理學(xué)第3章藥物代謝動(dòng)力學(xué)

1、理學(xué)第3章藥物代謝動(dòng)力學(xué)跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的方式主要有：被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)、主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)、膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)：藥物分子只能從濃度高的一側(cè)擴(kuò)散到濃度低的一側(cè)，轉(zhuǎn)運(yùn)速度與藥物脂溶度成正比, 包括簡(jiǎn)單擴(kuò)散、濾過(guò)、易化擴(kuò)散 第一節(jié) 藥物轉(zhuǎn)運(yùn)（1）單純擴(kuò)散 （simple diffusion，passive diffusion）1. 單純擴(kuò)散是脂溶性物質(zhì)直接溶于脂質(zhì)通過(guò)細(xì)胞膜2. 特點(diǎn) * 轉(zhuǎn)運(yùn)速度與藥物脂溶度（lipid solubility）成正比* 順濃度差，不耗能。* 轉(zhuǎn)運(yùn)速度與濃度差成正比* 轉(zhuǎn)運(yùn)速度與藥物解離度 (pKa) 有關(guān)3離子障（ion trapping）： 分子 極性低，疏水，溶于脂，可通過(guò)膜離子 極性高，

2、親水，不溶于脂，不通過(guò)3. 藥物理解度的影響 多數(shù)藥物是弱有機(jī)酸或弱有機(jī)機(jī)堿，藥物的理解度對(duì)單純擴(kuò)散影響很大 * 解離型極性大，脂溶性小，難以擴(kuò)散。非解離型極性小，脂溶性大，容易跨膜擴(kuò)散 * 非離解型藥物的多少，取決于藥物的解離常數(shù)Ka和體液的pH 酸性藥：Ka = H+ A- /HA pKa = pH + log HA / A- 堿性藥：Ka = H+ A- /HA pKa = pH + log BH / B 根據(jù)值和環(huán)境的值之差，可算出單純擴(kuò)散達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡時(shí)，解離型和非解離型藥物的多少 4酸性藥物和堿性藥物的解離特點(diǎn)弱酸性藥物在酸性環(huán)境中不易解離，在堿性環(huán)境中易解離。弱堿性藥物在堿性環(huán)境中

3、不易解離，在酸性環(huán)境中易解離。酸性藥物pka 越低，酸性越強(qiáng)。堿性藥物pka 越高，堿性越強(qiáng)。在生理pH變化范圍內(nèi)，弱酸性或弱堿性藥物大多數(shù)呈非離解型，被動(dòng)擴(kuò)散較快。pka的弱酸藥及pka 7-10的弱堿藥受ph的影響較大。強(qiáng)酸、強(qiáng)堿、極性強(qiáng)的藥物全部解離，不易透過(guò)生物膜，難于吸收。（2）濾過(guò)（filtration）1. 概念：水溶性小分子藥物通過(guò)細(xì)胞膜的水通道，受流體靜壓或滲透壓的影響如：腎小球的濾過(guò)（3）易化擴(kuò)散（facilitated diffusion ）1. 概念：在膜蛋白的幫助下物質(zhì)從高濃度側(cè)向低濃度側(cè)跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)2. 特點(diǎn)：*需特異性載體*順濃度梯度，不耗能（二）主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) （acti

4、ve transport）1. 概念：需依賴(lài)細(xì)胞膜內(nèi)特異性載體轉(zhuǎn)運(yùn)，如 5-氟脲嘧啶、甲基多巴等2. 特點(diǎn)： *逆濃度梯度，耗能*特異性（選擇性）*飽和性*競(jìng)爭(zhēng)性（三）膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（cytosis） 1. 胞飲: 某些液態(tài)蛋白質(zhì)或大分子物質(zhì),可通過(guò)生物膜的內(nèi)陷形成小泡吞噬進(jìn)入細(xì)胞內(nèi) 2. 胞吐: 胞裂外排，某些液態(tài)大分子物質(zhì)可從細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞外。如:腺體分泌或遞質(zhì)釋放（三）入胞和出胞出胞:指細(xì)胞把成塊的內(nèi)容物由細(xì)胞內(nèi)排出的過(guò)程。入胞:指細(xì)胞外的大分子物質(zhì)或團(tuán)塊進(jìn)入細(xì)胞的過(guò)程，包括吞噬和吞飲。細(xì)胞幾種主要跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)比較第二節(jié) 藥物的體內(nèi)過(guò)程（一）吸收 (Absorption)1. 概念：從給藥部位進(jìn)

5、入血液循環(huán),受給藥途徑、藥物理化性質(zhì)、吸收環(huán)境等影響2. 分類(lèi)：(1) 口服給藥 (Oral ingestion)通過(guò)被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，分子量越小、脂溶性越大，非解離型比值越大越易吸收*吸收部位主要在小腸*停留時(shí)間長(zhǎng)，經(jīng)絨毛吸收面積大*毛細(xì)血管壁孔道大，血流豐富*PH5-8，對(duì)藥物解離影響小，弱酸弱堿要均易溶解吸收（2）舌下給藥 頰粘膜（3）直腸給藥 直腸粘膜首過(guò)消除：口服藥物在胃腸道吸收后，首先進(jìn)入肝門(mén)靜脈系統(tǒng)，某些藥物經(jīng)過(guò)腸粘膜及肝臟時(shí)部分被代謝滅活而進(jìn)入體循環(huán)的藥量減少，藥效降低，例口服硝酸甘油有明顯首過(guò)作用的有：利多卡因、氯丙嗪、乙酰水楊酸、哌替啶、異丙腎、普萊洛爾、可樂(lè)定等（二）注射給藥 靜

6、脈注射(intravenous injection,iv) 靜脈滴注(intravenous infusion,iv in drop) 肌內(nèi)注射(intramuscular injection,im) 皮下注射(subcutaneous injection,sc)* 簡(jiǎn)單擴(kuò)散過(guò)濾，吸收快而全* 毛細(xì)血管壁孔，大多水溶性藥可濾過(guò)（三）呼吸道給藥 * 氣體和小分子脂溶性、揮發(fā)性藥物（全麻藥）直接進(jìn)入肺泡，吸收迅速 *肺泡表面積大（100-200m2），肺泡吸收5 m左右微粒，小支氣管沉積 10 m左右微粒 *血流量大(肺毛細(xì)血管面積80 m2 )鼻咽部 噴霧劑（四）經(jīng)皮給藥 脂溶性 促皮吸收劑 給

7、藥方式與血藥濃度的關(guān)系 三、藥物的分布和影響因素分布：藥物吸收后通過(guò)各種生理屏障經(jīng)血液轉(zhuǎn)運(yùn)到組織器官的過(guò)程影響因素1 與血漿蛋白結(jié)合2 局部器官血流量：肝、腎、腦、心血流豐富，流量大。 藥物在體內(nèi)的再分布：靜注硫噴妥鈉后，因脂溶性高，首先分布到富含內(nèi)脂質(zhì)的腦組織，迅速起全麻作用，隨后藥物從腦向脂肪組織轉(zhuǎn)移，麻醉作用很快消失。3 組織的親和力 碘集中到甲狀腺，鈣沉積到骨骼，四環(huán)素沉積在骨 骼中4 體液的pH值和藥物的理化性質(zhì) 搶救巴比妥類(lèi)藥物中毒：口服NaHCO3，使血漿和尿液堿化，促進(jìn)巴比妥類(lèi)若酸性由腦向血漿轉(zhuǎn)運(yùn)，可使腎小管重吸收減少，加速藥物自尿中排出。5 體內(nèi)屏障 血-腦屏障：血-腦、血-

8、腦脊液、腦脊液-腦，腦膜炎時(shí)通透性增加，磺胺嘧啶可進(jìn)入腦脊液，用于治療。 胎盤(pán)屏障：脂溶性高的藥物如巴比妥可進(jìn)入，脂溶性低、解離型或大分子藥物不易通過(guò)胎盤(pán)屏障。二、分布(distribution)與血漿蛋白結(jié)合 D + P DP 競(jìng)爭(zhēng)置換 結(jié)合型99% 游離型1% 結(jié)合型98% 游離型2%再分布胞內(nèi)外分布 弱酸性藥物在較堿的細(xì)胞外液解離較多，易從細(xì)胞內(nèi)向細(xì)胞外轉(zhuǎn)運(yùn)，弱堿性藥物相反，在細(xì)胞內(nèi)濃度高口服碳酸氫鈉堿化尿液，促進(jìn)巴比妥類(lèi)弱酸性藥物由組織向血漿轉(zhuǎn)運(yùn)，減少腎小管重吸收，加速尿液排出，防止中毒。 血藥濃度過(guò)高，游離型藥物增多，引起中毒 與血漿蛋白結(jié)合率很高的藥物合用，磺胺類(lèi)競(jìng)爭(zhēng)置換甲苯磺啶脲

9、，使甲苯磺啶脲有力藥物贈(zèng)多，誘發(fā)低血糖搶救巴比妥類(lèi)藥物中毒：口服NaHCO3，使血漿和尿液堿化，促進(jìn)巴比妥類(lèi)若酸性由腦向血漿轉(zhuǎn)運(yùn)，可使腎小管重吸收減少，加速藥物自尿中排出。三、生物轉(zhuǎn)化（biotransformation; 藥物代謝 drug metabolism） 定義：藥物在體內(nèi)發(fā)生的結(jié)構(gòu)變化 后果：代謝失活，代謝活化，毒性增加步驟： 相反應(yīng)（第一步） 氧化 還原 水解 極性增加 相反應(yīng)（第二步）結(jié)合反應(yīng) 極性進(jìn)一步增加，人體的結(jié)合劑如：葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸、乙?；蚣谆课唬焊闻K 微粒體代謝藥物酶：分特異性酶和非特異性酶，特異性酶：對(duì)特定的化學(xué)基團(tuán)進(jìn)行代謝，分別存在于肝、

10、腎、腸等組織或血漿中，如線粒體中的單胺氧化酶血漿中的脂解酶活性與遺傳因素有關(guān)。非特異性酶：存在于肝臟的一種多功能氧化還原系統(tǒng)，特異性低，對(duì)300多種酶均可代謝，有稱(chēng)為藥酶。藥酶以細(xì)胞色素P450為主體，以輔酶、黃素蛋白及細(xì)胞色素B5組成璉式偶聯(lián)的酶系統(tǒng)，其氧化反應(yīng)是臨床眾多藥物從體內(nèi)排泄的限速環(huán)節(jié)。主要酶系：細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)（cytochrome P450 enzymatic system）是由20多種具有不同基質(zhì)特異性的同工酶組成，它們與藥物代謝有關(guān)：CYP1A、CYP2C、CYP2D、CYP3A,其中CYP3A代謝的藥物最多， P450具有基因多態(tài)性，其等位基因的差異對(duì)藥物代謝的影響

11、已被證實(shí)。臨床意義通過(guò)生物轉(zhuǎn)化，使藥理活性改變，發(fā)生活化或滅活肝藥酶誘導(dǎo)劑：有些藥物使肝藥酶合成加速或降解減慢。 如乙醇、苯巴比妥、水合氯醛、甲丙氨脂、苯妥英、利福平等 孕婦產(chǎn)前兩周服用苯巴比妥預(yù)防新生兒腦核性黃疸 肝藥酶抑制劑：有些藥物使肝藥酶合成減慢或降解加速。 如氯霉素、對(duì)氨基水楊酸、異煙肼、保泰松 氯霉素與苯妥英合用，使苯妥英在肝臟的生物轉(zhuǎn)化減慢，血藥濃度升高，甚至引起毒性反應(yīng)。 四、排泄(excretion) 腎臟 腎小球過(guò)濾 腎小管 水分重吸收 弱酸弱堿藥物分別通過(guò)兩種非特異性轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程，從近曲小管分泌排出。例丙磺舒郁青霉素合用時(shí)，丙磺舒的轉(zhuǎn)運(yùn)較慢，可抑制青霉素的分泌，提高青霉素的血

12、濃度。 堿化尿液的作用：弱酸性藥物在堿性尿液中的解離型增加，脂溶性減少不易被腎小管重吸收，排泄加快。 膽汁排泄 肝腸循環(huán) 乳腺分泌 堿性藥物易從乳汁排出，哺乳期婦女用藥慎重 其他 第三節(jié) 藥動(dòng)學(xué)基本概念血藥濃度-時(shí)間曲線：血藥濃度為縱坐標(biāo)，時(shí)間為橫坐標(biāo)繪制的曲線非血管途徑給藥可分為3期：潛伏期、持續(xù)期、殘留期 潛伏期：用藥后到出現(xiàn)療效的一段時(shí)間，反映藥物的吸收和分布，靜注無(wú)潛伏期藥峰濃度：用藥能達(dá)到的最高濃度 藥峰時(shí)間：用藥后達(dá)到最高濃度的時(shí)間，長(zhǎng)短與吸收和分布有關(guān)殘留期：體內(nèi)藥物以江到有效濃度以下，但還未從體內(nèi)完全消除時(shí)-效曲線：以效應(yīng)為縱坐標(biāo)，時(shí)間為橫坐標(biāo)繪制的曲線。體內(nèi)藥量隨時(shí)間變化藥時(shí)

13、關(guān)系與藥時(shí)曲線 峰值(Cmax) 達(dá)峰時(shí)間(Tpeak) 血漿半衰期(t1/2) 曲線下面積(AUC)給藥途徑與藥-時(shí)曲線生物利用度：藥物制劑被機(jī)體吸收的速率和吸收程度的一種度量影響因素：人體和生理因素絕對(duì)生物利用度F=口服等量藥物AUC 100%靜注等量藥物AUC 相對(duì)生物利用度F=受試藥AUC 100%標(biāo)準(zhǔn)藥AUC表觀分布容積表觀分布容積（Vd） 定義：當(dāng)藥物在體內(nèi)分布達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡時(shí)，體內(nèi)藥量與血藥濃度的比值 Vd = 意義：在于表示藥物在組織中的分布范圍廣不廣，結(jié)合程度高不高 Vd值的大小與血藥濃度有關(guān)。血藥濃度越高， Vd越小，反之 Vd在0.3-0.4 L/kg，表明藥物主要在細(xì)胞內(nèi)

14、分布； Vd在0.14-0.29 L/kg，表明藥物主要在細(xì)胞外分布， Vd接近0.6 L/kg，表明藥物主要在細(xì)胞內(nèi)外分布AC0第四節(jié) 消除動(dòng)力學(xué)一級(jí)動(dòng)力學(xué)：是指藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)或消除速率與血藥濃度成正比。即單位時(shí)間內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)或消除某恒定比例的藥物。 多數(shù)藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)或消除屬一級(jí)動(dòng)力學(xué)半衰期t1/2:血藥濃度降低一半所需的時(shí)間零級(jí)動(dòng)力學(xué)：?jiǎn)挝粫r(shí)間內(nèi)吸收和消除相等量的藥物又稱(chēng)恒量吸收，單位時(shí)間消除藥量不變，消除速度不再與藥物濃度有關(guān)。清除率清除率：?jiǎn)挝粫r(shí)間內(nèi)，從體內(nèi)清除表觀分布容積的部分，即每分鐘有多少毫升血中藥量被消除，單位為mlmin-1 kg血漿清除率：腎清除率和肝清除率等總合 CL=CL腎臟

15、CL肝臟CL其它;計(jì)算公式： CL = FD/AUC三、房室模型1. 概念：視身體為一系統(tǒng)，按動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)分若干房室；為假設(shè)空間，與解剖部位或生理功能無(wú)關(guān)；轉(zhuǎn)運(yùn)速率相同的部位均視為同一房室；因藥物可進(jìn)、出房室，故稱(chēng)開(kāi)放性房室系統(tǒng)；開(kāi)放性一室模型和開(kāi)放性二室模型為常見(jiàn)。2.分類(lèi)：一房室模型：體內(nèi)藥物瞬時(shí)在各部位達(dá)到平衡，即給藥后血液中濃度和全身各組織器官部位濃度迅即達(dá)到平衡二房室模型：藥物在某些部位的藥物濃度和血液中的濃度迅速達(dá)平衡，而在另一些部位中的轉(zhuǎn)運(yùn)有一速率過(guò)程，但彼此近似，前者被歸并為中央室，后者則歸并成為外周室三房室模型：轉(zhuǎn)運(yùn)到外周室的速率過(guò)程有較明顯快慢之分房室模型3 分布相與消除相1

16、）分布相（） 給藥后血藥濃度迅速下降，表示藥物立即隨血流進(jìn)入中央室，然后分布到周邊室，同時(shí)也有部分藥物經(jīng)代謝、排泄而消除。該時(shí)相與分布有關(guān)故稱(chēng)為分布相。2）消除相 （ ） 分布逐漸達(dá)到平衡后，表示血藥濃度的下降主要是由于藥物從中央室消除，周邊室的藥物濃度按動(dòng)態(tài)平衡規(guī)律，隨同血藥濃度按比例降低，因而該段近于直線，稱(chēng)為消除相，屬一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除五、體內(nèi)藥物的藥量-時(shí)間關(guān)系1. 概念： 一次給藥： 峰濃度（Cmax）：一次給藥后的最高濃度，此時(shí)吸收和消除達(dá)平衡。達(dá)峰時(shí)間（Tmax）：給藥后達(dá)峰濃度的時(shí)間,多為2（1-3）hrs。曲線下面積（AUC）: 藥-時(shí)曲線下所覆蓋的面積，其單位為：ngh/mL

17、，反映藥物體內(nèi)總量 藥時(shí)關(guān)系與藥時(shí)曲線 峰值(Cmax) 達(dá)峰時(shí)間(Tpeak) 血漿半衰期(t1/2) 曲線下面積(AUC)單次給藥的藥-時(shí)曲線多次給藥和給藥方案 多次給藥 穩(wěn)態(tài)血藥濃度 (steady-state concentration)：按照一級(jí)動(dòng)力學(xué)規(guī)律消除的藥物，其體內(nèi)藥物總量隨著不斷給藥而逐步增多，直至從體內(nèi)消除的藥物量和進(jìn)入體內(nèi)的藥物量相等時(shí)，體內(nèi)藥物總量不再增加而達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)，此時(shí)的血漿藥物濃度稱(chēng)為穩(wěn)態(tài)血藥濃度。Css1/2FD/Vd F：生物利用度 D：劑量 Vd：表觀容積多次給藥后的給藥方案1）等劑量等間隔多次給藥，合理的用藥方案，應(yīng)使坪濃度維持在最低有效濃度和最低中毒濃度之間。2）坪濃度的高低與劑量成正比; 劑量加倍，坪濃度也提高一倍，每日給藥總量相同，分服的次數(shù)越多，每次用量越少，鋸齒形曲線的波動(dòng)也越小。3）趨坪時(shí)間; 血藥濃度接近95%坪濃度的時(shí)間約需4-5個(gè)t1/2。2 負(fù)荷量和維持量方案 臨床上需要很快產(chǎn)生藥效，可在首次服用負(fù)荷量使血藥濃度迅速到達(dá)坪濃度，以