動(dòng)脈粥樣硬化的形成的機(jī)制之歐陽(yáng)學(xué)創(chuàng)編

1、歐陽(yáng)學(xué)創(chuàng)編歐陽(yáng)學(xué)創(chuàng)編動(dòng)脈粥 樣硬化的 形成的 機(jī)制創(chuàng)作：歐陽(yáng)學(xué)時(shí)間：2021.03. 03隨著社會(huì)的發(fā)展和生活水平的提高，感染性疾病所導(dǎo) 致的死亡不斷減少，而動(dòng)脈粥樣硬化疾病導(dǎo)致的死亡迅速 增多，目前已成為全球人口死亡的首位原因。動(dòng)脈粥樣硬化是心肌梗死和腦梗死等心血管事件發(fā)病 的共同基礎(chǔ)。從生物彳匕學(xué)的甬度推測(cè)，動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā) 病機(jī)制可能是由于動(dòng)脈粥樣硬化脂質(zhì)浸潤(rùn)學(xué)說(shuō)，動(dòng)脈粥樣 硬化脂質(zhì)浸潤(rùn)學(xué)說(shuō)的提出是因?yàn)檠芯空呖吹桨邏K中的脂質(zhì) 沉積，認(rèn)為這是血液中脂質(zhì)水平増高而滲透到血管壁內(nèi)所 致。其包含以下3個(gè)過(guò)程：脈內(nèi)皮下脂質(zhì)顆粒的蓄積與T彥飾：動(dòng)脈粥樣硬彳匕的 起始步驟目前還存在爭(zhēng)議。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，

2、給與富 含膽固醇和飽和脂肪酸的飲食，動(dòng)脈內(nèi)皮下很快就 會(huì)出現(xiàn)以LDL為主的脂質(zhì)顆粒的蓄積，這些脂質(zhì) 顆粒與內(nèi)膜下蛋白多糖結(jié)合并有聚集的傾向， 易發(fā) 生脂質(zhì)顆粒蓄積的部位與隨后發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬彳匕的 部位是一致的。許多因素可導(dǎo)致內(nèi)皮損傷而使其對(duì) 脂質(zhì)顆粒的通透性增加，可明顯加LDL顆粒的沉 積速度。而影響LDL顆粒沉積速度更瑩要的因素 是血漿LDL的濃度，濃度越高沉積速度越快，就 越容易發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化，而動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示如LDLC 80mg/mL,則較難誘導(dǎo)動(dòng)脈粥樣硬化的產(chǎn)生。動(dòng) 脈內(nèi)皮下LDL等脂質(zhì)顆粒蓄積是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā) 生的必備條件。過(guò)多沉積的LDL等脂質(zhì)顆粒需要依賴(lài)巨噬細(xì)胞的 吞噬而清除，內(nèi)

3、皮下LDL首先需要進(jìn)行化學(xué)修飾 以區(qū)別于血液中正常運(yùn)行的 LDL, 方便巨噬細(xì)胞的 識(shí)別。脂質(zhì)顆粒與蛋白多糖的結(jié)合使其更容易被氧 化或其它化學(xué)修飾，而LDL的氧化修飾披認(rèn)為是 動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的童要步驟。早期內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生 的還原型輔酶II氧化酶等參與 LDL的氧化，隨病 變進(jìn)展遷移至內(nèi)膜下的巨噬細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞產(chǎn)生 的脂質(zhì)加氧酶(LOs)、髄過(guò)氧化物酶(MPO)等也參 與脂質(zhì)顆粒的氧化。核細(xì)胞的粘附與遷移：正常的內(nèi)皮細(xì)胞有抑制血液 細(xì)胞粘附的能力。但LDL顆粒蓄積部位的內(nèi)皮細(xì) 胞卻需要吸引血液中巨噬細(xì)胞遷移至病灶部位吞噬 和清除沉積的LDLO病變部位的內(nèi)皮細(xì)胞等表達(dá)P 選擇素等促使血液 中的單

4、核細(xì)胞貼近血管以躍和滾 動(dòng)的開(kāi)彳式行進(jìn)，隨后披內(nèi)皮細(xì)胞等表達(dá)的血管細(xì)胞 粘附分子1和細(xì)胞間粘附分子1等固定在病變部位 的內(nèi)皮細(xì)胞上。固定在內(nèi)皮細(xì)胞的單核細(xì)胞需要接 受新的信號(hào)以便準(zhǔn)確遷移至病灶部位。研究顯示， 內(nèi)皮細(xì)胞在氧化 LDL 等刺激因素的作用下可產(chǎn)生 單核細(xì)胞趨化蛋白1, 而 MCP1能夠選擇性吸弓I單 核細(xì)胞穿越內(nèi)皮細(xì)胞間隙進(jìn)入內(nèi)皮下并游至病灶部 位。干擾素誘導(dǎo)蛋白10等則參與 T 淋巴細(xì)胞向病 灶部位的趨化和遷移。沫細(xì)胞的形成遷移至內(nèi)皮下的單核細(xì)胞隨后分彳匕為 巨噬細(xì)胞，修飾的 LDL 顆粒在該過(guò)程中起了瑩要 作用。細(xì)胞表面的 LDL 受體是細(xì)胞攝取 LDLC 的 經(jīng)典途徑，但并不

5、參與泡沫細(xì)胞的形成。先天缺乏 LDL受體的個(gè)體仍然可以產(chǎn)生泡沫細(xì)胞。細(xì)胞表面 LDL 受體數(shù)量受細(xì)胞攝取膽固醇量的調(diào)節(jié)，如果細(xì) 胞攝取了足以滿足其代謝需要的膽固醇，則 LDL 受體數(shù)量下調(diào)以減少甚至停止LDL的進(jìn)一步攝 取。研究顯示，巨噬細(xì)胞表面的清道夫受體介導(dǎo)脂 質(zhì)的過(guò)度攝取和泡沫細(xì)胞的形成。巨噬細(xì)胞通過(guò)清 道夫受體識(shí)別并吞噬修飾的LDL顆粒，該吞噬過(guò) 程并不受所攝取膽固醇量的調(diào)節(jié)，可持續(xù)至大量脂 質(zhì)蓄積而形成泡沫細(xì)胞。其它受體包括CD36等亦 可能參與氧化 LDL 顆粒的清除和泡沫細(xì)胞的形 成。病變部位的巨噬細(xì)胞集落刺激因子、白細(xì)胞介 素 3以及粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子可誘導(dǎo)巨噬 細(xì)胞増

6、蘊(yùn)，以加快 LDL 顆粒的清除。巨噬細(xì)胞吞 噬的膽固醇可通過(guò)HDL轉(zhuǎn)運(yùn)至內(nèi)皮夕卜，(吏巨噬細(xì) 胞能夠繼續(xù)吞噬脂質(zhì)顆粒，并最終完成清除工作。HDL 有抑制泡沫細(xì)胞形作用并阻止動(dòng)脈粥樣硬化 的進(jìn)展。如果LDL沉積過(guò)多超過(guò) HDL轉(zhuǎn)運(yùn)能力， 則巨噬細(xì)胞吞噬的脂質(zhì)不斷增多最終必然形成泡沫 細(xì)胞直至死亡。大量的泡沫細(xì)胞沉積在動(dòng)脈內(nèi)皮下 臨床上可表現(xiàn)為動(dòng)脈粥樣硬f匕的脂紋期。此時(shí)如果 采取降低血LDLC濃度、改善內(nèi)皮功能等措施減少 LDL 等脂質(zhì)顆粒在內(nèi)皮下的沉積，通過(guò) HDL 對(duì)膽 固醇的逆轉(zhuǎn)運(yùn)，動(dòng)脈粥樣硬化病變可能消失，反之 LDL等脂質(zhì)顆粒的沉積超過(guò)機(jī)體清除能力則病變繼 續(xù)進(jìn)展，大量泡沫細(xì)胞死亡形成

7、脂池并最終發(fā)展成 典型的粥樣斑塊。有關(guān)他汀類(lèi)藥物臨床試驗(yàn)中低密 度脂蛋白膽固醇(LDLC)水平與冠丿病事件的關(guān)系 研究支持了脂質(zhì)浸潤(rùn)學(xué)說(shuō)。該研究釆用他汀類(lèi)藥物 對(duì)高怎患者進(jìn)行一級(jí)牙口二級(jí)預(yù)防，使得發(fā)生冠心病事 件的比率直線下降。說(shuō)明血脂水平增高確實(shí)是冠, 病發(fā)病的重要危險(xiǎn)因素，兩者呈直線相關(guān)關(guān)系。到目 前為止，無(wú)論人類(lèi)還是動(dòng)物，血脂是惟一可以用來(lái)干 預(yù)，造成動(dòng)脈粥樣硬化動(dòng)物模 型，與 臨床實(shí)踐有直接 關(guān)系的危險(xiǎn)因素。在諸多冠，病危險(xiǎn)因素中，血脂仍 然是最童要的危險(xiǎn)因素。脂質(zhì)浸潤(rùn)學(xué)說(shuō)雖然十分古 老，但對(duì)于動(dòng)脈硬彳匕的發(fā)病和治療都有童要的意義?？傊?，動(dòng)脈粥樣硬化是一種慢性炎癥性疾病。內(nèi)皮 損傷或血清膽固醇水平過(guò)高導(dǎo)致大量以 LDL 為主 的脂質(zhì)顆粒沉積于動(dòng)脈內(nèi)皮下；這些沉積的脂質(zhì)顆 粒隨后被修飾標(biāo)記并吸引血液中的單核細(xì)胞、淋巴 細(xì)胞等遷移至內(nèi)皮下；遷移至內(nèi)皮下的單核細(xì)胞轉(zhuǎn) 彳匕為巨噬細(xì)胞并大量吞噬丁爹飾的月旨質(zhì)顆粒；如果超 過(guò) HDL 等把膽固醇向內(nèi)膜外轉(zhuǎn)運(yùn)的能力，則巨噬 細(xì)胞形成的泡沫細(xì)胞最纟冬死亡；大量死亡泡沫細(xì)胞 聚集形成脂池并吸引動(dòng)脈中層的平滑肌細(xì)胞遷移至 內(nèi)膜，隨后平滑肌細(xì)胞由收縮型衍變?yōu)楹铣尚筒a(chǎn) 生大量膠原和彈力纖維等包衷脂池形成典型粥樣硬 化病變。動(dòng)脈粥樣斑塊在oxLDL的促進(jìn) AS過(guò)程中 的炎癥反應(yīng)，炎癥反應(yīng)對(duì)內(nèi)皮損傷