光原位雜交(FISH)或高通量測(cè)序(NGS)的方法，但其在結(jié)直腸癌組織中陽(yáng)性的判斷標(biāo)準(zhǔn)目前未經(jīng)過(guò)權(quán)威機(jī)構(gòu)認(rèn)證，可參考乳腺癌相關(guān)評(píng)估流程及標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判斷。結(jié)直腸癌原發(fā)灶

8、和肝轉(zhuǎn)移灶的基因狀態(tài)大多無(wú)差別58-60。當(dāng)無(wú)法獲取腫瘤組織進(jìn)行檢測(cè)時(shí)，可考慮液態(tài)活檢技術(shù)。二、結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的預(yù)防：結(jié)直腸癌原發(fā)灶根治性切除術(shù)結(jié)腸癌根治性手術(shù)范圍包括腫瘤全部及其兩端足夠腸段和周圍可能被浸潤(rùn)的組織和器官,以及相關(guān)系膜、主要供應(yīng)血管和淋巴引流區(qū)，具體手術(shù)方式依照腫瘤部位不同而異，但均應(yīng)遵循完整結(jié)腸系膜切除(complete mesocolic excision，CME)原則。術(shù)中發(fā)現(xiàn)存在切除范圍外的可疑淋巴結(jié)，應(yīng)進(jìn)行術(shù)中活檢或切除。直腸癌根治性手術(shù)范圍應(yīng)包括腫瘤全部及其兩端足夠腸段、周圍可能被浸潤(rùn)的組織和器官,以及相關(guān)的腸系膜和淋巴結(jié)。直腸中下段的腫瘤應(yīng)遵循全直腸系膜切除(to

9、tal mesorectal excision，TME)原則。根治性手術(shù)是迄今為止結(jié)直腸癌最有效的治愈方法，也是預(yù)防肝轉(zhuǎn)移發(fā)生的重要環(huán)節(jié)。二、結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的預(yù)防：結(jié)直腸癌確診時(shí)無(wú)肝轉(zhuǎn)移(及其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移)的新輔助治療術(shù)前通過(guò)新輔助治療殺滅未被影像學(xué)檢測(cè)到的微小轉(zhuǎn)移灶，可以最大程度地減少根治性手術(shù)后的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移二、結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的預(yù)防：結(jié)直腸癌確診時(shí)無(wú)肝轉(zhuǎn)移(及其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移)的新輔助治療中低位直腸癌聯(lián)合放化療：總劑量45.050.4 Gy，采用常規(guī)分割劑量(通常每周5 d，共5周)，并應(yīng)用以5-FU或卡培他濱為主的化療。放化療治療結(jié)束后68周行直腸癌根治性手術(shù)(1a類證據(jù)，A級(jí)推薦)。放療作用于局

10、部使腫瘤降期甚至緩解；化療可在術(shù)前殺滅“微轉(zhuǎn)移灶”預(yù)防腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，還能提高放療敏感性全程新輔助治療(total neoadjuvant treatment，TNT)：近年來(lái)，局部進(jìn)展期直腸癌出現(xiàn)新治療模式，即TNT，將直腸癌術(shù)后輔助化療提至術(shù)前，即進(jìn)行新輔助化療和同步放化療，可獲得更高的完全緩解率，有助于器官保留，還可以減少遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，改善長(zhǎng)期生存(2a類證據(jù)，B級(jí)推薦)單純短程放療：給予直腸癌腫瘤部位及淋巴引流區(qū)短程(5 d)總劑量25 Gy的放療，并于放療后1周內(nèi)行根治性手術(shù)。短程放療較聯(lián)合放化療更少出現(xiàn)急性不良反應(yīng)，但短程放療不能降期，更適用于可手術(shù)切除的/期直腸癌。短程放療后再手術(shù)者晚

11、期并發(fā)癥發(fā)生率較高，應(yīng)予以重視(2b類證據(jù)，B級(jí)推薦)聯(lián)合放化療或放療 建議對(duì)術(shù)前診斷為T3期及以上或任何T分期但淋巴結(jié)陽(yáng)性的直腸癌患者，在不伴有明顯出血、梗阻癥狀、穿孔以及其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等情況時(shí)進(jìn)行聯(lián)合放化療或放療二、結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的預(yù)防：結(jié)直腸癌確診時(shí)無(wú)肝轉(zhuǎn)移(及其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移)的新輔助治療中低位直腸癌肝動(dòng)脈和腫瘤區(qū)域動(dòng)脈聯(lián)合灌注化療 對(duì)于術(shù)前分期期，且不伴有出血、梗阻癥狀或無(wú)穿孔的患者，在有條件的單位可考慮應(yīng)用。采用5-FU(或其前體藥物)，可聯(lián)合奧沙利鉑，經(jīng)肝動(dòng)脈、腫瘤區(qū)域動(dòng)脈分別灌注，化療后710 d施行根治性切除術(shù)。該方案雖不能明顯降期，但對(duì)期結(jié)直腸癌患者有預(yù)防肝轉(zhuǎn)移的作用，建議在有條

12、件的單位開(kāi)展，不作為常規(guī)推薦二、結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的預(yù)防：結(jié)直腸癌確診時(shí)無(wú)肝轉(zhuǎn)移(及其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移)的新輔助治療結(jié)腸癌結(jié)腸癌的新輔助治療尚無(wú)明確的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，對(duì)于術(shù)前判斷為期的患者可考慮肝動(dòng)脈和腫瘤區(qū)域動(dòng)脈聯(lián)合灌注化療，以減少肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生，不作為常規(guī)推薦二、結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的預(yù)防：無(wú)轉(zhuǎn)移結(jié)直腸癌無(wú)轉(zhuǎn)移結(jié)直腸癌患者術(shù)中門靜脈化療、腹腔化療 對(duì)于該治療方案,目前有了令人鼓舞的數(shù)據(jù)77，如聯(lián)合術(shù)后輔助化療可以減少肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生,但該結(jié)果仍需進(jìn)一步臨床研究證實(shí)，故不作為常規(guī)手段推薦，臨床研究可關(guān)注。二、結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的預(yù)防：無(wú)轉(zhuǎn)移結(jié)直腸癌患者根治術(shù)后的輔助治療對(duì)于期結(jié)腸癌，術(shù)后輔助化療能提高5年無(wú)病生存率及總

13、生存率，因此上述結(jié)腸癌患者在手術(shù)治療后應(yīng)進(jìn)行36個(gè)月的輔助化療，可選擇的治療方案有FOLFOX 、CapeOX、5-FU/LV或卡培他濱單藥(1a類證據(jù)，A級(jí)推薦)。T3及以上和任何T分期但淋巴結(jié)陽(yáng)性的中低位直腸癌患者,如術(shù)前沒(méi)有進(jìn)行放化療，術(shù)后輔助化療或放化療能提高3年無(wú)病生存率及降低局部復(fù)發(fā)率，但術(shù)后輔助化療或放化療能否減少直腸癌肝轉(zhuǎn)移方面的研究有限，輔助治療的結(jié)合方式也需更多臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。術(shù)前接受過(guò)放療或聯(lián)合放化療的患者，術(shù)后也應(yīng)接受輔助治療，但尚無(wú)充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。對(duì)于期不存在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移高危因素(T4、組織分化差、腫瘤周圍淋巴管神經(jīng)侵犯、腸梗阻、T3伴有局部穿孔、切緣不確定或陽(yáng)性、淋巴

14、結(jié)活檢數(shù)量少于12個(gè))的結(jié)腸癌患者，術(shù)后兩藥聯(lián)合的輔助化療在多項(xiàng)臨床研究中獲益不顯著，故建議進(jìn)行臨床觀察和隨訪(1b類證據(jù)，A級(jí)推薦)，或建議氟尿嘧啶單藥治療(除外MSI-H患者)。但對(duì)于高危期患者應(yīng)予以輔助化療，方案參照期結(jié)腸癌患者(2a類證據(jù)，B級(jí)推薦)。三、MDT在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移診治中的作用對(duì)于腫瘤性疾病，MDT治療模式是有效的手段，因此建議結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者進(jìn)入MDT治療模式(1a類證據(jù)，A級(jí)推薦)。結(jié)直腸癌的MDT治療模式以患者為中心，成員應(yīng)包括胃腸外科、肝外科、腫瘤內(nèi)科、放療科、放射和超聲影像科及其他相關(guān)專業(yè)有一定資質(zhì)的醫(yī)生。MDT治療模式可以減少個(gè)體醫(yī)生作出的不完善決策，其重要作

15、用還包括： (1)更精確的疾病分期； (2)減少治療混亂和延誤； (3)更個(gè)性化的評(píng)估體系和治療； (4)更好的治療銜接； (5)更高的生活質(zhì)量； (6)最佳的臨床和生存獲益； (7)最優(yōu)的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)。三、MDT在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移診治中的作用MDT根據(jù)患者的體力狀況、年齡、器官功能、合并癥等進(jìn)行評(píng)估，針對(duì)不同的治療目標(biāo)，給予患者最合理的檢查和最恰當(dāng)?shù)木C合治療方案(1a類證據(jù)，A級(jí)推薦)。 (1)患者全身狀況較差，不適合進(jìn)行高強(qiáng)度治療時(shí)，建議單藥(或聯(lián)合靶向藥物)、減量的兩藥 方案或最佳支持治療，以提高生活質(zhì)量并盡量延長(zhǎng)生存時(shí)間。如全身情況好轉(zhuǎn)，可以再進(jìn)行 高強(qiáng)度治療。 (2)對(duì)于適合高強(qiáng)度治療的

16、患者，應(yīng)依據(jù)肝轉(zhuǎn)移的具體情況和是否伴有其他轉(zhuǎn)移等，制定不同 的治療目標(biāo)，給予個(gè)體化的治療方案。三、MDT在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移診治中的作用對(duì)于肝轉(zhuǎn)移灶初始即可以完全(R0)切除，且手術(shù)難度不大、腫瘤生物學(xué)行為良好的患者，其治療目的是獲得治愈，應(yīng)圍繞手術(shù)治療進(jìn)行相應(yīng)的新輔助和/或輔助治療，以降低手術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。肝轉(zhuǎn)移灶是否可以R0切除應(yīng)由肝外科、腫瘤外科、影像科專家聯(lián)合判斷。肝轉(zhuǎn)移灶可以R0切除，但手術(shù)切除難度較大時(shí)，也應(yīng)積極聯(lián)合其他腫瘤局部毀損手段，如射頻消融和/或立體定向放療等，以達(dá)到NED狀態(tài)。對(duì)于肝轉(zhuǎn)移初始無(wú)法切除，但經(jīng)過(guò)一定的治療有望轉(zhuǎn)為NED狀態(tài)，且全身情況允許接受包括轉(zhuǎn)移灶切除手術(shù)在內(nèi)

17、的局部治療和高強(qiáng)度治療的患者，治療目的主要是最大程度地縮小瘤體或增加殘肝體積，應(yīng)采用最積極的綜合治療，即轉(zhuǎn)化治療。對(duì)于肝轉(zhuǎn)移灶可能始終無(wú)法切除或達(dá)到NED狀態(tài)，但全身情況允許接受較高強(qiáng)度治療的患者，以控制疾病進(jìn)展為目的進(jìn)行治療，應(yīng)該采用較為積極的聯(lián)合治療手段。四、結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移灶的手術(shù)及其他毀損治療手術(shù)治療手術(shù)完全切除肝轉(zhuǎn)移灶仍是目前治愈結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的最佳方法，故符合條件的患者均應(yīng)在適當(dāng)?shù)臅r(shí)候接受手術(shù)治療。部分最初肝轉(zhuǎn)移灶無(wú)法切除的患者經(jīng)治療后轉(zhuǎn)化為可切除病灶時(shí)也應(yīng)適時(shí)接受手術(shù)治療。四、結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移灶的手術(shù)及其他毀損治療手術(shù)治療適應(yīng)證結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移灶是否適合手術(shù)切除的標(biāo)準(zhǔn)一直在演變，但主要

18、應(yīng)從以下三方面來(lái)判斷(2a類證據(jù)，B級(jí)推薦)：(1)結(jié)直腸癌原發(fā)灶能夠或已經(jīng)根治性切除；(2)根據(jù)肝臟解剖學(xué)基礎(chǔ)和病灶范圍，肝轉(zhuǎn)移灶可R0切除，且要求保留足夠的功能性肝組織(肝臟殘留體積30%；采用三維CT、三維數(shù)字成像技術(shù)等有助于評(píng)估殘肝體積)；(3)患者全身狀況允許，沒(méi)有不可切除或毀損的肝外轉(zhuǎn)移病變，或僅為肺部結(jié)節(jié)性病灶，但不影響肝轉(zhuǎn)移灶切除決策。隨著技術(shù)的進(jìn)步，肝轉(zhuǎn)移灶的大小、數(shù)目、部位等已不再是判斷結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者是否適宜手術(shù)的單一決定因素。此外，目前已將切緣不足1 cm、可切除的肝門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、可切除的肝外轉(zhuǎn)移病灶(包括肺、腹腔)等也納入了適宜手術(shù)切除的范疇(4類證據(jù)，C級(jí)推薦)。

19、四、結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移灶的手術(shù)及其他毀損治療手術(shù)治療禁忌證(3a類證據(jù)，B級(jí)推薦) (1)結(jié)直腸癌原發(fā)灶不能根治性切除； (2)出現(xiàn)不能切除的肝外轉(zhuǎn)移； (3)預(yù)計(jì)術(shù)后殘余肝臟體積不夠； (4)患者全身狀況欠佳而不能耐受手術(shù)四、結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移灶的手術(shù)及其他毀損治療手術(shù)治療結(jié)直腸癌確診時(shí)合并肝轉(zhuǎn)移(1)結(jié)直腸癌原發(fā)灶和肝轉(zhuǎn)移灶一期同步切除：對(duì)于肝轉(zhuǎn)移灶小且多位于周邊或局限于半肝，肝切除量低于50%，肝門部淋巴結(jié)、腹腔或其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移均可手術(shù)切除的患者，可一期同步切除。但有研究認(rèn)為一期同步切除肝轉(zhuǎn)移灶和原發(fā)結(jié)直腸癌病灶的并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率可能高于二期分階段手術(shù)，故患者的選擇應(yīng)慎重，尤其是需要在兩切口下

20、完成的同步手術(shù)。急診手術(shù)時(shí)，由于缺少完備的術(shù)前檢查資料和較高的感染發(fā)生機(jī)會(huì)，不推薦原發(fā)結(jié)直腸癌和肝臟轉(zhuǎn)移病灶一期同步切除(2c類證據(jù)，B級(jí)推薦)。四、結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移灶的手術(shù)及其他毀損治療手術(shù)治療結(jié)直腸癌確診時(shí)合并肝轉(zhuǎn)移(2)結(jié)直腸癌原發(fā)灶和肝轉(zhuǎn)移灶二期分階段切除：對(duì)于術(shù)前評(píng)估不能滿足一期同步切除條件的患者，可以先手術(shù)切除結(jié)直腸癌原發(fā)病灶，二期分階段切除肝轉(zhuǎn)移灶，時(shí)機(jī)選擇在結(jié)直腸癌根治術(shù)后46周；若在肝轉(zhuǎn)移灶手術(shù)前進(jìn)行系統(tǒng)性治療，肝轉(zhuǎn)移灶的切除可延至原發(fā)灶切除后3個(gè)月內(nèi)進(jìn)行?？筛蔚膹?fù)發(fā)性結(jié)直腸癌伴有可切除肝轉(zhuǎn)移灶的治療按結(jié)直腸癌確診時(shí)合并肝轉(zhuǎn)移處理，但傾向于進(jìn)行二期分階段切除肝轉(zhuǎn)移灶。先切除肝

21、轉(zhuǎn)移灶、再切除結(jié)直腸原發(fā)灶的 “肝優(yōu)先模式”也已開(kāi)展應(yīng)用，其并發(fā)癥發(fā)生率、死亡率和5年生存率均與傳統(tǒng)模式的二期分階段切除相同(3b類證據(jù)，B級(jí)推薦)。四、結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移灶的手術(shù)及其他毀損治療手術(shù)治療結(jié)直腸癌根治術(shù)后發(fā)生肝轉(zhuǎn)移既往結(jié)直腸原發(fā)灶為根治性切除且不伴有原發(fā)灶復(fù)發(fā)，肝轉(zhuǎn)移灶能完全切除且肝切除量低于70%(無(wú)肝硬化者)，應(yīng)予以手術(shù)切除肝轉(zhuǎn)移灶，也可考慮先行新輔助治療(3b類證據(jù)，B級(jí)推薦)。診斷結(jié)直腸癌根治術(shù)后發(fā)生肝轉(zhuǎn)移應(yīng)有2項(xiàng)以上的影像學(xué)檢查依據(jù)，包括肝臟超聲、增強(qiáng)CT及MRI等，必要時(shí)可結(jié)合PET-CT掃描以確定病變的范圍和有無(wú)肝外轉(zhuǎn)移，從而避免不必要的手術(shù)治療四、結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移灶的手

22、術(shù)及其他毀損治療手術(shù)治療結(jié)直腸癌根治術(shù)后發(fā)生肝轉(zhuǎn)移肝轉(zhuǎn)移灶手術(shù)方式的選擇(3b類證據(jù)，B級(jí)推薦)(1)肝轉(zhuǎn)移灶切除后至少保留3根肝靜脈中的1根且殘肝體積40%(同時(shí)性肝切除)或殘肝體積30%(異時(shí)性肝切除)。轉(zhuǎn)移灶的手術(shù)切除應(yīng)符合R0原則，切緣至少1 mm140-143。(2)若是局限于左半或右半肝的較大肝轉(zhuǎn)移灶且無(wú)肝硬化者，可行規(guī)則的半肝切除。(3)建議肝轉(zhuǎn)移手術(shù)時(shí)采用術(shù)中超聲或超聲造影檢查，有助于發(fā)現(xiàn)術(shù)前影像學(xué)檢查未能診斷的肝轉(zhuǎn)移病灶。四、結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移灶的手術(shù)及其他毀損治療手術(shù)治療結(jié)直腸癌根治術(shù)后發(fā)生肝轉(zhuǎn)移肝轉(zhuǎn)移灶手術(shù)方式的選擇(3b類證據(jù)，B級(jí)推薦)(4)應(yīng)用門靜脈選擇性的栓塞或結(jié)扎可

23、使肝轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)后預(yù)期剩余肝臟代償性增大，增加手術(shù)切除的可能性。此方法被用于預(yù)計(jì)手術(shù)切除后剩余肝臟體積不足30%的肝轉(zhuǎn)移患者。對(duì)于那些剩余肝臟體積在30%40%，并且接受了強(qiáng)烈化療而有肝實(shí)質(zhì)損傷的患者，同樣也可從中獲益(4類證據(jù)，C級(jí)推薦)。(5)聯(lián)合肝臟離斷和門靜脈結(jié)扎的二步肝切除術(shù)(ALPPS)可使殘留肝臟在較短時(shí)間內(nèi)明顯增大而獲得更多期肝切除的機(jī)會(huì)，但此手術(shù)復(fù)雜，并發(fā)癥發(fā)生率及死亡率均高于傳統(tǒng)肝切除，故建議在嚴(yán)格選擇的患者中由經(jīng)驗(yàn)豐富的肝臟外科醫(yī)師實(shí)施。四、結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移灶的手術(shù)及其他毀損治療手術(shù)治療肝轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)后復(fù)發(fā)和肝外轉(zhuǎn)移灶的切除在全身狀況和肝臟條件允許的情況下，對(duì)于可切除的肝轉(zhuǎn)

24、移灶術(shù)后的復(fù)發(fā)病灶，可進(jìn)行2次、3次甚至多次的肝轉(zhuǎn)移灶切除，文獻(xiàn)報(bào)道顯示其手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率并不高于第1次肝轉(zhuǎn)移灶的切除，而且可獲得相同的術(shù)后生存率(3b類證據(jù)，B級(jí)推薦)。同樣，在患者全身狀況允許時(shí)，如果肺和腹腔等肝外轉(zhuǎn)移病灶可完全切除，也應(yīng)進(jìn)行同步或分階段切除(3b類證據(jù)，B級(jí)推薦)。四、結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移灶的手術(shù)及其他毀損治療可以達(dá)到NED狀態(tài)的腫瘤局部毀損治療 除了手術(shù)切除肝轉(zhuǎn)移灶外，有些治療手段(如射頻消融、微波消融和放射治療)也能使病灶徹底毀損，所以對(duì)于手術(shù)切除難度較大的個(gè)別肝轉(zhuǎn)移灶應(yīng)積極聯(lián)合此類手段，以使更多的患者有機(jī)會(huì)達(dá)到NED狀態(tài)，提高5年生存率。五、可達(dá)到NED狀態(tài)結(jié)直腸

25、癌肝轉(zhuǎn)移的新輔助及輔助治療新輔助治療對(duì)于可達(dá)到NED的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者可考慮進(jìn)行新輔助治療 ，主要基于以下幾方面原因。(1)新輔助化療提供了“窗口期”，以觀察有無(wú)新的無(wú)法切除的轉(zhuǎn)移灶的出現(xiàn)，減少?zèng)]有必要的手術(shù)；(2)新輔助治療可增加R0手術(shù)機(jī)會(huì)，增加術(shù)后殘余肝臟的體積；(3)新輔助化療可作為評(píng)價(jià)化療方案敏感性的依據(jù)，指導(dǎo)術(shù)后化療方案的選擇 ；(4)新輔助化療的療效可作為患者預(yù)后評(píng)估的指標(biāo)之一；(5)新輔助化療結(jié)合輔助化療可能改善接受治愈性手術(shù)患者的預(yù)后。五、可達(dá)到NED狀態(tài)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的新輔助及輔助治療新輔助治療新輔助治療在應(yīng)用時(shí)應(yīng)關(guān)注如下情況的發(fā)生。(1)化療可能會(huì)造成肝臟損傷，如與奧沙

26、利鉑治療相關(guān)的肝臟血管性病變，與伊立替康治療相關(guān)的非酒精性脂肪肝等，這些損害均可能增加肝切除術(shù)后的并發(fā)癥；(2) 影像學(xué)檢查消失的轉(zhuǎn)移灶仍應(yīng)切除，但術(shù)者無(wú)法在術(shù)中給予肝臟轉(zhuǎn)移灶精確定位；(3) 轉(zhuǎn)移灶進(jìn)展致使無(wú)法達(dá)到NED。五、可達(dá)到NED狀態(tài)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的新輔助及輔助治療新輔助治療1、結(jié)直腸癌確診時(shí)合并肝轉(zhuǎn)移 當(dāng)患者無(wú)原發(fā)灶出血、梗阻癥狀或無(wú)穿孔時(shí)，除外肝轉(zhuǎn)移灶在技術(shù)上切除容易且不存在不良預(yù)后因素如臨床危險(xiǎn)評(píng)分(CRS)3分的情況，可考慮應(yīng)用新輔助治療 (2a類證據(jù)，B級(jí)推薦)，尤其是肝轉(zhuǎn)移灶體積較大、轉(zhuǎn)移灶數(shù)量較多或存在原發(fā)灶淋巴結(jié)可疑轉(zhuǎn)移的患者。系統(tǒng)性化療方案包括FOLFOX、FOLF

27、IRI、CapeOX或FOLFOXIRI，可否聯(lián)合分子靶向治療目前仍有爭(zhēng)議，可以考慮聯(lián)合肝動(dòng)脈灌注化療。為減少化療對(duì)肝臟手術(shù)的不利影響，新輔助化療原則上不超過(guò)6個(gè)周期(1a證據(jù)，A級(jí)推薦)，一般建議23個(gè)月內(nèi)完成并進(jìn)行手術(shù)。五、可達(dá)到NED狀態(tài)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的新輔助及輔助治療新輔助治療2、結(jié)直腸癌根治術(shù)后發(fā)生肝轉(zhuǎn)移 對(duì)于原發(fā)灶切除術(shù)后未接受過(guò)化療的患者，或者發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移12個(gè)月前已完成化療的患者，可采用新輔助治療(方法同上)，時(shí)間23個(gè)月(2a證據(jù)，B級(jí)推薦)。而對(duì)于肝轉(zhuǎn)移發(fā)現(xiàn)前12個(gè)月內(nèi)接受過(guò)化療的患者，一般認(rèn)為新輔助化療作用較為有限，宜考慮直接切除肝轉(zhuǎn)移灶，繼而進(jìn)行術(shù)后輔助治療(2a類證據(jù)，

28、B級(jí)推薦)；也可考慮更換新輔助化療方案，或術(shù)前聯(lián)合肝動(dòng)脈灌注化療。五、可達(dá)到NED狀態(tài)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的新輔助及輔助治療新輔助治療肝轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)后的輔助治療 建議肝轉(zhuǎn)移灶完全切除的患者接受術(shù)后輔助化療。特別是對(duì)于未進(jìn)行過(guò)術(shù)前化療及輔助化療的患者，推薦手術(shù)前后的化療時(shí)間總長(zhǎng)不超過(guò)6個(gè)月(2c類證據(jù)，B級(jí)推薦)，可考慮同時(shí)聯(lián)合肝動(dòng)脈灌注化療。術(shù)前化療(包括聯(lián)合分子靶向藥物)證實(shí)有效的方案，術(shù)后如無(wú)禁忌應(yīng)作為首選的輔助治療方案。六、無(wú)法達(dá)到NED狀態(tài)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的綜合治療無(wú)法達(dá)到NED的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的綜合治療包括系統(tǒng)性化療、介入化療、分子靶向治療以及針對(duì)肝臟病灶的局部治療(如消融治療、無(wú)水乙醇注射

29、、放射治療等)，治療方案的選擇應(yīng)基于對(duì)患者治療前的精確評(píng)估。部分初診無(wú)法達(dá)到NED的肝轉(zhuǎn)移患者，經(jīng)過(guò)系統(tǒng)的綜合治療后，可轉(zhuǎn)為適宜手術(shù)切除，或達(dá)到NED。其術(shù)后5年生存率與初始肝轉(zhuǎn)移灶手術(shù)切除的患者相似。此類患者應(yīng)當(dāng)采取較為積極的誘導(dǎo)方案，進(jìn)行有效的強(qiáng)烈化療，并考慮聯(lián)合肝動(dòng)脈灌注化療及分子靶向藥物治療。六、無(wú)法達(dá)到NED狀態(tài)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的綜合治療對(duì)于肝轉(zhuǎn)移灶始終無(wú)法達(dá)到NED的患者，綜合治療也可明顯延長(zhǎng)中位生存期，控制疾病快速進(jìn)展，明顯改善生存質(zhì)量。因此，積極的綜合治療對(duì)于適合強(qiáng)烈治療的晚期結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者同樣意義重大。對(duì)于經(jīng)過(guò)肝切除、局部消融治療、系統(tǒng)性化療、介入治療、分子靶向治療等多種方

30、法聯(lián)合或序貫治療后仍無(wú)法達(dá)到NED但仍局限于肝轉(zhuǎn)移的患者，可酌情謹(jǐn)慎選擇肝臟移植。六、無(wú)法達(dá)到NED狀態(tài)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的綜合治療治療策略1、結(jié)直腸癌確診時(shí)合并無(wú)法達(dá)到NED的肝轉(zhuǎn)移(1)結(jié)直腸癌原發(fā)灶存在出血、梗阻或穿孔時(shí)，應(yīng)先行切除結(jié)直腸癌原發(fā)病灶，繼而進(jìn)行系統(tǒng)性化療(或加用肝動(dòng)脈灌注化療)，可聯(lián)合應(yīng)用分子靶向藥物治療(1b類證據(jù)，A級(jí)推薦)。治療后每68周進(jìn)行肝臟超聲檢查和CT增強(qiáng)掃描并依據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)予以評(píng)估。進(jìn)行臨床重大決策時(shí)建議MRI平掃及增強(qiáng)掃描。如果肝轉(zhuǎn)移灶轉(zhuǎn)變成可切除或有望達(dá)到NED時(shí)，即予以手術(shù)治療或手術(shù)聯(lián)合其他腫瘤局部毀損手段；如果肝轉(zhuǎn)移灶仍不能達(dá)到NED，則繼續(xù)進(jìn)行綜

31、合治療。六、無(wú)法達(dá)到NED狀態(tài)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的綜合治療治療策略(2)結(jié)直腸癌原發(fā)灶無(wú)出血、梗阻及無(wú)穿孔時(shí)，可以行系統(tǒng)性化療(或加用肝動(dòng)脈灌注化療)，并可聯(lián)用分子靶向治療(1c類證據(jù)， B級(jí)推薦)。每68周評(píng)估1次，如果轉(zhuǎn)移灶轉(zhuǎn)變?yōu)榭汕谐蛴型_(dá)到NED時(shí)，即采用手術(shù)治療(一期同步切除或分階段切除原發(fā)病灶和肝轉(zhuǎn)移灶)或手術(shù)聯(lián)合其他腫瘤局部毀損手段治療；如果肝轉(zhuǎn)移灶仍不能達(dá)到NED，則視具體情況進(jìn)行手術(shù)切除結(jié)直腸癌原發(fā)病灶，術(shù)后繼續(xù)對(duì)肝轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行綜合治療。此類患者也可選擇先行切除結(jié)直腸癌原發(fā)病灶，繼而進(jìn)一步治療，具體方案同上。但是，對(duì)于結(jié)直腸癌原發(fā)灶無(wú)出血、梗阻及無(wú)穿孔時(shí)合并始終無(wú)法達(dá)到NED的肝

32、轉(zhuǎn)移患者，是否應(yīng)切除原發(fā)灶目前仍有爭(zhēng)議 。六、無(wú)法達(dá)到NED狀態(tài)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的綜合治療治療策略2 結(jié)直腸癌根治術(shù)后發(fā)生的無(wú)法達(dá)到NED的肝轉(zhuǎn)移(1)將5-FU/LV(或卡培他濱)聯(lián)合奧沙利鉑和/或伊立替康作為一線化療方案，并可加用分子靶向治療，或聯(lián)用肝動(dòng)脈灌注化療(1b類證據(jù)，A級(jí)推薦)。對(duì)于氟尿嘧啶類藥物不耐受患者，可考慮使用雷替曲塞(2b類證據(jù)，B級(jí)推薦)。六、無(wú)法達(dá)到NED狀態(tài)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的綜合治療治療策略(2)在肝轉(zhuǎn)移發(fā)生前12個(gè)月內(nèi)使用過(guò)以?shī)W沙利鉑為基礎(chǔ)的化療作為輔助治療的患者，應(yīng)采用FOLFIRI方案；化療結(jié)束12個(gè)月后發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，仍可采用FOLFOX或CapeOX化療方案，并

33、可加用分子靶向藥物治療，或聯(lián)用肝動(dòng)脈灌注化療(3a類證據(jù)，B級(jí)推薦)。治療后每68周予以肝臟超聲、CT增強(qiáng)掃描評(píng)估；進(jìn)行臨床重大決策時(shí)建議MRI平掃及增強(qiáng)掃描。肝轉(zhuǎn)移灶轉(zhuǎn)為可切除或可以達(dá)到NED的患者應(yīng)接受肝轉(zhuǎn)移灶切除手術(shù)或手術(shù)聯(lián)合其他腫瘤局部毀損治療，術(shù)后再予以輔助化療；如果肝轉(zhuǎn)移灶仍不能達(dá)到NED，則應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行綜合治療。六、無(wú)法達(dá)到NED狀態(tài)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的綜合治療治療方法1、 系統(tǒng)性化療和肝動(dòng)脈灌注化療 化療開(kāi)始前應(yīng)充分評(píng)估患者的身體狀況和腫瘤分期，事先規(guī)劃好患者的后續(xù)治療及預(yù)計(jì)有嚴(yán)重化療不良反應(yīng)時(shí)劑量和方案的調(diào)整。開(kāi)始治療時(shí)必須考慮患者的分類(詳見(jiàn)“3 MDT在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移診治中的作

34、用”)、化療安全性以及將來(lái)手術(shù)和/或局部病灶毀損治療的可能性。(1)初始化療對(duì)于肝轉(zhuǎn)移灶有潛在NED可能的患者進(jìn)行轉(zhuǎn)化治療至關(guān)重要。轉(zhuǎn)移灶出現(xiàn)的早期退縮更是預(yù)后的重要指標(biāo)之一 。5-FU/LV(或卡培他濱)聯(lián)合奧沙利鉑和/或伊立替康的化療方案具有較高的轉(zhuǎn)化切除率(1b類證據(jù)，A級(jí)推薦)，應(yīng)該作為首選的化療方案。六、無(wú)法達(dá)到NED狀態(tài)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的綜合治療治療方法化療聯(lián)合分子靶向藥物可以進(jìn)一步提高轉(zhuǎn)化率(1b類證據(jù)，A級(jí)推薦)。現(xiàn)有的研究數(shù)據(jù)顯示，化療聯(lián)合貝伐珠單抗有良好的疾病控制率和轉(zhuǎn)化切除率，而RAS野生型患者還可以采用化療聯(lián)合西妥昔單抗治療(1b類證據(jù)，A級(jí)推薦)。BRAF是重要的預(yù)后指

35、標(biāo)，BRAF V600E突變的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者大多預(yù)后較差，有數(shù)據(jù)提示該類患者從化療聯(lián)合抗EGFR治療的獲益有限。因此，對(duì)于BRAF V600E突變的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，初始治療采用化療聯(lián)合抗VEGF單抗治療也是值得考慮的選擇。對(duì)于RAS野生型結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，抗EGFR治療的療效可能與腫瘤部位存在相關(guān)性。原發(fā)灶位于左半結(jié)腸(脾曲至直腸)肝轉(zhuǎn)移患者使用抗EGFR單抗后的客觀緩解率和總體生存優(yōu)于抗VEGF單抗，而對(duì)于原發(fā)灶位于右半結(jié)腸(回盲部至脾曲)肝轉(zhuǎn)移患者，抗EGFR單抗的客觀反應(yīng)率優(yōu)于抗VEGF單抗，但總體生存不如抗VEGF單抗。六、無(wú)法達(dá)到NED狀態(tài)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的綜合治療治療方法以

36、FOLFOXIRI為代表的三藥化療方案也有較高的切除轉(zhuǎn)化率，在分子靶向藥物無(wú)法使用，且患者年齡、體能狀況及肝功能狀態(tài)等因素均適宜的情況下應(yīng)該作為首選(1b類證據(jù)，A級(jí)推薦)，但該方案的不良反應(yīng)較多，應(yīng)予以關(guān)注。目前三藥化療方案聯(lián)合貝伐珠單抗的療效有臨床數(shù)據(jù)支持，可在選擇的患者中謹(jǐn)慎應(yīng)用(2b類證據(jù)，B級(jí)推薦)。還有研究發(fā)現(xiàn)，三藥化療聯(lián)合抗EGFR單抗比單純?nèi)幓熁騼伤幓熉?lián)合抗EGFR單抗，能提高客觀緩解率，潛在提高R0切除率，改善總體生存(3b類證據(jù)，B級(jí)推薦)。六、無(wú)法達(dá)到NED狀態(tài)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的綜合治療治療方法對(duì)于肝轉(zhuǎn)移灶始終無(wú)法達(dá)到NED的患者，5-FU/LV(或卡培他濱)聯(lián)合奧沙

37、利鉑或伊立替康的化療方案是首選，也可以聯(lián)合分子靶向藥物治療(2b類證據(jù)，B級(jí)推薦)。含奧沙利鉑和伊立替康的三藥化療盡管有較高的反應(yīng)率，但毒性也較大，是否應(yīng)在此類患者中應(yīng)用尚不明確。(2)誘導(dǎo)化療后病情緩解或穩(wěn)定，但肝轉(zhuǎn)移灶仍無(wú)法R0切除時(shí)可考慮進(jìn)入維持治療，如采用毒性較低的5-FU/LV或卡培他濱單藥(均可聯(lián)合貝伐珠單抗)或單獨(dú)使用貝伐珠單抗249，或暫?；?，以降低持續(xù)高強(qiáng)度聯(lián)合化療的不良反應(yīng)。六、無(wú)法達(dá)到NED狀態(tài)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的綜合治療治療方法(3)初始化療后病情進(jìn)展的化療選擇。FOLFOX(或CapeOX)方案分子靶向治療，病情進(jìn)展后可以考慮改用FOLFIRI(或mXELIRI)方案；

38、FOLFIRI方案分子靶向治療，病情進(jìn)展后可考慮改用FOLFOX(或CapeOX)方案，仍可考慮與分子靶向藥物聯(lián)合。如果病情再次進(jìn)展，可以使用瑞戈非尼、呋喹替尼、曲氟尿苷替匹嘧啶(TAS-102)或西妥昔單抗(西妥昔單抗僅限于未用過(guò)此類藥物的RAS野生型患者，可聯(lián)合伊立替康)或最佳支持治療(2a類證據(jù)，B級(jí)推薦)。六、無(wú)法達(dá)到NED狀態(tài)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的綜合治療治療方法5-FU/LV聯(lián)合分子靶向治療后如果病情進(jìn)展，應(yīng)改用FOLFOX、FOLFIRI或CapeOX(均可聯(lián)合分子靶向治療)。病情再次進(jìn)展時(shí)，推薦瑞戈非尼、呋喹替尼、曲氟尿苷替匹嘧啶(TAS-102)或進(jìn)行最佳支持治療(3b類證據(jù)，B級(jí)

39、推薦)。對(duì)于存在MSI-H或dMMR的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，程序性死亡-受體1(PD-1)單抗可用于二線及以上治療，效果較為滿意。另有研究提示，在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線治療中，PD-1單抗治療后無(wú)進(jìn)展生存明顯優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)化療靶向治療。但目前PD-1單抗治療無(wú)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的適應(yīng)證尚不明確，建議有條件的單位綜合考慮后試用。三線治療失敗后的治療目前尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)方案，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，聯(lián)合抗BRAF V600E(伊立替康+抗EGFR+BRAF抑制劑，或抗EGFR+BRAF抑制劑MEK抑制劑)的治療方案、抗HER2治療(針對(duì)HER2陽(yáng)性患者)能起到一定作用。但考慮到上述藥物的適應(yīng)證和可及性，僅建議在臨床研究中謹(jǐn)慎使用，

40、不作為常規(guī)推薦。六、無(wú)法達(dá)到NED狀態(tài)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的綜合治療治療方法(4)對(duì)于以肝轉(zhuǎn)移為主、腫瘤負(fù)荷較大且藥物治療效果不明顯的患者，或難治性患者，或不能耐受系統(tǒng)治療的患者，可在適當(dāng)時(shí)機(jī)聯(lián)合應(yīng)用肝動(dòng)脈灌注化療或肝動(dòng)脈化療栓塞，有助于延長(zhǎng)疾病無(wú)進(jìn)展時(shí)間和總體生存期，尤其是藥物洗脫微球動(dòng)脈化療栓塞(DEB-TACE)，可以進(jìn)一步提高療效。但是單獨(dú)應(yīng)用肝動(dòng)脈灌注化療或化療栓塞并不比全身化療更具優(yōu)勢(shì)。六、無(wú)法達(dá)到NED狀態(tài)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的綜合治療治療方法1、 系統(tǒng)性化療和肝動(dòng)脈灌注化療 化療開(kāi)始前應(yīng)充分評(píng)估患者的身體狀況和腫瘤分期，事先規(guī)劃好患者的后續(xù)治療及預(yù)計(jì)有嚴(yán)重化療不良反應(yīng)時(shí)劑量和方案的調(diào)整。開(kāi)

41、始治療時(shí)必須考慮患者的分類(詳見(jiàn)“3 MDT在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移診治中的作用”)、化療安全性以及將來(lái)手術(shù)和/或局部病灶毀損治療的可能性。(1)初始化療對(duì)于肝轉(zhuǎn)移灶有潛在NED可能的患者進(jìn)行轉(zhuǎn)化治療至關(guān)重要。轉(zhuǎn)移灶出現(xiàn)的早期退縮更是預(yù)后的重要指標(biāo)之一 。5-FU/LV(或卡培他濱)聯(lián)合奧沙利鉑和/或伊立替康的化療方案具有較高的轉(zhuǎn)化切除率(1b類證據(jù)，A級(jí)推薦)，應(yīng)該作為首選的化療方案。六、無(wú)法達(dá)到NED狀態(tài)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的綜合治療治療方法化療聯(lián)合分子靶向藥物可以進(jìn)一步提高轉(zhuǎn)化率(1b類證據(jù)，A級(jí)推薦)?，F(xiàn)有的研究數(shù)據(jù)顯示，化療聯(lián)合貝伐珠單抗有良好的疾病控制率和轉(zhuǎn)化切除率，而RAS野生型患者還可以采用

42、化療聯(lián)合西妥昔單抗治療(1b類證據(jù)，A級(jí)推薦)。BRAF是重要的預(yù)后指標(biāo)，BRAF V600E突變的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者大多預(yù)后較差，有數(shù)據(jù)提示該類患者從化療聯(lián)合抗EGFR治療的獲益有限。因此，對(duì)于BRAF V600E突變的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，初始治療采用化療聯(lián)合抗VEGF單抗治療也是值得考慮的選擇。對(duì)于RAS野生型結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，抗EGFR治療的療效可能與腫瘤部位存在相關(guān)性。原發(fā)灶位于左半結(jié)腸(脾曲至直腸)肝轉(zhuǎn)移患者使用抗EGFR單抗后的客觀緩解率和總體生存優(yōu)于抗VEGF單抗，而對(duì)于原發(fā)灶位于右半結(jié)腸(回盲部至脾曲)肝轉(zhuǎn)移患者，抗EGFR單抗的客觀反應(yīng)率優(yōu)于抗VEGF單抗，但總體生存不如抗

43、VEGF單抗。六、無(wú)法達(dá)到NED狀態(tài)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的綜合治療治療方法以FOLFOXIRI為代表的三藥化療方案也有較高的切除轉(zhuǎn)化率，在分子靶向藥物無(wú)法使用，且患者年齡、體能狀況及肝功能狀態(tài)等因素均適宜的情況下應(yīng)該作為首選(1b類證據(jù)，A級(jí)推薦)，但該方案的不良反應(yīng)較多，應(yīng)予以關(guān)注。目前三藥化療方案聯(lián)合貝伐珠單抗的療效有臨床數(shù)據(jù)支持，可在選擇的患者中謹(jǐn)慎應(yīng)用(2b類證據(jù)，B級(jí)推薦)。還有研究發(fā)現(xiàn)，三藥化療聯(lián)合抗EGFR單抗比單純?nèi)幓熁騼伤幓熉?lián)合抗EGFR單抗，能提高客觀緩解率，潛在提高R0切除率，改善總體生存(3b類證據(jù)，B級(jí)推薦)。六、無(wú)法達(dá)到NED狀態(tài)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的綜合治療治療方法對(duì)于

44、肝轉(zhuǎn)移灶始終無(wú)法達(dá)到NED的患者，5-FU/LV(或卡培他濱)聯(lián)合奧沙利鉑或伊立替康的化療方案是首選，也可以聯(lián)合分子靶向藥物治療(2b類證據(jù)，B級(jí)推薦)。含奧沙利鉑和伊立替康的三藥化療盡管有較高的反應(yīng)率，但毒性也較大，是否應(yīng)在此類患者中應(yīng)用尚不明確。(2)誘導(dǎo)化療后病情緩解或穩(wěn)定，但肝轉(zhuǎn)移灶仍無(wú)法R0切除時(shí)可考慮進(jìn)入維持治療，如采用毒性較低的5-FU/LV或卡培他濱單藥(均可聯(lián)合貝伐珠單抗)或單獨(dú)使用貝伐珠單抗，或暫停化療，以降低持續(xù)高強(qiáng)度聯(lián)合化療的不良反應(yīng)。六、無(wú)法達(dá)到NED狀態(tài)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的綜合治療治療方法(3)初始化療后病情進(jìn)展的化療選擇。FOLFOX(或CapeOX)方案分子靶向治療

45、，病情進(jìn)展后可以考慮改用FOLFIRI(或mXELIRI)方案；FOLFIRI方案分子靶向治療，病情進(jìn)展后可考慮改用FOLFOX(或CapeOX)方案，仍可考慮與分子靶向藥物聯(lián)合。如果病情再次進(jìn)展，可以使用瑞戈非尼、呋喹替尼、曲氟尿苷替匹嘧啶(TAS-102)或西妥昔單抗(西妥昔單抗僅限于未用過(guò)此類藥物的RAS野生型患者，可聯(lián)合伊立替康)或最佳支持治療(2a類證據(jù)，B級(jí)推薦)。六、無(wú)法達(dá)到NED狀態(tài)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的綜合治療治療方法5-FU/LV聯(lián)合分子靶向治療后如果病情進(jìn)展，應(yīng)改用FOLFOX、FOLFIRI或CapeOX(均可聯(lián)合分子靶向治療)。病情再次進(jìn)展時(shí)，推薦瑞戈非尼、呋喹替尼、曲氟尿

46、苷替匹嘧啶(TAS-102)或進(jìn)行最佳支持治療(3b類證據(jù)，B級(jí)推薦)。對(duì)于存在MSI-H或dMMR的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，程序性死亡-受體1(PD-1)單抗可用于二線及以上治療，效果較為滿意。另有研究提示，在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線治療中，PD-1單抗治療后無(wú)進(jìn)展生存明顯優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)化療靶向治療。但目前PD-1單抗治療無(wú)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的適應(yīng)證尚不明確，建議有條件的單位綜合考慮后試用。六、無(wú)法達(dá)到NED狀態(tài)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的綜合治療治療方法三線治療失敗后的治療目前尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)方案，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，聯(lián)合抗BRAF V600E(伊立替康+抗EGFR+BRAF抑制劑，或抗EGFR+BRAF抑制劑MEK抑制劑)的治療方案

47、、抗HER2治療(針對(duì)HER2陽(yáng)性患者)能起到一定作用。但考慮到上述藥物的適應(yīng)證和可及性，僅建議在臨床研究中謹(jǐn)慎使用，不作為常規(guī)推薦。六、無(wú)法達(dá)到NED狀態(tài)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的綜合治療治療方法(4)對(duì)于以肝轉(zhuǎn)移為主、腫瘤負(fù)荷較大且藥物治療效果不明顯的患者，或難治性患者，或不能耐受系統(tǒng)治療的患者，可在適當(dāng)時(shí)機(jī)聯(lián)合應(yīng)用肝動(dòng)脈灌注化療或肝動(dòng)脈化療栓塞，有助于延長(zhǎng)疾病無(wú)進(jìn)展時(shí)間和總體生存期，尤其是藥物洗脫微球動(dòng)脈化療栓塞(DEB-TACE)，可以進(jìn)一步提高療效。但是單獨(dú)應(yīng)用肝動(dòng)脈灌注化療或化療栓塞并不比全身化療更具優(yōu)勢(shì)。六、無(wú)法達(dá)到NED狀態(tài)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的綜合治療治療方法2 局部毀損治療對(duì)于無(wú)法手術(shù)切除

48、的肝轉(zhuǎn)移灶，應(yīng)根據(jù)其位置、治療目標(biāo)、治療相關(guān)并發(fā)癥及患者自身情況，在系統(tǒng)性化療基礎(chǔ)上選擇適當(dāng)?shù)木植繗p治療，如射頻消融、微波消融、冷凍治療、放射治療等，以加強(qiáng)局部病灶的控制，具體應(yīng)由MDT進(jìn)行決策并結(jié)合患者意愿實(shí)施。（1） 消融治療射頻消融：射頻消融術(shù)使用方便、安全性好，且能高效破壞肝轉(zhuǎn)移灶的腫瘤細(xì)胞。但是，對(duì)于始終無(wú)法達(dá)到NED狀態(tài)的晚期結(jié)直腸肝轉(zhuǎn)移患者，單獨(dú)使用射頻消融治療肝轉(zhuǎn)移后的生存率僅略微高于其他非手術(shù)治療，目前僅作為化療無(wú)效后或肝轉(zhuǎn)移灶術(shù)后復(fù)發(fā)的治療選擇。建議應(yīng)用時(shí)選擇最大徑3 cm的肝轉(zhuǎn)移灶，且1次最多消融5枚。六、無(wú)法達(dá)到NED狀態(tài)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的綜合治療治療方法預(yù)期術(shù)后殘余肝

49、臟體積過(guò)小時(shí)，可先切除部分較大的肝轉(zhuǎn)移灶，對(duì)剩余最大徑3 cm的轉(zhuǎn)移病灶進(jìn)行射頻消融；對(duì)于一般情況不適宜或不愿意接受手術(shù)治療的可切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，也可考慮射頻消融治療，但應(yīng)注意避免肝外熱損傷、針道轉(zhuǎn)移、感染和消融不徹底等問(wèn)題。微波消融：微波傳導(dǎo)不受組織干燥炭化的限制，使腫瘤內(nèi)部在較短的時(shí)間內(nèi)就可產(chǎn)生較高的溫度和更大的消融帶，而使腫瘤細(xì)胞的壞死更徹底。在經(jīng)過(guò)選擇的不可切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者中，結(jié)合微波消融治療較單純化療可更有效地提高生存率。冷凍治療：盡管冷凍治療能提高嚴(yán)格挑選的不可切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的生存率，但較高的局部復(fù)發(fā)率和并發(fā)癥發(fā)生率(可達(dá)35%，包括急性呼吸窘迫綜合征和彌散

50、性血管內(nèi)凝血等)限制了該技術(shù)的廣泛應(yīng)用。六、無(wú)法達(dá)到NED狀態(tài)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的綜合治療治療方法2 、放射治療 由于全肝放射耐受劑量遠(yuǎn)低于腫瘤細(xì)胞所需的致死劑量，常規(guī)放射治療在大的或多發(fā)肝轉(zhuǎn)移灶中僅能起到姑息作用。無(wú)肝硬化時(shí)的全肝平均安全照射劑量為30 Gy。雖然該劑量的放射治療可以顯著減輕由于肝轉(zhuǎn)移灶侵犯而引起的疼痛或黃疸，但尚無(wú)依據(jù)表明其能延長(zhǎng)生存期。因此，不推薦采用常規(guī)放療技術(shù)進(jìn)行肝轉(zhuǎn)移治療。采用超分割或限制肝臟受照射的體積，針對(duì)轉(zhuǎn)移灶的局部劑量可提高到6070 Gy，可獲得較高的局部控制率(12個(gè)月大于80%)。可運(yùn)用的技術(shù)包括三維適形放射治療、立體定向放射治療和調(diào)強(qiáng)放射治療。圖像引導(dǎo)技

51、術(shù)的運(yùn)用可以使放射治療更加精準(zhǔn)，從而降低正常組織的不良反應(yīng)。放療前肝功能必須正常，肝臟受到輻照的劑量必須在安全范圍，以防止嚴(yán)重放射性肝損傷出現(xiàn)。3、 其他治療方法 其他治療方法包括無(wú)水乙醇瘤內(nèi)注射、選擇性內(nèi)放射、局部放射性粒子植入和中醫(yī)中藥治療等，但其療效并不優(yōu)于上述各項(xiàng)治療，僅能作為綜合治療的一部分，單獨(dú)使用可能會(huì)失去其治療意義。七、診療流程圖1 結(jié)直腸癌確診時(shí)肝轉(zhuǎn)移的診斷七、診療流程圖2 結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的預(yù)防七、診療流程圖3 結(jié)直腸癌確診時(shí)合并肝轉(zhuǎn)移的治療(轉(zhuǎn)移灶可切除)七、診療流程圖4 結(jié)直腸癌確診時(shí)合并肝轉(zhuǎn)移的治療(轉(zhuǎn)移灶不能切除)七、診療流程圖5 結(jié)直腸癌根治術(shù)后發(fā)現(xiàn)的肝轉(zhuǎn)移的治療七

52、、診療流程圖6 不可切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的化療八、附錄推薦級(jí)別的分類八、附錄結(jié)直腸癌分期八、附錄 臨床危險(xiǎn)評(píng)分(CRS)CRS包括以下5項(xiàng)參數(shù)，每符合1項(xiàng)計(jì)1分(02分為CRS低評(píng)分，35分為CRS高評(píng)分)。(1)原發(fā)腫瘤淋巴結(jié)陽(yáng)性；(2)同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移或原發(fā)灶切除后無(wú)病生存時(shí)間1；(4)術(shù)前CEA200 ng/ml；(5)轉(zhuǎn)移腫瘤最大徑5 cm。八、附錄 分子靶向藥物簡(jiǎn)介在無(wú)法達(dá)到NED狀態(tài)的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移治療中應(yīng)用分子靶向藥物已被證實(shí)安全有效，但目前的研究資料不建議多種靶向藥物聯(lián)合應(yīng)用。目前中國(guó)范圍內(nèi)批準(zhǔn)使用的分子靶向藥物有如下幾種。(1)西妥昔單抗：西妥昔單抗為人鼠嵌合型的EGFR單克隆抗體

53、，單用或聯(lián)合化療治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移均有良好的臨床效果。但是西妥昔單抗只對(duì)RAS基因野生型患者治療有較好的效果，而在RAS基因突變型患者中應(yīng)用并不提高療效。BRAF突變的患者獲益有限，這可能與疾病的不良預(yù)后有關(guān)。目前認(rèn)為可以與西妥昔單抗聯(lián)合的化療方案包括FOLFOX和FOLFIRI，不建議將其與CapeOX或5-FU注射方案聯(lián)用，且對(duì)于西妥昔單抗的跨線治療是否有效仍存在爭(zhēng)議。約3%的患者在西妥昔單抗的給藥過(guò)程中出現(xiàn)嚴(yán)重的輸液反應(yīng)，包括過(guò)敏性反應(yīng)，應(yīng)引起足夠的重視。含西妥昔單抗的方案：西妥昔單抗首次劑量400 mg/m2 靜脈滴注，時(shí)間為120 min；然后每周250 mg/m2，時(shí)間為120 m

54、in，聯(lián)合FOLFIRI或FOLFOX;西妥昔單抗首次劑量400 mg/m2靜脈滴注，時(shí)間為120 min，然后每2周500 mg/m2，時(shí)間為120 min，聯(lián)合FOLFIRI或FOLFOX。八、附錄 分子靶向藥物簡(jiǎn)介(2)貝伐珠單抗：貝伐珠單抗為人源VEGF單克隆抗體，聯(lián)合化療作為不可切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移一線治療有良好的效果。貝伐珠單抗在腫瘤進(jìn)展后二線治療中的療效也得到證實(shí)(3b類證據(jù)，B級(jí)推薦)。但貝伐珠單抗易引起出血和傷口延遲愈合，如在其治療后需進(jìn)行手術(shù)，建議手術(shù)時(shí)機(jī)選擇在最后1次貝伐珠單抗使用后的68周。含貝伐珠單抗的方案:貝伐珠單抗5 mg/kg 靜脈滴注，每2周重復(fù)，聯(lián)合5-FU

55、或FOLFOX或FOLFIRI;貝伐珠單抗7.5 mg/kg 靜脈滴注，每3周重復(fù)，聯(lián)合CapeOX。八、附錄 分子靶向藥物簡(jiǎn)介(3)瑞戈非尼：瑞戈非尼是一種口服多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑(TKI)，可以阻斷數(shù)個(gè)促血管生成的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGFR)、抑制與腫瘤生成和腫瘤微環(huán)境相關(guān)的多種激酶的活性。對(duì)于RAS野生型的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，初始化療進(jìn)展后應(yīng)用瑞戈非尼序貫二線化療聯(lián)合分子靶向藥物治療有更好的生存獲益337，但仍需更多的臨床研究證實(shí)。瑞戈非尼大部分的不良反應(yīng)發(fā)生在治療的早期階段，主要包括手足皮膚反應(yīng)、疲乏、腹瀉、高血壓、皮疹等，均可預(yù)測(cè)且可通過(guò)暫停給藥、劑量下調(diào)及對(duì)癥處理后緩解。目

56、前，瑞戈非尼已獲批用于治療之前接受過(guò)氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康為基礎(chǔ)的化療，以及既往接受過(guò)抗VEGF治療，抗EGFR治療(RAS野生型)的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者。瑞戈非尼用法：160 mg口服，每日1次，第121天，每28 d重復(fù)。八、附錄 分子靶向藥物簡(jiǎn)介(4)呋喹替尼:呋喹替尼也是一種口服TKI，高度選擇性抑制VEGFR (1、2、3)3種亞型。呋喹替尼可抑制VEGFR磷酸化，從而抑制腫瘤血管生成，最終抑制腫瘤生長(zhǎng)。全國(guó)多中心FRESCO研究256發(fā)現(xiàn)，對(duì)于二線或以上標(biāo)準(zhǔn)化療失敗的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，呋喹替尼單藥治療顯著延長(zhǎng)生存期，且安全性良好，不良反應(yīng)可控。呋喹替尼常見(jiàn)的嚴(yán)重不良作用為高血壓、手足綜合征和蛋白尿等。目前呋喹替尼已獲批用于既往接受過(guò)氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康為基礎(chǔ)的化療，以及無(wú)論既往是否接受過(guò)抗VEGF治療或抗EGFR治療(RAS野生型)的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者。呋喹替尼用法:5 mg口服，每日1次，第121天，每28 d重復(fù)。八、附錄 化療方案(1)5-FU/LVLV 500 mg/m2靜