受體阻滯劑和冠心病

1、受體阻滯劑和冠心病 冠心病的發(fā)病機制和病理生理 受體阻滯劑的作用機制 受體阻滯劑治療冠心病的 循證醫(yī)學證據(jù) 受體阻滯劑拓展應用于相對禁忌癥 受體阻滯劑的選擇應用 受體阻滯劑的制劑和劑量HTNDM脂質(zhì)代謝異常炎癥反應內(nèi)皮功能紊亂氧化應急CVD吸煙CV危險性與動脈粥樣硬化內(nèi)皮功能紊亂Modified from Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126氧化應激反應和炎癥Modified from Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126巨噬細胞堆積壞疽核心穩(wěn)定性粥樣硬化斑塊心肌的氧供和氧耗O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2

2、O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2 supplyO2 demand冠狀動脈病變藥物治療血運重建急性冠脈綜合征不穩(wěn)定性斑塊與冠脈事件薄而破裂的纖維帽和血栓形成巨噬細胞浸潤Boyle et al. 1997Davies ve Ho 1998Images courtesy of Steven E. Nissen MD, Intravascular Ultrasound Laboratory, Cleveland Clinic血管造影術(shù)并不能準確反映斑塊的大小和穩(wěn)定性58歲前壁心肌梗死患者冠狀動脈造影和血管鏡檢查結(jié)果在非罪犯病變節(jié)段

3、10-12，存在多處 “易損” 斑塊罪犯病變 (#8)局部血栓形成 (紅色) 非罪犯病變節(jié)段1-7，存在多處 “易損” 斑塊多數(shù)急性冠脈綜合征存在多發(fā)不穩(wěn)定斑塊Reprinted with permission from Asakura M, et al. J Am Coll Cardiol. 2001;37:1284-1288.多數(shù)心肌梗死由輕度狹窄斑塊引起Pooled data from 4 studies: Ambrose et al, 1988; Little et al, 1988; Nobuyoshi et al, 1991; and Giroud et al, 1992.(Ada

4、pted from Falk et al.)Falk E et al, Circulation, 1995.冠狀動脈血運重建不可能解決血管的全程病變和廣泛存在的不穩(wěn)定斑塊血管緊張素II在血管疾病中的作用Reprinted with permission from Dzau VJ. Hypertension. 2001;37:1047-1052.糖尿病吸煙氧化應激內(nèi)皮功能障礙 與 平滑肌激活生長因子細胞因子基質(zhì)蛋白質(zhì)水解 炎癥反應VCAM/ICAM細胞因子內(nèi)皮素兒茶酚胺 BP LDL NO 組織 ACE, AIIPAI-1, 血小板聚集, 組織因子血管收縮血栓形成炎癥反應不穩(wěn)定斑塊血管損傷與重構(gòu)

5、臨床事件危險因子Modified from Jessup and Brozena. New Engl J Med 2003;348:200718心梗后重構(gòu):腎素-血管緊張素的激活 心梗初期 心梗后期 整體重構(gòu) (小時到天) (天到月)硝酸酯鈣拮抗劑阻滯劑ACEI心血管事件鏈冠心病高血壓高血脂微量蛋白尿等危險因素動脈粥樣硬化心肌缺血冠狀動脈血栓形成心肌梗死左室功能不全重構(gòu)心室擴張心衰終末期心臟病冠心病藥物治療的主要靶點阻滯劑抗血小板ACEI他汀類 冠心病的發(fā)病機制和病理生理 受體阻滯劑的作用機制 受體阻滯劑治療冠心病的 循證醫(yī)學證據(jù) 受體阻滯劑拓展應用于相對禁忌癥 受體阻滯劑的選擇應用 受體阻滯

6、劑的制劑和劑量受體阻滯劑的作用機制 抑制過度激活的交感神經(jīng) 兒茶酚胺對心肌的毒性作用 主要通過 1 受體通路介導 與RAS 間的相互作用 長期治療 延緩 、逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)的生物學效應 冠脈血流有利的重分配 受體阻滯劑的作用機制 減慢心率 即刻作用 改善心肌缺血 增加舒張期灌注 長期作用改善預后 心率是獨立的心血管危險因素 抗心律失常作用 自律性、折返激動、觸發(fā)激動 室顫閾 獨有的作用防止猝死Adjusted survival curves for overall mortality by RHR quintilesCumulative survivalRHR in quintilies - 83

7、 bpm1.00.90.80.70.60.50.005.0010.0015.0020.00Years after enrolmentFigure 1 adjusted for age, gender, hypertension, diabetes mellitus, cigarette smoking, clinically significant coronary vessel, EF, recreational activity, treatment with antiplatelets, diuretics, b-blockers, and lipid-lowering drugs. R

8、HR, resting heart rate.n=24,913FU 14.7 yearsAriel Diaz et al. EHJ 2005reference 1.06 (0.97-1.17)1.09 (0.98-1.21)1.16 (1.04-1.28)1.32 (1.19-1.47) (p-value0.0001)Cumulative survivalRHR in quintilies - 83 bpm1.00.90.80.70.60.50.005.0010.0015.0020.00Years after enrolmentAdjusted survival curves for CV m

9、ortality by RHRFigure 2 Asterisk indicates adjusted as Figure 1 plus BMI. CV, cardiovas-cular; RHR, resting heart rate.n = 24,913FU 14.7 years Ariel Diaz et al. EHJ 2005reference 1.05 (0.97-1.17)1.07 (0.98-1.21)1.14 (1.04-1.28)1.31 (1.19-1.47) (p-value0.0001)心理社會應激為觸發(fā)因素猝死應激事件 防御反應導致迷走抑制 2. 增加交感張力 (中

10、樞神經(jīng)系統(tǒng)、心臟)b1b1增加猝死發(fā)生的危險性 降低心臟電穩(wěn)定性 心率 收縮力 收縮壓 缺血發(fā)生Wikstrand & Kendall. Eur Heart J 1992;13 Suppl D:111-120. blad et al. JACC 1991;17:165AJanuary 1994Leor et al, NEJM 19960102030Number of Sudden Deaths1114172023The Northridge EarthquakeJanuary 17, 1994, at 4.31 amRelative Risk 5.2 (p0.24s、中度心力衰竭的患者。上述患

11、者使用-阻滯劑時需加強監(jiān)測，避免發(fā)生不良反應。大多數(shù)哮喘患者能夠耐受心臟選擇性的 1-阻滯劑。 0 6 12 18 24 201,752 173,906 162,745 152,298 138,077MonthsProportion SurvivingNo.Alive1.00.80.60.40.20.0Adjusted Probability of Survival among Patients with or without a History of Chronic ObstructivePulmonary Disease (COPD) Who Received or Did Not Rec

12、eive Beta-Blockers.Patients with chronic obstructive pulmonary disease had a larger absolute benefit with beta-blockade.No beta-blocker, no COPDNo beta-blocker, COPDBeta-blocker, no COPDBeta-blocker, COPD心血管協(xié)作計劃： COPD患者絕對得益更多Gottlieb SS, et al. New Engl J Med 1998報告的所有呼吸系統(tǒng)不良反應感染17458-0.8%呼吸困難27300.2

13、%肺水腫98支氣管痙攣86-0.1%COPD276咯血71-0.2%患者總數(shù)3 121108-0.6%Wikstrand J et al, Postgraduate Med 2002; pp 16-231 肺炎、支氣管炎或呼吸系統(tǒng)感染2 慢性阻塞性肺疾病3 1例患者可以在同一系統(tǒng)類發(fā)生多種不良反應不良反應安慰劑美托洛爾 治療1年的緩釋片 凈差值 n=2001n=1990-Sawicki PT J Int Med 2001;250:11 受體阻滯劑治療缺血性心臟病合并糖尿病患者非常有效研究非糖尿病患者糖尿病患者急性心肌梗死使用受體阻滯劑降低早期死亡率（相對危險性降低，%）哥德堡美托洛爾試驗 36

14、58MIAMI研究 1250ISIS研究 1522Malmberg et al. 2969急性心肌梗死使用受體阻滯劑降低長期死亡率（相對危險性降低，%）Gundersen et al. 3463Kjekshus et al. 4956BHAT研究 2535-受體阻滯劑可防止糖尿病和非糖尿病 患者心衰的發(fā)展，因而-盡管-受體阻滯劑可掩蓋降糖藥所引起的 低血糖癥狀；或促發(fā)胰島素抵抗醫(yī)師仍應將-受體阻滯劑應用于糖尿病患者 中國2007、ACCAHA 2005 心衰指南MERIT-HF: 糖尿病患者危險降低Deedwania P, et al. ACC 2002-30-20-10010總死亡率總死亡

15、/ 住院率總死亡 / 心衰住院率 21% 15% 29%Risk reduction* 美托洛爾組（n=495） vs 安慰劑組（n=490）* Time to first event5-5-15-25-37%-35%p=0.0026p=0.0002108/72186/128All randomized Hospitalizations for CHF Deedwania P et al, Am Heart J 2005;149:159-67MERIT-HFNo. of patientsDiabetesNon-diabetes PlaceboMetoprolol CR/XL糖尿病 報告的所有不

16、良反應高血糖反應120240.2%低血糖反應2340.1%糖尿病潰瘍144 新發(fā)糖尿病43-0.1%患者總數(shù)331350.3%Wikstrand J et al, Postgraduate Med 2002; pp 16-23Deedwania et al, Am Heart J, 2005;149:159-671 所有糖尿病患者2 所有使用胰島素的患者3 1例患者可以在同一系統(tǒng)發(fā)生多種不良反應不良反應安慰劑美托洛爾 治療1年的緩釋片 凈差值 n=2001n=1990- 受體阻滯劑的選擇應用 脂溶性 無 I SA 1-選擇性或非選擇性？ 受體分布和生理效應 臨床試驗證據(jù) 抑制2 受體后的溶交感

17、作用-阻滯劑的親脂性和長期心臟保護（一級預防試驗）試驗名稱藥物親脂性心臟保護Coope & Warrender阿替洛爾低無HAPPHY阿替洛爾低無IPPPSH氧烯洛爾中不肯定MRC普萘洛爾高有MRC-Elderly阿替洛爾低無MAPHY美托洛爾中有Kendall MJ. Am J Cardiol 1997, 80(9B):15J-19J-阻滯劑的親脂性和長期心臟保護（二級預防試驗）試驗名稱藥物親脂性心臟保護BHAT普萘洛爾高有Hjalmarson et al美托洛爾中有Julian et al索他洛爾低無Norwegian Study Group噻嗎洛爾中有Olsson et al(五項試驗匯

18、總)美托洛爾中有Kendall MJ. Am J Cardiol 1997, 80(9B):15J-19JPositive results from- Metoprolol study, SwedenHjalmarson et al, Lancet 1981- Timolol study, NorwayNorwegian Study Group, N Engl J Med 1981- Propranolol study, USABHAT Research group, JAMA 1982(All lipophilic beta-blockers)Metoprololp=0.024Placebo

19、102030405060701020304060708090Day after entry 50Cumulative number ofdeaths36Cumulative Mortality Rate (%)3024181261446810122Months of Follow-upPlaceboPropranololp=0.0050.250.050.100.150.20Cumulative Mortality Rate63630241812Months of Follow-upPlaceboTimololp=0.0001 Secondary Prevention Post-MI心肌梗死后-

20、阻滯劑的長期治療-阻滯劑組安慰劑組P值無ISA活性藥469/6204（7.6%）604/5753（10.5%） 2刺激收縮，加快心率支氣管平滑肌2支氣管擴張血管平滑肌1血管收縮2血管收縮2血管擴張1血管擴張（冠狀動脈）生殖泌尿道平滑肌1平滑肌收縮2平滑肌松弛血小板2聚集脂肪組織2抑制脂肪分解2 1刺激脂肪分解治療II型糖尿病時對使用受體阻滯劑的顧慮是否增加嚴重低血糖的危險性是否需要增加胰島素的劑量是否會加重外周循環(huán)惡化-選擇性1受體阻滯劑不增加糖尿病的危險Total MortalityMonths of follow-up20151050PlaceboMetoprolol CR/XLp = 0

21、.0004Risk reduction = 40%0369121518MERIT-HF Subgroup Analysis of Post-MI PatientsTotal MortalityOutcome in PMI Patients with Heart FailureCAPRICORN (n=1959) and MERIT-HF (n=1926)11Subgroup analysis history of AMI 2Time to first eventCAPRICORNAll-cause mortalityAll-cause mortality/CV hosp.2MERIT-HF 2

22、3%8%Risk reductionp-valuep=0.03Plac/Beta151/116122/7440%p=0.0004CAPRICORNMERIT-HF 367/340326/258ns22%p=0.002The CAPRICORN Investigators. Lancet 2001;357:1385-1390. Janosi A et al. In preparation.Relative risk and 95% CI0.01.0Metoprolol CR/XL 1Metoprolol CR/XL 1Carvedilol 1 2 (1)Carvedilol 1 2 (1)Pla

23、cebo-controlled trials withbeta-blockers in heart failurePacker et al. NE JM 1996; CIBIS II Invest. Lancet 1999; MERIT-HF Study Group. Lancet 1999BEST Investigators. Lancet 1999; Packer et al. NE JM 2001CIBIS IIMERIT-HFCOPERNICUSBESTCAPRICORNTrialnHazard Ratio (95% Cl)2.6473.9912.2892.7081.2590.66 (

24、0.54-0.81)0.66 (0.53-0.81)0.65 (0.52-0.81)0.90 (0.78-1.02)0.77 (0.60-0.98)Mild-moderate-Severe CHFSevere CHFPost-MlCHF00.20.40.60.81布新洛爾的藥理特性 布新洛爾有很強的2阻滯和微弱的1阻滯作用 2受體存在于突觸前交感神經(jīng)， 激活后增加NE釋放為正反饋作用 因而布新洛爾有獨特的“溶交感”(Sympatholytic)作用 使衰竭心臟-不可逆地喪失了腎上腺素能的支持 BEST試驗入選的大部分是進行性心衰患者，很可能是 布新洛爾強大的“溶交感”作用對這類患者不利戴閨柱

25、受體阻滯劑 制劑的選擇和劑量08時間142208緩釋片100 mg 緩釋片200 mg 平片 50 mg 平片 50 mg平片50 mg血漿濃度nmol/l3002001000美托洛爾緩釋片100 mg x 1美托洛爾緩釋片200 mg x 1Andersson B et al, J Cardiac Failure 2001;7:311-7 美托洛爾平片50 mg x 3美托洛爾緩釋片與平片比較15例慢性心衰患者中的3交叉試驗Betaloc ZOK 制劑特點 獨立恒速釋放的多微囊控釋單元 可掰開使用便于劑量調(diào)整 持續(xù)24小時的穩(wěn)定藥物釋放過程， 獨立于腸道pH、胃腸蠕動和食物吸收 覆蓋24小時

26、平穩(wěn)均衡的血藥濃度 血藥濃度平穩(wěn)、波動小 在有效治療閾范圍內(nèi) 保持理想的選擇性 1-阻滯效應 降壓 T:P ratio 89% 藥后18h24h 的1阻滯作用強 有利于控制血壓晨峰 給藥次數(shù) ，改善病人的依從性 不良反應 對糖代謝影響更小 對氣道阻力干擾更低 中樞不良反應更少 疲勞感顯著降低Betaloc ZOK 療效特點不同制劑的臨床應用 酒石酸美托洛爾平片適用于 UA/ACS、NSTEMI 、STEMI 的初始治療 心衰患者一直在應用酒石酸美托洛爾平片或 不能承擔琥珀酸美托洛爾緩釋片的費用 琥珀酸美托洛爾緩釋片適用于 除上述情況以外的所有患者 一旦血液動力學穩(wěn)定，應盡早使用 自2002年中

27、國心衰治療建議公布后 國內(nèi)一直在應用酒石酸美托洛爾平片 因此，根據(jù)國內(nèi)的研究和經(jīng)驗 以及核心期刊八百多例的報道 表明：中國心力衰竭患者- 能從美托洛爾平片治療中獲益 且對美托洛爾平片治療的耐受性良好 因而-結(jié)合中國國情 可以應用酒石酸美托洛爾平片治療心衰倍他樂克緩釋片的血藥濃度更平穩(wěn)倍他樂克緩釋片比索洛爾0 6 12 18 24 30 364035302520151050血藥濃度（ng/ml）給藥后時間（h）Deroubaix X, Lins RL, Lens S, et al. Int J Clin Pharmacol Ther. 1996;34(2):61-70.倍他樂克ZOK降低靜息時血壓明顯優(yōu)于比索洛爾-31.4-12.6-34.7-14.1-35.2-18.4-38.9-20.8-45-40-35-30-25-20-15-10收縮壓舒張壓收縮壓舒張壓比索洛爾倍他樂克ZOK4周8周