抗乙肝病毒核苷類藥物

1、抗乙肝病毒核苷類藥物2優(yōu)選還是首選？ 的意見與的分歧In patients receiving lamivudine or telbivudine (drugs with a low genetic barrier to resistance) with a partial virological response at week 24 or in patients receiving adefovir (moderately potent drug that engenders relatively late emergence of resistance) with a partial r

2、esponse at week 48, change to a more potent drug (entecavir or tenofovir), preferentially without cross-resistance, is recommended (A1).無論是治療24周時(shí)的局部應(yīng)答，還是治療48周時(shí)的局部應(yīng)答， 2021指南推薦的A1級(jí)方案均為換用更強(qiáng)效的無穿插耐藥位點(diǎn)的藥物或. J (2021), .: ( 3) ( 6), a a , () 5初治選擇了高耐藥或低效核苷類藥物是第一個(gè)上市的抗乙肝病毒核苷類藥物，迄今仍然有大量慢性乙型肝炎患者使用著，中國(guó)仍然有大量患者繼續(xù)初

3、始使用，而歐美和日本肝病學(xué)會(huì)指南均把和確定為非一線藥物。中國(guó)現(xiàn)狀與興旺國(guó)家有同亦有別：一樣：在沒有抑制病毒更強(qiáng)、耐藥率更低的藥物時(shí)使用拉米夫定區(qū)別：地區(qū)開展不平衡，經(jīng)濟(jì)條件決定了必須繼續(xù)首選拉米夫定患者不知曉，醫(yī)生主導(dǎo)下單用或很多地區(qū)初始聯(lián)合使用和治療48周病毒學(xué)應(yīng)答不佳率很高 P. , 2021(50):644-647624周 3，2年耐藥率依然較高治療24周時(shí)血清 HBV DNA 水平HBeAg(+)HBeAg(-)203 146 57 63 83 79 115 175 178 157 18 20 16 24 10 23 n=發(fā)生耐藥的患者比例（%）42529302122060924414

4、55650560102030405060704 4替比夫定拉米夫定 , . 57 ， 2006; 91. 7早期應(yīng)答不佳后續(xù)耐藥危險(xiǎn)很高 .2021;14:13-22 8 .2021 “研究說明，核苷類藥物治療早期應(yīng)答不佳者，存在潛在的耐藥危險(xiǎn)，需要在治療過程中調(diào)整治療方案，這對(duì)那些由于經(jīng)濟(jì)因素初治患者廣泛選擇拉米夫定的國(guó)家或地區(qū)來說尤其應(yīng)如此。應(yīng)答不佳者應(yīng)在治療中調(diào)整治療方案 .2021;14:13-22 9耐藥可抵消抗病毒治療的長(zhǎng)期獲益1013%0 6 12 18 24 30 36月疾病進(jìn)展發(fā)生率(%) 撫慰劑(215) 變異 (209)49% 野生株(221)耐藥負(fù)擔(dān)不僅僅是經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)治療

5、相關(guān)的交通、誤工、誤餐等其他費(fèi)用屢次或反復(fù)出現(xiàn)病毒學(xué)或生化學(xué)反彈，可導(dǎo)致疾病進(jìn)展耐藥患者產(chǎn)生的心理負(fù)擔(dān)增加，超過病情長(zhǎng)期穩(wěn)定者除直接經(jīng)濟(jì)本錢以外的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)疾病進(jìn)展心理負(fù)擔(dān)48. 繆曉輝 中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志 2021, 31(6):424-426 繆曉輝 中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志 2021, 31(6):424-426 1112各種核苷類藥物可以互換嗎？低耐藥和高耐藥核苷類藥物互換？核苷類和核苷酸類互換？，隨意互換？治療有效者轉(zhuǎn)換為？ : . 2021;53:1148-115313試驗(yàn)設(shè)計(jì)：病人流向 : . 2021;53:1148-1153試驗(yàn)設(shè)計(jì)：病人特征轉(zhuǎn)換治療后4、12、24、48、72、96周分

6、別檢測(cè) 和生化指標(biāo)參數(shù) 25 25年齡49(23-56)50(22-62)性別(男性%)20(80%)16(64%)肝硬化3(12%)1(4%)5(20%)4(16%)（）9(2-46)10(7-16)()27(12-45)22(13-38)()45(40-48)46(42-49)(109)187(101-466)193(54-256) ()606MALT正常&HBV DNA不可測(cè)1：1隨機(jī)繼續(xù)ETV 0.5mg/d治療(n=25)換為L(zhǎng)AM 100mg/d(n=25)無反跳繼續(xù)ETV治療（n=25）無反跳反跳繼續(xù)LAM治療（n=19）繼續(xù)LAM治療（n=1）換ETV（n=4）加ADV（n=1

7、)14結(jié)果出乎意料 : . 2021;53:1148-1153組在所有觀察時(shí)間段維持療效，未發(fā)生耐藥變異組在12-96周之間，有6例6/25,34%發(fā)生了病毒反彈， 水平大于最低檢測(cè)限組發(fā)生病毒反彈的6例中,有3例檢出耐突變位點(diǎn)，2例為M204I,1例為M204V結(jié)論：對(duì)的早期理想應(yīng)答者轉(zhuǎn)換為并不 能減輕經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)再轉(zhuǎn)換為恩替卡韋？15應(yīng)答不佳者轉(zhuǎn)換為？ : . 2021:667-675全球隨機(jī)、雙盲、多中心研究，中國(guó)有多家醫(yī)院參與16研究背景的期臨床研究結(jié)果顯示了其比更強(qiáng)的抗乙肝病毒效果和更低的耐藥發(fā)生率本研究為b研究，觀察治療后 仍在可檢測(cè)水平的患者轉(zhuǎn)換為后的療效 : . 2021:667-

8、67517研究設(shè)計(jì) : . 2021:667-675LAM 100mg/d治療3-12月繼續(xù)LAM 100mg/d基線隨機(jī)（1：1）換LdT 600mg/d24周初始分析52周分析N=122N=1241819研究結(jié)果 : . 2021:667-67524W52W 122124P值122124P值（10)()3.8(0.19)5.1(0.26)0.0014.2(0.25)5.9(0.30)0.001 不可測(cè), (%)49/121(40)39/124(31)0.09756/121(46)38/124(31)0.005 下降值(10)()-1.9(0.18)-0.9(0.27)0.001-1.5(0

9、.28)-0.1(0.31)0.001消失 (%)8/81(10)7/81(9)0.56915/81(19)11/84(14)0.277 血清轉(zhuǎn)換 (%)8/81(10)6/81(7)0.36412/81(15)8/84(10)0.095復(fù)常 (%)26/53(49)36/53(68)0.06732/53(60)27/53(51)0.001治療失敗(%)-6/122(5)25/124(20)0.00120研究結(jié)果 : . 2021:667-67524W52W 122124P值122124P值（10)()3.8(0.19)5.1(0.26)0.0014.2(0.25)5.9(0.30)0.001

10、 不可測(cè), (%)49/121(40)39/124(31)0.09756/121(46)38/124(31)0.005 下降值(10)()-1.9(0.18)-0.9(0.27)0.001-1.5(0.28)-0.1(0.31)0.001消失 (%)8/81(10)7/81(9)0.56915/81(19)11/84(14)0.277 血清轉(zhuǎn)換 (%)8/81(10)6/81(7)0.36412/81(15)8/84(10)0.095復(fù)常 (%)26/53(49)36/53(68)0.06732/53(60)27/53(51)0.001治療失敗(%)-6/122(5)25/124(20)0.0

11、0121研究結(jié)果 : . 2021:667-67524W52W 122124P值122124P值（10)()3.8(0.19)5.1(0.26)0.0014.2(0.25)5.9(0.30)0.001 不可測(cè), (%)49/121(40)39/124(31)0.09756/121(46)38/124(31)0.005 下降值(10)()-1.9(0.18)-0.9(0.27)0.001-1.5(0.28)-0.1(0.31)0.001消失 (%)8/81(10)7/81(9)0.56915/81(19)11/84(14)0.277 血清轉(zhuǎn)換 (%)8/81(10)6/81(7)0.36412/

12、81(15)8/84(10)0.095復(fù)常 (%)26/53(49)36/53(68)0.06732/53(60)27/53(51)0.001治療失敗(%)-6/122(5)25/124(20)0.001研究結(jié)果 : . 2021:667-675轉(zhuǎn)換組 不可測(cè)率為46%，繼續(xù)組為31%治療52周時(shí)總治療失敗率，轉(zhuǎn)換組為5%，繼續(xù)組為20%組發(fā)生治療失敗的病例均是使用超過24周的患者治療失敗的原因與“基線耐藥有關(guān)(5/6,83%)22結(jié) 論 : . 2021:667-675治療應(yīng)答不佳者，在24周前轉(zhuǎn)換為可能改善患者的結(jié)局與單藥序貫治療的作用有限，其他聯(lián)合治療措施可能是理想選擇23 2021,5

13、3:449-45491(換用后出現(xiàn)):41例(1.0)：50例治療時(shí)間：12月 檢測(cè)：() (：15 )24 (10 ) 4150兩次單藥序貫治療效果遠(yuǎn)低于初治 2021,53:449-4542541 50P值 下降M6-1.261.48-3.082.160.01M12-1.491.78-3.472.130.01M6時(shí)無病毒學(xué)應(yīng)答21(51.2%)8(16.0%)0.01M6病毒學(xué)應(yīng)答完全應(yīng)答3(7.3%)7(14.0%)0.01部分應(yīng)答3(7.3%)18(36.0%)M12病毒學(xué)應(yīng)答完全應(yīng)答5(12.2%)11(22.0%) 4.0,1例耐藥 : J . 2021;44:861-87035結(jié)

14、 論慢性感染者承受治療6個(gè)月以上者，在出現(xiàn)耐藥變異之前轉(zhuǎn)換為，療效顯著轉(zhuǎn)換治療可以減少后續(xù)耐藥變異對(duì)于初治應(yīng)答不佳的患者，有可能在轉(zhuǎn)換治療后發(fā)生耐推論：由拉米夫定轉(zhuǎn)換為恩替卡韋宜盡早實(shí)施 : J . 2021;44:861-87036 : J . 2021;25:892-898回憶性分析，134例患者，來自日本醫(yī)院2006年2021年，從100轉(zhuǎn)換為0.5，承受治療至少6個(gè)月羅氏 最低檢測(cè)限：2.6 觀察療效與病毒變異3738轉(zhuǎn)換為后的療效(病毒載量) : J . 2021;25:892-898按基線分組的終點(diǎn)療程6月1年2年 , (%)2.61090/92(96%)89/89(100%)32

15、/32(100%)治療史3年45/47(96)45/45(100)13/13(100)2.6-5.01024/25(96%)23/24(96%)12/13(92%)治療史3年15/16(94)14/15(93)7/8(88)5.0105/17(29%)7/17(41%)4/9(44%)治療史3年1/4(25)1/4(25)0/1(0)39暴露于拉米夫定的時(shí)間越長(zhǎng)，耐藥變異越高“基線時(shí)病毒載量越高，耐藥變異越高 : J . 2021;25:892-898 治療時(shí)間，年11-33所有患者按基線分治療組5.0103/6(50%)6/7(86%)4/4(100%)76%所有患者24%29%52%-轉(zhuǎn)換

16、為后的療效(耐藥變異)結(jié) 論基線病毒載量越大，轉(zhuǎn)換為后抑制病毒復(fù)制的效果越差，耐藥發(fā)生率越高使用拉米夫定治療時(shí)間越長(zhǎng)，轉(zhuǎn)換為后抑制病毒復(fù)制的效果越差，耐藥發(fā)生率越高轉(zhuǎn)換時(shí)不存在相關(guān)耐藥位點(diǎn)，是治療有效6個(gè)月內(nèi) 降至不可測(cè)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素之一 : J . 2021;25:892-89840設(shè)計(jì)來自日本 2期臨床研究： 047方案：100，34例，治療24周 060方案：0.5，33例，治療至少96周 , : , 2021;4:594-6004142患者基線特征 , : , 2021;4:594-600特征 047/060 33年齡42.7男性（%）27(82)日本人，n（%）33(100)治療時(shí)間

17、，均數(shù)（范圍）(周)105.9(25-141)，30(91) (10)()7.9(0.80)(), 均數(shù)()184.8(132.9) 400的比例 , : , 2021;4:594-6003年(27)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn) 100(15) (12) 由于副作用退出(1) 終點(diǎn)病毒學(xué)突破生化學(xué)突破隨訪時(shí)間(243月)46轉(zhuǎn)換為后2年沒有病毒學(xué)突破 , : .2021;41:505-51147481. S. . 2021;2:147-51. 2. , . N J , 2007;357:2576-8; 3. , . 2021;136:486-95. 4. A, . 31 4, 2021, , . 977 20

18、21;48:745A. 5. . , 恩替卡韋 A 6 2021 #20. 6. . 2226, 2021, , , 1761.1*52,314 第72周時(shí) 400 的患者可以在的方案中增加；因此，72周后就無法完全確定對(duì)單藥治療的耐藥性。5,6 * 耐藥的累積概率; 初治 (+) ; 初治 (-); 無法獲得第3年1.2%55%11%第4年1.2%71%18%第2年1%0%46%3%25%第1年1%0%23%0%5%第5年80%29%1.2%第6年 1.2%局部核苷類藥物的耐藥發(fā)生率逐年上升49數(shù)學(xué)推論使用 3年后不發(fā)生耐藥的比例： 100%5545%3年未耐藥繼續(xù)用藥至5年時(shí)的耐藥可能性：

19、 80%4535%本研究發(fā)生病毒學(xué)突破的比例： 615=40% , : .2021;41:505-511結(jié) 論盡管有耐藥突變，但是兩組均沒有發(fā)生肝炎突破 ，繼續(xù)治療組，2年后病毒學(xué)突破為6/1540%，轉(zhuǎn)換為組為0病例數(shù)少,需要擴(kuò)大樣本量推論：治療后3年，即使沒有發(fā)生耐藥突 變，轉(zhuǎn)換為也是有必要的 , : .2021;41:505-51150何時(shí)換藥確定為應(yīng)答不佳時(shí)換藥確定為病毒耐藥時(shí)換藥維持療效的情況下?lián)Q藥根據(jù)療效預(yù)測(cè)時(shí)間換藥5124周是預(yù)測(cè)和調(diào)整抗病毒治療方案的理想時(shí)間點(diǎn) .2021;14:13-22 5224周 300耐藥發(fā)生率低5324周 300仍有較高耐藥 .2021;14:13-22 54局部應(yīng)答的處理步驟與In patients receiving lamivudine or telbivudine (drugs with a low genetic barrier to resi