肝細(xì)胞肝癌伴門(mén)靜脈癌栓治療進(jìn)展課件

1、肝細(xì)胞肝癌伴門(mén)靜脈癌栓治療進(jìn)展L.CN.SM.03.2015.0365主要內(nèi)容中國(guó)肝癌形勢(shì)嚴(yán)峻，門(mén)靜脈癌栓是影響肝癌預(yù)后的主要因素各國(guó)指南對(duì)肝細(xì)胞癌(HCC)伴門(mén)靜脈癌栓(PVTT）患者的標(biāo)準(zhǔn)治療推薦2013-2015:10個(gè)相關(guān)治療研究精粹（局部，靶向，聯(lián)合治療）肝癌的發(fā)病情況2015 CA Cancer J Clin : (2012)肝癌發(fā)病率和死亡率仍居前列1,2肝癌現(xiàn)居中國(guó)惡性腫瘤死亡原因的第二位，中國(guó)肝癌發(fā)病率和死亡率均占全球50% 以上，78%的患者伴有乙肝為主的肝病2。我國(guó)肝細(xì)胞癌患者的發(fā)病特征為：確診時(shí)大多數(shù)肝細(xì)胞癌患者已達(dá)BCLC中晚期（81%）378%的肝細(xì)胞癌患者伴有肝臟

2、疾病（以乙肝為主）41.GLOBOCAN 2012（IARC）Section of Cancer information.2.Lindsey A. Torre, MSPH; Freddie Bray et al.CA CANCER J CLIN 2015;00:00003.Ferlay J, Soerjomataram I et al. GLOBOCAN 2012 v1.0, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 11 Internet. Lyon, France: International Agency

3、for Research on Cancer; 2013. Available from: http:/globocan.iarc.fr, accessed on 13/12/2013.不同性別和經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平的癌癥新發(fā)例數(shù)2015 CA CANCER J CLIN :2012年全球癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)來(lái)源2012 GLOBOCAN預(yù)估2012年肝癌新發(fā)病例782,500 例591026不同性別和經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平的癌癥死亡例數(shù)預(yù)估2012年肝癌死亡745,500例2015 CA CANCER J CLIN :2012年全球癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)來(lái)源2012 GLOBOCAN266725 中國(guó)肝癌發(fā)病率排名第四，死亡率

4、排名第二（總體情況）排名前十病種的發(fā)病率占比76.39%。排名前十病種的死亡率占比84.27%.2012中國(guó)腫瘤登記年報(bào)中國(guó)肝癌發(fā)病率男性排名第三，女性排名第五（按性別）男性發(fā)病率最高的是肺癌，其次為胃癌、肝癌。排名前十病種的發(fā)病率占比84.14%。女性發(fā)病率最高的是乳腺癌，其次為肺癌、結(jié)直腸癌。排名前十病種的發(fā)病率占比77.57%。2012中國(guó)腫瘤登記年報(bào)中國(guó)肝癌死亡率男性排名第二，女性排名第三（按性別）男性死亡率最高的是肺癌，其次為肝癌、胃癌。排名前十病種的死亡率占比88.33%。女性死亡率最高的是肺癌，其次為胃癌、肝癌。排名前十病種的死亡率占比81.12%。2012中國(guó)腫瘤登記年報(bào)201

5、5中國(guó)肝癌發(fā)病率和死亡率均超過(guò)全球50%GLOBOCAN 2012（IARC）ONLINE ANALYSIS PREDICTION 2015預(yù)測(cè)2015年中國(guó)肝癌發(fā)病437,715例(2012:394,770例)預(yù)測(cè)2015年中國(guó)肝癌死亡425,351例(2012:383,203例)肉眼癌栓：發(fā)現(xiàn)高達(dá)40-90.2%1鏡下癌栓： 2cm, 20%; 2-5cm, 30-60%; 5cm, 60-90%2 門(mén)靜脈癌栓 - 影響肝癌預(yù)后的主要因素門(mén)靜脈癌栓的發(fā)生率高合并門(mén)靜脈癌栓預(yù)后差3.樊嘉，中華外科雜志2005年4月第43卷第7期4.Hiroyuki Yoshidome, et al. J A

6、m Coll Surg.2011;212:796803注：回顧性分析3348例肝癌切除術(shù)患者的臨床資料,分為門(mén)靜脈無(wú)癌栓組(n=2528)、微癌栓組(n=416)和肉眼癌栓組(n=404),單因素分析肝癌門(mén)靜脈微癌栓和肉眼癌栓對(duì)術(shù)后生存的影響33伴門(mén)靜脈一級(jí)分支(Vp3)/門(mén)靜脈主干(Vp4)癌栓不經(jīng)治療,中位生存期僅2.7 個(gè)月41.Kaibori M, et al. J Surg Oncol, 20102.Llovet JM, et al. Semin Liver Dis, 2005主要內(nèi)容中國(guó)肝癌形勢(shì)嚴(yán)峻，門(mén)靜脈癌栓是影響肝癌預(yù)后的主要因素各國(guó)指南對(duì)肝細(xì)胞癌(HCC)伴門(mén)靜脈癌栓(PVT

7、T）患者的標(biāo)準(zhǔn)治療推薦2013-2015:10個(gè)相關(guān)治療研究精粹（局部，靶向，聯(lián)合治療）肝癌治療的發(fā)展史19世紀(jì)末1950s1960s肝切除術(shù)肝葉切除肝移植197080s介入治療術(shù)后輔助化療2000s分子靶向治療SHARPOriental1994年首項(xiàng)術(shù)后TACE RCT 發(fā)表Br J Surg 1995; 82: 1221990s2001發(fā)表首項(xiàng)術(shù)后化療Meta分析Cancer 2001; 91(12): 2378免疫治療90年代初興起IFN等治療病毒肝炎性HCC1888年，Langenbuch有目的地成功施行了第一例肝切除術(shù)1954 年，Couinaud提出較為完備的肝臟八段法功能解剖19

8、63年Thomas Starzl等人完成了首例人肝移植放療1965年，Ingold等首次報(bào)道了40例肝癌患者的放療效果小肝癌切除化療多項(xiàng)化療RCT未顯示生存獲益2010s-至今局部聯(lián)合系統(tǒng)治療STARTSPACESTORM最佳支持治療(BSC)化療栓塞姑息療法消融術(shù)肝移植手術(shù)切除根治療法有無(wú)正常中期 (B)多結(jié)節(jié)，Child-Pugh A-B,PS 0終末期 (D)Child-Pugh CPS 34相關(guān)疾病極早期 (0) 單發(fā)結(jié)節(jié) 2cmChild-Pugh A,PS 0 早期 (A)單發(fā)結(jié)節(jié)或3個(gè)結(jié)節(jié)3cm， Child-Pugh A-B,PS 0 3 個(gè)結(jié)節(jié) 3cm升高單發(fā)結(jié)節(jié)門(mén)脈壓力/膽

9、紅素肝移植潛在候選人是否消融術(shù)Alexandre Liccioni, et al. Dig Dis 2014;32:554-563BCLC指南定義門(mén)脈侵犯為C期患者，推薦索拉非尼作為標(biāo)準(zhǔn)治療HCC索拉非尼晚期 (C) 門(mén)脈侵犯，肝外轉(zhuǎn)移 Child-Pugh A-B,PS 122012 EASL-EORTC指南HCC臨床治療策略 EASL-EORTC clinical practice guidelines: management of hepatocellular carcinoma.J Hepatol.2012;56(4):908-43.索拉非尼TACE+索拉非尼索拉非尼+其他（TACE/

10、其他藥物）TACE聯(lián)合索拉非尼臨床治療方向探索2012 ESMO-ESDO 指南HCC臨床治療策略PST 0, ChildPugh A級(jí)極早期（0） 1 HCC 2cm原位癌早期 (A)1個(gè) HCC 5cm或3個(gè)結(jié)節(jié)2, ChildPugh C級(jí)中期 (B)多結(jié)節(jié)，PST 0PST 02, ChildPugh AB級(jí)索拉非尼HCC（肝硬化）射頻消融術(shù)Verslype C, et al. Annals of Oncology23 (Supplement 7): vii41vii48, 2012.2010 APASL HCC治療指南HCC臨床治療策略O(shè)mata M,et al Hepatol In

11、t.2010;4(2):439-74.根據(jù)患者肝功能及腫瘤情況選擇HCC治療方法 局限于肝內(nèi)，無(wú)門(mén)脈主干癌栓是肝外轉(zhuǎn)移、門(mén)脈主干癌栓HCC否5cm3個(gè)腫瘤門(mén)脈侵犯Child AChild BChild C局部消融移植Child A/BChild CTACE對(duì)癥治療 切除2010 JSH臨床實(shí)踐指南HCC臨床治療策略HCC肝功肝外擴(kuò)散血管浸潤(rùn)數(shù)目大小治療無(wú)有Child-Pugh A/BChild-Pugh B/CChild-Pugh AChild-Pugh C無(wú)有無(wú)有單個(gè)134符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)年齡65歲超出米蘭標(biāo)準(zhǔn)或年齡65歲3cm3cm隨訪消融切除消融切除TACETACE消融TACEHAIC切除消

12、融索拉非尼HAICTACE切除移植Child-Pugh C患者TACE/消融姑息療法 索拉非尼索拉非尼(TACE或HAIC無(wú)效，Child A)Masatoshi Kudo, et al. Oncology 2010;78(suppl 1):1542015NCCN HCC臨床實(shí)踐指南HCC臨床治療策略NCCN Guidelines Version 1.2015 Hepatobiliary Cancers.無(wú)法切除肝功能狀態(tài)不良腫瘤位置評(píng)估是否可移植可移植無(wú)法移植索拉非尼化療局部治療RT對(duì)癥治療提交移植中心、考慮過(guò)渡性治療無(wú)法手術(shù)、伴并發(fā)癥、伴或不伴肝外轉(zhuǎn)移的局部疾病索拉非尼化療局部治療RT對(duì)癥

13、治療(腫瘤)轉(zhuǎn)移性疾病或肝臟腫瘤負(fù)荷大無(wú)法切除HCC臨床治療策略無(wú)法局部治療、伴肝外轉(zhuǎn)移HCC臨床治療策略有血管侵犯*TACE手術(shù)切除放療索拉非尼系統(tǒng)化療2011 衛(wèi)生部原發(fā)性肝癌診療規(guī)范無(wú)TACE放療索拉非尼系統(tǒng)化療等HCCPS 34Child-Pugh C支持治療支持治療肝移植(UCSF)5cm5cm3cm3cm4個(gè)23個(gè)1個(gè)腫瘤數(shù)目腫瘤大小手術(shù)切除TACE+消融肝移植(UCSF)TACE手術(shù)切除+消融手術(shù)切除消融3cm肝移植治療選擇無(wú)有全身狀況肝功能肝外轉(zhuǎn)移PS 02Child-Pugh A/B2011年原發(fā)性肝癌診治指南（衛(wèi)計(jì)委）*大血管侵犯中PVTT占85%主要內(nèi)容中國(guó)肝癌形勢(shì)嚴(yán)峻，

14、門(mén)靜脈癌栓是影響肝癌預(yù)后的主要因素各國(guó)指南對(duì)肝細(xì)胞癌(HCC)伴門(mén)靜脈癌栓(PVTT）患者的標(biāo)準(zhǔn)治療推薦2013-2015:10個(gè)相關(guān)治療研究精粹（局部，靶向，聯(lián)合治療）左半肝切除術(shù)聯(lián)合尾狀葉切除使伴左側(cè)PVTT的HCC患者獲益P0.001P0.001P0.001患者比例(%)P=0.013Bo li , et al. Hepato-gastroenterology. 2013 Sep;60(126):1451-5.四川大學(xué)華西醫(yī)院李波教授等評(píng)估手術(shù)不同手術(shù)方法對(duì)生存期的影響的回顧性對(duì)照研究2008.12009.9 ；30例患者Child-Pugh A級(jí)，左半肝切除術(shù)聯(lián)合CL（20例），單純左

15、側(cè)半肝切除術(shù)（10例）不同外科方法治療HCC伴PVTT患者1，3，5年的生存率相似A組（n=71）肝切除時(shí)進(jìn)行同側(cè)PVTT切除B組（n=10）PVTT侵犯或超出門(mén)靜脈分叉，整塊切除C組（n=7）PVTT侵犯或超出門(mén)靜脈分叉，行血栓清除術(shù)OS1年45.8%50%28.6%3年22.7%12.5%14.3%5年11.2%12.5%14.3%DFS1年24.3%014.3%3年14.3%014.3%5年10.7%014.3%Chok KS ,et al.World J Surg.2014 Feb;38(2):490-6.香港大學(xué)Kenneth Chok教授等評(píng)估88例HCC伴PVTT患者采用不同外科

16、方法的治療結(jié)局：接受肝切除、血栓清除及整塊切除聯(lián)合門(mén)靜脈重建3種方法治療后的生存情況、并發(fā)癥發(fā)生率及復(fù)發(fā)情況均相似不同外科方法治療HCC伴PVTT患者的總生存和無(wú)病生存率相似三組不同外科方法治療HCC伴PVTT患者中位總生存期相似累計(jì)生存率切除術(shù)后（月）索拉非尼單藥治療晚期HCC伴PVTT的生存曲線三組不同外科方法治療HCC伴PVTT患者無(wú)病生存期相似累計(jì)生存率Chok KS ,et al.World J Surg.2014 Feb;38(2):490-6.A組: 肝切除時(shí)進(jìn)行同側(cè)PVTT切除；B組: PVTT侵犯或超出門(mén)靜脈分叉，整塊切除后行門(mén)靜脈重建術(shù)；C組: PVTT侵犯或超出門(mén)靜脈分叉

17、，行血栓清除術(shù)總生存（月）無(wú)病生存（月）P=0.962P=0.363C組（n=7）A組（n=71）B組（n=10）C組（n=6）A組（n=69）B組（n=9）Kaplan-Meier分析，A、B、C組的中位總生存期分別為10.91、9.4、8.58個(gè)月，無(wú)顯著差異Kaplan-Meier分析，A、B、C組的無(wú)病生存期分別為4.21、3.78、1.51個(gè)月，無(wú)顯著差異薈萃分析：TACE治療PVTT可能使患者獲益納入8項(xiàng)研究中的5項(xiàng)比較了TACE與保守治療對(duì)合并PVTT患者的療效，結(jié)果顯示TACE治療能夠獲得更好的6個(gè)月OS，合并分析的HR為0.43，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000）。（均為對(duì)照試

18、驗(yàn)研究）1.Luo J, et al. Ann Surg Oncol 2011, 18:413420.2.Niu ZJ, et al. Med Oncol 2012, 29:29922997.3.Lee HS, et al. Cancer 1997, 11:20872094.4.Chung GE, et al. Radiology 2011, 258:627634.5.Kim KM, et al. J Gastroenterol Hepatol 2009, 24:806814.6.Zhou Q, et al. Asian Pac J Cancer Prev 2011, 12:28472850.

19、7.Kim JH, et al. Aliment Pharmacol Ther 2009, 29:12911298.8.Peng ZW, et al. Cancer 2012,118:47254736.Meta-analysis 2013：復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院的任正剛教授等,納入1601例HCC患者，其中923例接受了TACE治療，8項(xiàng)研究均為亞洲研究Xue TC, Ren ZG. BMC Gastroenterology 2013;13:60TACE可選擇性用于部分HCC合并PVTT的患者Han G,et al. Biomed Res Int.2014. Epub 2014 Apr 8.HR

20、= 2.806P0.0001P0.0001P=0.01第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院的韓國(guó)宏教授等對(duì)TACE治療HCC合并PVTT的療效、安全性和預(yù)后因素進(jìn)行評(píng)估的單中心，回顧性單臂研究2006.12012.6；188例患者90例型PVTT（即癌栓侵犯門(mén)靜脈主干98例存在型PVTT（即癌栓侵犯左/右門(mén)靜脈或門(mén)靜脈分支）TACE可選擇性用于部分晚期HCC合并PVTT的患者I型PVTT（主干癌栓）、Child-Pugh B期和患者不應(yīng)考慮行TACEPVTT類型是生存的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，風(fēng)險(xiǎn)為2.806放射治療可提升HCC伴PVTT患者的緩解率Lee DS, SeongJ. Liver Cancer 2014;3

21、:1830 DOI: 10.1159/000343855 韓國(guó)延世大學(xué)醫(yī)學(xué)院Dong Soo Lee和Jinsil Seong教授對(duì)近年來(lái)使用外照射放療（EBRT）單獨(dú)或聯(lián)合其他方法治療PVTT的臨床研究進(jìn)行綜述20022012；7個(gè)研究原發(fā)腫瘤較?。?040 cm3），距PVTT較近的患者，首選高精度和大劑量放療技術(shù)（如IGRT）對(duì)于局部晚期的大HCC合并PVTT患者，給予傳統(tǒng)3D-CRT方法可能更為合理索拉非尼單藥可使HCC伴PVTT患者獲益疾病控制率（ORR）為33.3%注：疾病控制率指獲達(dá)到完全緩解、部分緩解或疾病穩(wěn)定標(biāo)準(zhǔn)并持續(xù)4周的患者比例之和 Jeong SW, et al. Gu

22、t Liver. 2013 Nov;7(6):696-703.疾病控制率（%）索拉非尼單藥治療伴PVTT的晚期HCC的患者10%可獲得疾病部分緩解和PVTT血管重建，疾病控制率（ORR）為33.3%，顯著改善預(yù)后韓國(guó)首爾順天鄉(xiāng)大學(xué)醫(yī)學(xué)院Soung Won Jeong教授評(píng)估索拉非尼單藥治療合并門(mén)靜脈癌栓的療效的回顧性單臂研究：:30例合并PVTT的患者接受索拉非尼單藥治療： 6例Vp3，24例Vp4，索拉非尼400 mg，BID索拉非尼單藥可使HCC伴PVTT患者獲益中位OS為3.1月累計(jì)生存率切除術(shù)后（月）索拉非尼單藥治療晚期HCC伴PVTT的生存曲線中位PFS：2.0月累計(jì)生存率切除術(shù)后（

23、月）索拉非尼單藥治療晚期HCC伴PVTT的無(wú)復(fù)發(fā)生存曲線Jeong SW, et al. Gut Liver. 2013 Nov;7(6):696-703.中位OS中位PFS30例門(mén)靜脈癌栓患者，80%為VP4（主干癌栓）患者，總生存不盡理想，對(duì)伴門(mén)靜脈主干癌栓患者的治療還需進(jìn)一步探索中位OS為3.1月切除術(shù)后（月）索拉非尼單藥治療晚期HCC伴PVTT的生存曲線*30例合并PVTT的患者接受索拉非尼單藥治療6 例為Vp3（PVTT累及門(mén)靜脈一級(jí)分支）24例為Vp4（PVTT侵犯門(mén)靜脈主干或?qū)?cè)一級(jí)分支）中位PFS：2.0月累計(jì)生存率切除術(shù)后（月）索拉非尼單藥治療晚期HCC伴PVTT的無(wú)復(fù)發(fā)生存

24、曲線*30例合并PVTT的患者接受索拉非尼單藥治療6 例為Vp3（PVTT累及門(mén)靜脈一級(jí)分支）24例為Vp4（PVTT侵犯門(mén)靜脈主干或?qū)?cè)一級(jí)分支）中位OS中位PFS薈萃分析:不同類型的晚期HCC患者從索拉非尼中獲得顯著的生存獲益1索拉非尼vs2索拉非尼vs3索拉非尼vs4索拉非尼vs安慰劑 （SHARP研究）安慰劑 （Oriental研究）舒尼替尼布立尼布研究設(shè)計(jì)優(yōu)效性研究?jī)?yōu)效性研究?jī)?yōu)效性/非劣效研究非劣效研究隨機(jī)化1 : 12 : 11 : 11 : 1關(guān)鍵入組標(biāo)準(zhǔn)1）病理診斷2）病理診斷3）病理診斷4）病理診斷2）ECOGPS22）ECOGPS22）ECOGPS12）ECOGPS13）C

25、hild-Pugh A級(jí)4）Child-Pugh A級(jí)5）Child-Pugh A級(jí)6）Child-Pugh A級(jí)主要終點(diǎn)總生存總生存總生存總生存Shao YY, et al.Oncology. 2015 Jan.7 DOI:10.1159/000369559臺(tái)灣大學(xué)醫(yī)院學(xué)者Yu-Yun Shao等薈萃分析納入4項(xiàng)期隨機(jī)研究(SHARP, Oriental, sorafenib vs sunitinib, 和sorafenib vs brivanib的RCT研究的3057例患者除病因?qū)W、地域、ECOG體能狀態(tài)評(píng)分方面存在差異外，其余特征均相似注：3057例確診為晚期肝癌并在一線治療中服用索拉非

26、尼的患者，通過(guò)Meta分析索拉非尼對(duì)不同亞組人群的獲益伴/不伴大血管侵犯*或肝外轉(zhuǎn)移的患者均能從索拉非尼獲益Shao YY, et al.Oncology. 2015 Jan.7 DOI:10.1159/000369559索拉非尼治療伴大血管侵犯/肝外轉(zhuǎn)移患者死亡風(fēng)險(xiǎn)降低13%*大血管侵犯中PVTT占85%索拉非尼治療不伴大血管侵犯/肝外轉(zhuǎn)移患者死亡風(fēng)險(xiǎn)降低25%索拉非尼對(duì)伴大血管侵犯/肝外轉(zhuǎn)移患者生存獲益HR=0.87索拉非尼對(duì)不伴大血管侵犯/肝外轉(zhuǎn)移患者 生存獲益HR=0.75注：3057例確診為晚期肝癌并在一線治療中服用索拉非尼的患者，通過(guò)Meta分析索拉非尼對(duì)不同亞組人群的獲益索拉非尼

27、聯(lián)合TACE治療可改善HCC伴PVTT患者總生存191例接受TACE聯(lián)合索拉非尼和單獨(dú)TACE的患者治療合并不同類型PVTT的HCC的回顧性對(duì)照研究中，聯(lián)合治療可使一級(jí)或下級(jí)門(mén)靜脈分支出現(xiàn)PVTT 的HCC 患者帶來(lái)顯著的生存獲益，但不推薦用于主干癌栓的晚期HCC 患者索拉非尼聯(lián)合TACE顯著延長(zhǎng)HCC伴PVTT患者中位生存時(shí)間達(dá)5個(gè)月索拉非尼聯(lián)合TACE顯著延長(zhǎng)HCC伴PVTT患者中位TTP達(dá)3個(gè)月13.4421.45A 型：癌栓位于門(mén)靜脈主干(T+S:n=10,T:n=11)；B 型：癌栓位于門(mén)靜脈一級(jí)分支（(T+S:n=10,T:n=21);C 型：癌栓位于門(mén)靜脈二級(jí)或三級(jí)分支(T+S:

28、n=17,T:n=13)b P=0.003c P0.001a P=0.002c P0.001d p=0.012A 型：癌栓位于門(mén)靜脈主干(T+S:n=10,T:n=11)；B 型：癌栓位于門(mén)靜脈一級(jí)分支（(T+S:n=10,T:n=21);C 型：癌栓位于門(mén)靜脈二級(jí)或三級(jí)分支(T+S:n=17,T:n=13) 1.Kangshun Zhu, et al. Radiology. 2014 Apr 6:131946索拉非尼聯(lián)合TACE治療顯著改善HCC伴PVTT患者總生存2280例接受TACE聯(lián)合索拉非尼與單獨(dú)TACE的一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究（傾向性評(píng)分匹配分析），單因素和多因素分析均顯示，增加索拉非尼治療是OS和TTP預(yù)后更佳的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素HR分別為0.63和0.62索拉非尼聯(lián)合TACE顯著延長(zhǎng)HCC伴PVTT患者中位OS和中位 TTP索拉非尼聯(lián)合TACE顯著延長(zhǎng)HCC伴PVTT分支癌栓患者中位OS索拉非尼聯(lián)合TACE 治療（）與TACE 單獨(dú)治療患者，聯(lián)合治療治療組的中位OS（P=0.003）和中位TTP（P=0.001）均顯著高于單獨(dú)治