ICHGCP(E6)R21

1、編者語(yǔ)：ICH于2016年11月9日發(fā)布了新版GCPE6（R2），該指導(dǎo)原則是自1996年5月制定以來(lái)的首次修訂，修訂目的是為了鼓勵(lì)在臨床試驗(yàn)的方案設(shè)計(jì)、組織實(shí)施、監(jiān)查、記錄和報(bào)告中采用更加先進(jìn)和高效的方法，如計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)、基于風(fēng)險(xiǎn)的質(zhì)量管理體系和中心化監(jiān)查等，以保證受試者的權(quán)益和臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的質(zhì)量。新版ICH-GCP未對(duì)原版進(jìn)行結(jié)構(gòu)和文字的修改，而是采用了補(bǔ)充條款的形式，共增加條款26條，涉及總則、名詞解釋、GCP原則、研究者的職責(zé)、申辦者的職責(zé)和臨床試驗(yàn)保存文件等8個(gè)章節(jié)。這其中的第一部分術(shù)語(yǔ)，一共65個(gè)，相較于96版新增了3個(gè)，分別是CertifiedCopy（核證副本）、Monitor

2、ingPlan（監(jiān)查計(jì)劃）、ValidationofComputerizedSystems（計(jì)算機(jī)系統(tǒng)驗(yàn)證），這三個(gè)新增的術(shù)語(yǔ)也是直接反映出臨床試驗(yàn)新的要求。那么這新增的條款具體有哪些內(nèi)容？新增的術(shù)語(yǔ)如何定義？新版GCP具體有什么要求？本期課程非常榮幸邀請(qǐng)到臨床試驗(yàn)資深人士-希米科（北京）醫(yī)藥科技公司董事總經(jīng)理李賓老師帶領(lǐng)大家一起對(duì)新版ICH-GCP做深入解讀。以下內(nèi)容為本次課程精華匯總，歡迎閱讀?。ū酒P記根據(jù)錄音整理而成，未經(jīng)研師審閱，完整視頻可以前往金玉良研服務(wù)號(hào)觀看）大家好！今天借金玉良研這個(gè)平臺(tái)向大家介紹一下新版ICH-GCPE6。很多人都知道臨床試驗(yàn)操作要遵守GCP，但是如果違反G

3、CP了，具體違反了哪一條，可能說(shuō)不清楚，所以，了解GCP的基本知識(shí)是非常重要的。GU_DE匚NEFORGOODCUNjcAl-PRACTOEE6(R2)1PART13Hwa汁期回Bl-HICHGCPE6(R2)giJ-?s二ntroductionaGossary。INTRODUCTIONGoodClinicalPractice(GCP)isaninternationalethicalandscientificqualitystandardfordesigning,condtcting,recordingandeportingtrialsthatinvolvetheparticipationof

4、humansubjects.Compliancewiththisstandardprovidespublicassurancethattherightssafetyandwellbeingoftnalsubjectsareprotected,consistentwiththeprinciplesthathavetheircriginintheDeclanationofHelsinki,andthattheconicaltrimldataarecredible.雖玉蠱曲JINVULIAM5VANIntroduction是對(duì)GCP定義的介紹，GCP是一個(gè)國(guó)際性的倫理和科學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)于臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)

5、、執(zhí)行、記錄和報(bào)告起到指導(dǎo)的作用。ICH是由三方組成，分別是美國(guó)、歐盟和日本。ICH-GCPR1從1996年到現(xiàn)在已經(jīng)有20年，在這20年中基本沒(méi)什么變化。但是隨著科技的發(fā)展，一些新技術(shù)的應(yīng)用，比如EDC，推動(dòng)了GCP的發(fā)展。ADDENDUMSincethedevelopmentoftheICHGCPGuideline,thescale,complexity,andcostodinicaltrialshaveincreased.Evolutionsintechnologyandriskrrianagerrientprocessesoffernewopportunitiestoincreasee

6、fficiencyandfocusonrelevantactivities.WhentheoriginalICHE6(R1)textwasprepared,clinicaltrialswereperformedinalargelypaper-basedprocess.AdvancesinuseofelectroricdatarecordingandreportingfacilitateimplementationofotherapproachesBaMjinrUl-AIGYAh這次GCP的更新，主要是在兩個(gè)方面，一個(gè)是把風(fēng)險(xiǎn)管理的內(nèi)容增加進(jìn)去了，這部分內(nèi)容實(shí)際與ICHQ9質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理是相對(duì)應(yīng)的

7、；另一個(gè)方面是增加了中心化監(jiān)查的內(nèi)容，也稱(chēng)為遠(yuǎn)程監(jiān)查，這部分內(nèi)容與美國(guó)FDA2013年1月頒布的Risk-basedApproachClinicalTrialMonitoring指導(dǎo)原則相對(duì)應(yīng)。ADDENDUMThisguidelineshouldbereadinconjunctionwithotherICHguidelinesrelevanttotheconductofclinicaltrials(e.g.,E2A(clinicalsafetydatamanagemerit),E3(clinicalstudyreporting,E7(geriatricpopulationsE8(genera

8、lconsideratiansforclinicaltrialsjjE9statisticalprinciplesjjandE11(pediatricpopulations).ThisICHGCPGuidelineIntegratedAddendumprovidesaunifiedstandardfortheEuropeanUnion,Japan,theUnitedStates,Canada,andSwitzerlandtofacilitatethemutualacceptanceofdatairomclinicaltrialsbytheinegulatoryauthoritiesinthes

9、ejurisdictions.LntheeventofanycorflictbetweentheE6(R1)textandtheE6(R2)addendumtext,theE6(R2)addendumtetshouldtakepriority.ICH-GCP應(yīng)該和其它的指導(dǎo)原則一起參考閱讀，比如E2A（臨床安全數(shù)據(jù)管理）,E3（臨床研究總結(jié)報(bào)告）等。對(duì)于CRA來(lái)說(shuō)，ICHE2關(guān)于嚴(yán)重不良事件報(bào)告的內(nèi)容也是必讀的。下面我們重點(diǎn)介紹一下Glossary部分，也就是名詞解釋。96版的ICH-GCP一共有62個(gè)名詞解釋?zhuān)掳娴腉CP增加了3個(gè)，一共有65個(gè)名詞解釋。在學(xué)習(xí)GCP的時(shí)候，希望大家記住一些

10、數(shù)字，這樣對(duì)GCP才有完整的概念。對(duì)于CRA來(lái)說(shuō)，GCP中每一個(gè)字每一個(gè)內(nèi)容都要讀到，這是將來(lái)個(gè)人提升的基礎(chǔ)。比如GCP中有65個(gè)名詞，8個(gè)章節(jié)，13條基本原則，8個(gè)章節(jié)各是什么，都要很清楚。1.1AdverseDrugReaction(ADR)Inthepre-approvalclinicalexperiencewithanewmedicinalproductoritsnewusages,particularlyasthetherapeuticdose(s)mayrotbeestablished:allnoxiousandunintendedresponsestoamedicinalprod

11、iiatrelatedtoanydoseshouldbeconsideredadversedrugreactions.Thephraseresponsestoamedicinalproductmeansthatacausalrelationshipbetweenamedicirialproductandanadverseeventisatleastareasonablepossibilitytherelationshipcannotb&ruledout.毎王戾研iNrliLlANGYAhADR（藥物不良反應(yīng)）和AE是有區(qū)別的。AE是臨床試驗(yàn)過(guò)程中發(fā)生的不良醫(yī)學(xué)事件，不一定和研究用藥有關(guān)。ADR

12、是和研究藥物有關(guān)的，這種相關(guān)性不能被排除。如果相關(guān)性不能完全被排除，就是相關(guān)的。不同方案中，對(duì)于ADR和研究藥物相關(guān)性有不同的判定方法，有五分法（相關(guān)，可能相關(guān)，可疑相關(guān)，可能無(wú)關(guān)，無(wú)關(guān)），有四分法（相關(guān)，可能相關(guān)，可能無(wú)關(guān)，無(wú)關(guān)），還有二分法（相關(guān)，無(wú)關(guān)）。ICH-GCPE6(R2)1.1AdverseDrugReaction(ADR)Regardingmarketedmedicinalproducts:日nesponsetoadrugwhichisnoxiousardunintendedandwhichoccursatdosesnormallyusedinmanforprophylaxis

13、,diagnosis,ortherapyofdiseasesorformodificationofphysiologicalfunction(seetheICHGuidelineforClinicalSafetyDataManagement;D耐斤nitionsandStandardsfarExpeditedReporting).i卜i*UliapjQrAr.ADR分上市前和上市后。上市前ADR，是指在任何劑量下發(fā)生的與研究藥物相關(guān)的不良事件，比如III期試驗(yàn)，規(guī)定劑量10mg，但是受試者服用了50mg，出現(xiàn)腹痛，就是ADR。如果是上市后藥物，規(guī)定劑量10mg，病人服用了50mg出現(xiàn)腹痛，認(rèn)定

14、為服藥過(guò)量，而不是ADR。所以上市后藥物，ADR是指在正常劑量下出現(xiàn)的不良反應(yīng)。上市前臨床研究，重點(diǎn)報(bào)的是AE，根據(jù)相關(guān)性判斷來(lái)區(qū)分是不是ADR。如果是和研究藥物無(wú)關(guān)的AE，對(duì)藥物的安全性是沒(méi)有影響的。上市后臨床研究主要收集ADR。ICH-GCPE6(R2)1.2AdverseEvent(AE)AnyuntowardmedicalOGCLirrenceindpstientor即nic日Iinvestigationsubjectadministeredapharmaceuticalproductandwhichdoesnotnecessarilyhaveacausalrelationsliipw

15、iththistreatment.Anadverseevent(AE)canthereforebeanyunfayaurableandunintendedsign(includinganabnormallaboratoryfinding),symptom.ordiseasetemporallyassociatedwiththeuseofamedicinal(investigational)product,whetherornotrlatdtoth咅medicinal(investigational)product(suetheICHGuidelineforClinicalSafetyDataM

16、anagement:DefinitionsandStandardsfarExpeditedReporting).AE主要是指上市前臨床研究中發(fā)生的任何不良醫(yī)學(xué)事件，無(wú)論是否和研究藥物相關(guān)，都要報(bào)告，避免漏報(bào)。爭(zhēng)巫5因卿者甲阜斯場(chǎng)昨紅幻dDDdos7|ODOiOJd:早砂日斗致毀出就識(shí)誓別丑。曾Y允陰昔修毎藝目昨胡呉目血甲者為巨昔修毎藝目昨胡呉目血甲遂時(shí)土曾Y阜謝幻場(chǎng)。場(chǎng)NWIIB馬於目血壬至誠(chéng)蠱MIB阜謝者苗皐陰至誠(chéng)者呼丼d二寶阜謝陰駭麥者9一呼丼d図早l!PnvNtfAKViiniNifEV出挈壬善目(sJiusujeLirnibajAjo)e|n6s9|qeoi|ddsBL|puE(dOD

17、)B3!REdleoiuiigpooXSHOS)SQjnpaoojd6uijadopjgpueissiasuods(030j0JdSuipjoepafjodeiA|a;jno3epusp9zAEiieppjosasjsmeepaq;puerpapnpua3芻言aassniaepaieisj|ei4p3ien|R人mblji左bwblimsuEmjeispojsusuunaoppue9l|IAI)0PpdP|3J|SU|)0JOILJIUlSXa|USpL13d3piJIpUE3I；BL1J9SASVlipnv94(貂)gmd99H0lICH-GCPE6(R2)1.7AuditCertifica

18、teAdeclarationofconfirmationbytheauditorlhadanaudithastakenplace.AuditReportAwrittenevaluationbythesponsors-auditoroftheresultsoftheauditAuditTrailDoedtri&ritatiortthatreton&truclioflofthecourseofevents.AuditTrail，指的是稽查軌跡，注意不是audittrial，沒(méi)有audittrial這個(gè)概念?；檐壽E，是重現(xiàn)一個(gè)事件的過(guò)程。紙質(zhì)文件，如果有修改，要簽名簽日期，這也是稽查軌跡。EDC中

19、自動(dòng)會(huì)顯示稽查軌跡。A*JintYULl*科仔NICH-GCPE6(R2)Blinding/MaskingAprocedujinwliichoneormorepartiestothetrralarek-eptunawareofthetreatmentassignments).Single-Endingusuallyreferstothesubject(s-)beingunaware,anddouble-blirttfingu&uallvr&ferstathesubjec!(&),investigstnrte),monitor,and,in-&mecases,dataanaly&ifs)b&in

20、g呂如白cmofthLrealnneHl3ssigrifrierit.(s盲法，有的叫做blinding有的叫masking，二者是意思相同，沒(méi)有區(qū)別。但是有的項(xiàng)目是眼科的項(xiàng)目，為避免文字歧義，用masking。ICH-GCPE6(R2)1.12ClinicalTrial/StudyAnyinvestigatjoninhumansubjectintendedtodiscoverorverifytheclinical,pharnnacoSogiGaland/oroth&rpharmacodynamiGaffectsofartinvestigationalproduces),and/ortoide

21、ntifyanyadvers-ereactions目ninvestigatianaiprcduct(s).aftd/ortostud/absorption,diribufion,rrifetaboJism,豈of苗內(nèi)produces)withtheobjectofascertainingitssafetyand/orefficacy,Thetermsdinicaltiialandclinicalstudyare&yrtonymciu呂.ClinicalTriaI和ClinicalStudy意思是相同的，沒(méi)有區(qū)別，只是叫法不同而已。ICH-GCPE6(R2)1.13ClinicalTrial/S

22、tudyReportAwrittendescriptionofatria/studyofanytherapeutic,prophylactic,ordiagno&ticagentcanductedinhitmansubjects,inwhichtlieclinicaland町日t治lit：削descriptiori,pfeseritations,andanaEysesarefdlIyinterstedirittiasinglereport但總總thsIC4GuidslineforStructureandContentofClinfcalStudyReports).臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告，在臨床試驗(yàn)過(guò)

23、程中，用ClinicalStudyReport(CSR)比較多。臨床試驗(yàn)報(bào)告的內(nèi)容和框架在ICHE3中有詳細(xì)的說(shuō)明。ICH-GCPE6(R2)JIHYULI1.14ComparatorfProduct)Aninvesligaticnalarmarketedpraducl(Ls.,activecontrol),orplacebo,useda&a馬無(wú)re斶inaclinical1.15Compliance(inrelationtotrials)Adlhferenceto刮Ithetrial-rslate-drequiiYierits,GoodCliniealPractiGe(GCP)require

24、ments,andtheapplF&ablsregulatoryr&qiijcements.Complianee，依從性，是指對(duì)方案、SOP，GCP以及法律法規(guī)的依從。ICH-GCPE6(R2)ICH-GCPE6(R2)1.16ConfidentjalityPreventionofdisclosure,toothertlizn3-uthorizsdindMduals,ofasponsorsproprieEaryinformalorof臺(tái)subjectsid&ritity.1,17ContractAand&igr)$dbetweenhv&ormoceinvolvedpartiesthatsets

25、outanyarrangementsondelegationenddistributionoftasks呂ndobligationsand,ifappropriate,ortfinancialmatters.Theprotocolma/serveasthebasisofaco-ntract.民玉罠頂JimuliHit;uhConfidentiality，保密性，包括兩個(gè)方面，一個(gè)是申辦者對(duì)研究者的隱私保密，另一個(gè)是受試者隱私的保密。ICH-GCPE6(R2)ICH-GCPE6(R2)1.16CoordinatingCommitteeAcommitteehatasponsormayorganis

26、etocoordinatetheconductofamultic&ntretrial.CoordinatingInvestigatorAninvs&ligstarassignedtheresponsit)ilityforthecoordinationofinv&tiatorsatdifferentcentresparticipatingifi歯ndlticntretril.ContractResearchOrganization(CRO)Apersonorarorganczation(cammBreial,academic,oroth&Ocontnacledbythesponsortoperf

27、ormone-ormareof白sporsorstriakrelaleddutiessridfunctions.Q宦玉隕硏111JIMVULIANSYkN對(duì)于多中心臨床研究，需要協(xié)調(diào)委員會(huì)(CoordinatingCommittee)來(lái)協(xié)調(diào)。協(xié)調(diào)委員會(huì)在不同的研究里面有不同的定義，有的稱(chēng)之為臨床試驗(yàn)指導(dǎo)委員會(huì)，在臨床試驗(yàn)中起指導(dǎo)作用。Coordinating和coordinator，是不同的，coordinating級(jí)別相對(duì)很高，一般指協(xié)調(diào)委員會(huì)中的PI，對(duì)所有參與臨床研究的研究者有管理和協(xié)調(diào)的作用；Coordinator指的是一線(xiàn)執(zhí)行人員。ICH-GCPE6(R2)ICH-GCPE6(R2)

28、DirectAccessPermissiontoanalysfi,v&rify,andreproduceanyree&rd&自ndreportsthatimportanttoevaluationofaclinicaltrial.Artyparty(eg.,domesticandforeignregtlatoryautlioritiss,sponsorsmonitonsandauditors)withdireciaccessghoulcltake占IIreasonabl-eprecaulionwithintheconstraintsattheapplicableregulatoryrequire

29、mentfs)tomaintaintheconfidentialilyofsubjectsidentitiesandspon&o-rsproprEetaryinformation直接路徑，要允許監(jiān)查員檢查，分析，驗(yàn)證和再產(chǎn)生記錄和報(bào)告。在臨床試驗(yàn)過(guò)程中，比如做中心篩選訪(fǎng)視時(shí)，要和研究者簽署原始資料的同意書(shū)，里面包含directaccess的內(nèi)容。監(jiān)查員、稽查員或官方檢查人員，能直接看到研究者的原始記錄。如果研究者不同意這一點(diǎn)，就不能篩選這家中心。但是，要注意一點(diǎn)，能直接看原始記錄的前提是要保護(hù)受試者的隱私權(quán)。對(duì)于受試者的隱私，有些CRA可能會(huì)有誤解，認(rèn)為受試者簽署了ICF，就可以隨意看受試者的

30、醫(yī)療信息，這是不對(duì)的。尤其是其他患者的隱私權(quán)也要保護(hù)。ICH-GCPE6(R2)ICH-GCPE6(R2)DocumentationAllrecords,inanyform(including,butnollimitedIc,writte-n,electronic,manetiqandophGaSrecords,andscans,x-rays,andelectrocardiograms)thatdescribeorrecordthetnetfiods,conduct,and/orresultsofatrial,thefactorsaffectingatrial,andtheactionmtak

31、en.Documentation指的是記錄，沒(méi)有記錄就沒(méi)有發(fā)生。監(jiān)查也好，稽查也好，過(guò)程是沒(méi)法去檢查，只有通過(guò)documentation來(lái)發(fā)現(xiàn)一些問(wèn)題。在美國(guó)做臨床研究的時(shí)候，監(jiān)查時(shí)發(fā)現(xiàn)文件缺失，與研究者溝通后，研究者進(jìn)行記錄說(shuō)明，那就可以被認(rèn)為這就是真實(shí)情況。如果過(guò)了一段時(shí)間才去發(fā)現(xiàn)這個(gè)問(wèn)題再去補(bǔ)充，真實(shí)性就會(huì)被大打折扣。、YJLgsmsslosg七s如J京貳、侏ss_mf聲送E-ssonwssz-c5z=mpSB厶碩c_Lwl=eTlp一口三上(JE5SE8OOBuWEnooa一摩1U(D也切山eg3)9山&0o_ICH-GCPE6(R2)ICH-GCPE6(R2)ICH-GCPE6(R2

32、)ICH-GCPE6(R2)ICH-GCPE6(R2)ICH-GCPE6(R2)GoodClinicalPracticefGCP)AsUMsrdforth&desig-n,cciidijct,p&rformanemdfitcrin!auditing,recordtng,analyse!andreportingofclinicaltnalsthatprovidesassurancethatlhedataandreportedresultsarecredibleandaccurate,andthattherights,integrity,andconfidentialityoftriaisubje

33、-cts石陽(yáng)protected.岳玉罠WfJlUdLI*Nti*NGCP概念中兩大塊內(nèi)容：數(shù)據(jù)的真實(shí)、準(zhǔn)確、完整和受試者權(quán)益、隱私的保護(hù)。其中最重要的就是受試者權(quán)益、隱私的保護(hù)，這也是GCP的核心內(nèi)容。所以，臨床試驗(yàn)中如果出現(xiàn)與受試者保護(hù)相關(guān)的問(wèn)題，都是嚴(yán)重問(wèn)題。ICH-GCPE6(R2)ICH-GCPE6(R2)IndependentData-MonitoringCommittee(IDMC(DataandSafetyMonitoringBoard,MonitoringCommittee,DataMonitoringCommittee)Anindependentdata-monitoring

34、committeethatmaybeaatablisriedbythe客口onsortoassessatintervalsthsprogress-ofaclinicaEtrial,thesafetydats,3rdthecriticale-fficsc/endpoints,andtorecommendtcthesponsorwhethertocontinue,modify,arstopatria.宦玉茂陽(yáng)IDMC,獨(dú)立的數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會(huì)。IDMC在中國(guó)可能很少有提到。IDMC有個(gè)特點(diǎn)，就是由研究之外的人員組成。IDMC在中心進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，包括數(shù)據(jù)安全性、關(guān)鍵性指標(biāo)等，向申辦方建議是否繼續(xù)、修改或

35、終止一項(xiàng)研究。ICH-GCPE6(R2)ICH-GCPE6(R2)ImpartialWitnessApersonwhoisirKiependentofthetrial,whocannotbeunfairlyinfluencedbypeopleinvolvedwi&hthetrial,whoattendstheinformedconsentprocessifthesubjectortlisubje-cfsIsgFDyacceptablerepresentativecarrotread,andwlicreadsthe扔fonradconsentformandanyotherwritteninfom

36、iatjonsuppEisdtothesubject民玉民WJltnULINBYAri很多CRA對(duì)于法定代表人和獨(dú)立見(jiàn)證人的區(qū)別不清楚。法定代表人是可以代表受試者簽署知情同意書(shū)，獨(dú)立見(jiàn)證人是在受試者或受試者法定代表人不識(shí)字的情況下來(lái)見(jiàn)證整個(gè)知情同意的過(guò)程。哪些情況要用到見(jiàn)證人？醫(yī)院的工作人員是否可以作為見(jiàn)證人？見(jiàn)證人是指獨(dú)立于研究之外的，沒(méi)有說(shuō)獨(dú)立于醫(yī)院或科室之外，但是要不受研究人員影響。比如同一個(gè)醫(yī)院的護(hù)士，只要獨(dú)立于試驗(yàn)之外，不受研究者影響，是可以作為見(jiàn)證人。ICH-GCPE6(R2)ICH-GCPE6(R2)IndependentEthicsCommittee(IEC)Anindepen

37、dentbody(areviewboandoracommittee,institutional,regionalhnationaliorsupranationalcanstitutedofmedicalprafes&ionalsandnonmedicalmembers,whoseresponsibilityitiatoensureth：eprotectiono-fttierights,safetyandwell-beingofhumansubjectsinvolvedinatrialandtoprovidepublicassuranceofthatprotection,by,amongothe

38、rthings,reviewingandapproving/providing1avoura&leopinionon,tJietrialprotocolHthesuitabilityoftheinvestigators),faoiities,andthemethodsandmaterialtobeusedirrobtaininganddocumentinginfarmedconsentofttietrialsubjects.Thelegslstatus,compositiontilnction,aperationsandregulatoryrequiremenfspertainingtoInd

39、ependentEthicsCommitteesmaydifferamong-countrias,butshouldaHowthe-IndependentEthicsComniltteetoactkiagreementwithGCPasdescribedinthisguideFine.獨(dú)立倫理委員會(huì)，有兩個(gè)特點(diǎn)。第一個(gè)是相對(duì)獨(dú)立性，完全獨(dú)立的是沒(méi)有的，比如美國(guó)的倫理委員會(huì)應(yīng)該向FDA及健康管理部門(mén)備案；第二個(gè)，具有民間機(jī)構(gòu)的特點(diǎn)，有權(quán)批準(zhǔn)或不批準(zhǔn)臨床試驗(yàn)，不會(huì)被追究法律責(zé)任。ICH-GCPE6(R2)ICH-GCPE6(R2)InspectionTheactbyaregulatoryaulho

40、rity(ies)ofconducEinganofficialreviewofdocuments,faciirties,records,andznyotherresourcesttiat百自deemedbytheauthority(i&e)tob&relatedtotheclinicaltrialandthatmayb百l&eate-dattfiesitetheirial,atth&sporiMsd/orcontractresearchorganizations(CRO&)facilities,oratotherestablishmentsdeemedappropriatebythe-regu

41、latoryauthorityOes).Institution(medical)AnypubiicorprivateentityoragencyornnsdicaiordentalfaciEitywherecEmicaltrcalsareconducted.宦玉良研MJHSTUlIANI；加Inspection，是指藥監(jiān)當(dāng)局組織的檢查，在我國(guó)，比如722風(fēng)暴，就是inspection。Institution指的機(jī)構(gòu)，我國(guó)有藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，在國(guó)外，也有機(jī)構(gòu)，臨床試驗(yàn)經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后，還需經(jīng)機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)。國(guó)內(nèi)國(guó)外機(jī)構(gòu)有一些不同，國(guó)內(nèi)機(jī)構(gòu)要做培訓(xùn)和質(zhì)量控制，國(guó)外的機(jī)構(gòu)主要是對(duì)試驗(yàn)進(jìn)行授權(quán)。ICH-G

42、CPE6(R2)ICH-GCPE6(R2)InstitutionalReviewBoard(IRB)AnindependsntbodyconstdtulsdofmsdicaE,scientific,andnon-scientificmembers,whiosarespans-ibilit/istoensuretheprotectionoftlierighte,safet/andwelkbeingofhumansubjectsinvolvedinsttrialby,annoogotherthihg$treviewing,approving,andprovidingcontinuingreview

43、oftriaEp-rotocolandamendmentsandofthemethodsandmaleriFtobeusedinobtaininganddocumentinginfornnedconsentoft!ietrialsubjects.InterimClinic日ITrial/StudyReportAreportofinternnediateresultsandirieirevalLEationbasedonanalysesperformedduringthecours白cf日trial.宦玉良砧ICH-GCPE6(R2)ICH-GCPE6(R2)ICH-GCPE6(R2)ICH-G

44、CPE6(R2)IRB，倫理委員會(huì)。在美國(guó)，倫理委員會(huì)被稱(chēng)為IRB，在加拿大和歐盟，叫IEC。要注意IRB和IEC的縮寫(xiě)。ICH-GCPE6(R2)InvestigationalProductApham自c合utic刨fornnofanac!iveingredientorplacedbeingtestedorusedasareferenceinaclrnicaltrial,including百productwithartiarketirtgautoriistiorivvhenusedofassembled(femiJlatedarpackaged)inawaydifferentfromthea

45、pprovedform,ofwhenusedforanunapprovedindication,orwhenusedtogainfurtharinfomiationaboutanapproveduse.團(tuán)岳玉罠訊MJltOLiL研究用藥，常見(jiàn)縮寫(xiě)是IP。上市前研究，藥品沒(méi)有上市，所以不能叫medicine或drug。ICH-GCPE6(R2)InvestigatorApersonresponsibleforthecorductoftheclinicaltrialatatrialaJte.Ifatrialisconductedb/aLeanofindividualsat占trialsite,th

46、einv&stigatoristhenesp-onsitsleleaderoftheteamandma/becalledtliepnnciparInvestigatorSssalsoSubrrtvesiigator.Investigator/lMstitutionAnexpressionmeaningtheInvestigatorand/orinstitution,whererequiredbytheapplECbSeregulatoryrequiremetis.研究者一般是由醫(yī)學(xué)背景的醫(yī)生來(lái)承擔(dān)，沒(méi)有醫(yī)學(xué)背景的可以做sub-investigator。Investigator和principa

47、linvestigator其實(shí)是一人，下一級(jí)的研究者就是subinvestigator。一中心只能有一principalinvestigator。但是一principalinvestigator可以管兩個(gè)中心。ICH-GCPE6(R2)ICH-GCPE6(R2)InvestigatorsBrochureAcompilationoftheclinicalandnonclanicaldataontheinvestigationalpraduct(s)whichisrelevanttothestudyoftheinvestigationalpraduct(s)inhumanSLhbjct&(see7

48、.InvestigatorsBrochiiceJ.137LegallyAcceptableRepresentativeAiiMividdalorjj-ridi*alwothtrbodyunder白pplic；由匕儲(chǔ)lawtoconsent,onbehalfofaprospectivesubject,tothesubjectsparticipatroninlheclinicaltrial.至玉良曲MMJlNTUt研究者手冊(cè)，主要是針對(duì)上市前臨床試驗(yàn)的文件，涵蓋了藥品的相關(guān)信息。后面章節(jié)會(huì)詳細(xì)講到。法定代表人，是可以代替受試者簽署ICF的人。比如兒童、無(wú)行為能力的人，由法定代表人來(lái)代替簽署ICF。

49、但是在一切可能情況下，都應(yīng)該由受試者本人來(lái)簽署。比如十幾歲的未成年，如果本人堅(jiān)決反對(duì)參加臨床試驗(yàn)，即使法定代表人簽署，也無(wú)效。還有昏迷的病人，在昏迷的時(shí)候，法定代表人簽署ICF，受試者清醒后，還需要征求他本人的意見(jiàn)，再次簽署ICF。ICH-GCPE6(R2)ICH-GCPE6(R2)1.40MulticentreTrialAclini亡胡trialconductedaccordingtoasiringproiotolbutatmarethenonesite,andtherefore,carriedoutbymorethanoneinvestigator.1.41NonclmicalStudyB

50、ramedicalstudiesnotperfornnedonhumansubjecls.經(jīng)玉罠硏MM.IlhiTLHiMGYihN多中心臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，可以減小中心間因研究團(tuán)隊(duì)執(zhí)行造成的數(shù)據(jù)偏移。ICH-GCPE6(R2)1.45ProtocolAmendmentAwrittend&ficrlptionofachange(s)toorformalclarificationofaprctocoL1.46QualityAssurance(QA)AllLhoseplannedandsystematicaclionsthataretoensurelhatthetrialisperfornnedandm

51、edaiaarea&nerated,dccL-menled(recorded),andreportedincompliaGoodPOnicalPractice(GCP)andthapplicableregulatoryret|ijirefneni(s).kJI:NYLv.IANfivJiN方案增補(bǔ)，在國(guó)外新藥研究中，會(huì)經(jīng)常發(fā)生。方案一增補(bǔ)，知情同意書(shū)修正，ICF重新簽署，會(huì)產(chǎn)生很多的工作量。所有的方案增補(bǔ)都需要倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。QC,主要關(guān)注所有操作的具體過(guò)程，QA是整體質(zhì)量的把控。CRA的監(jiān)查就是QC的過(guò)程，但是也是QA的一部分。隨機(jī)和盲法是相輔相承的，如果沒(méi)有盲法，很難做到真正的隨機(jī)，因?yàn)?/p>

52、隨機(jī)的目的是讓受試者無(wú)選擇性的進(jìn)入其中一個(gè)治療組。但是如果沒(méi)有盲法，受試者已經(jīng)知道哪一組治療效果比較好，假如隨機(jī)到不好的一組，就很可能退出。但是上市后研究，隨機(jī)和盲法也不一定在一起同時(shí)設(shè)計(jì)。ICH-GCPE6(R2)1-50SeriousAdverseEventfSAE)orSeriousAdveraeDrugReaction(SeriousADR)AryuntowardrriediGalocGurrencethatatanydose:-resultsindeath,-islife-threatening,-requiresinpaiierithospita=li23tioncrprolori

53、gaiionexistinghQspitaEizadon,-resultsinperaisientorsignificantdisability/rncapacity,or-isaoonge-nitalanonnaly/birthdefect(seetlieFCHGuidelineforCHnicalSafelyDatMarsagementDefinitiansandStandareisforExpeditedReporting).嚴(yán)重不良事件，在GCP中要滿(mǎn)足五個(gè)條件，在ICHE2中要滿(mǎn)足六個(gè)條件。GCP中五個(gè)條件是：導(dǎo)致死亡，危及生命，導(dǎo)致住院或住院時(shí)間延長(zhǎng)，致殘，至畸。ICHE2中還有一

54、點(diǎn)是嚴(yán)重的醫(yī)學(xué)事件，這是以研究者的判斷為主。我國(guó)嚴(yán)重不良事件要求在獲知后的24小時(shí)報(bào)告給CFDA/省局，倫理委員會(huì)，申辦方。國(guó)外的，要求SUSAR（可疑的非預(yù)期的嚴(yán)重不良反應(yīng)）進(jìn)行快速報(bào)告。一般的SUSAR要求15天內(nèi)報(bào)告，死亡或危及生命的要求在7天內(nèi)報(bào)告。SAE在全世界都有一個(gè)24小時(shí)報(bào)告的說(shuō)法。在美國(guó)，一旦發(fā)現(xiàn)有SAE，要求在24小時(shí)候內(nèi)報(bào)告給CRO公司的藥物安全性部門(mén)，藥物安全性部門(mén)會(huì)對(duì)資料進(jìn)行審核，然后出query。研究者報(bào)告需要收集四個(gè)信息：受試者姓名，藥品名稱(chēng)，事件名稱(chēng)，報(bào)告人，24小時(shí)內(nèi)要把這些信息進(jìn)行報(bào)告，其它信息暫時(shí)可不報(bào)。藥物安全性部門(mén)后期會(huì)由研究者提供更多相信的信息，最后

55、形成完整的報(bào)告。最后報(bào)告中SAE的名稱(chēng)應(yīng)該是一個(gè)診斷，而不是癥狀。1CH-GCPE6(R2)1.52SourceDacumeritsOriginalcfociJinBnts,data,andrecords(e.g.,hospitalrecords,clinicalandofficecha-rtsrlabcrstorynotes?memoranda,subjectsdiariesorevaluationcheGkljts!pharmacydispensingrecords,recordeddatafromautannatedinstrumsrits-,copiesortranscriptions

56、certifiedafterverificationasbeingaccuratecopies,microfiches,photographicnegafives,microfilmormagneticmedia,x-rays,subjectfiles,andrecordskeptadthepharmacy,atthelaboratoriesatmedico-technical(iepartmentsinvo-fvsdintheclinicaltrial).Memoranda也可以作為原始文件，類(lèi)似于notetofile，就是把發(fā)生的事情記錄下來(lái)，對(duì)過(guò)程做解釋說(shuō)明。ICH-GCP強(qiáng)調(diào)的是，最初

57、的記錄被稱(chēng)為原始記錄。比如，研究者沒(méi)有將受試者的信息記錄在紙上，而是輸入到電腦中，電腦中的這個(gè)文件其實(shí)也算原始文件，但是這個(gè)在我們國(guó)家是不被認(rèn)可的。pICH-GCPE6CR2)1.53SponsorAnindiwidusl,company,instilulion,oronganizzatiomwhicrttakesresponsibilityfortheinitiation,manageFnent,and/cirfinancingofaclinicaltrial.1.54Sponsor-InvestigatorAnindividuslwhobothandeoncfuels,aloneorwit

58、hethers,aclinicaltrial,srdunderwhoseimmediatedireclioiiinvg&Ligatiortalproductisadministeredto,dipens-edto,crusedby日subject.ThetermdoesnotinclLidemnypersonothertliananindivjdual(e.g.,itdoesnotinclude自corporationoranagency.Theobligationsofasponsor-investigatorineludeboththoseofasponsorandihoseofgninv

59、&stigator.Sponsor-investigator，是指由研究者發(fā)起的臨床研究，比如醫(yī)院的研究者發(fā)起的。1CH-GCPE6(R2)Subject/TrialSubjectindividualwhoparticipalesinaclinicaltrial,eitheras百recipientofthte：investigationalproduct(s)orasacontrol.SubjectIdentificationCodeAuniqueidentifierassignedbytheingatortoeachtoolsubjecttoprotectthesubjectsrdenti

60、tyandusedinlie-uofthesubjeGtsnamewhentheinvestigatorreportsadverseeventsaiud/orothertnalrelateddata.IANEvi臨床試驗(yàn)中，對(duì)于參與臨床試驗(yàn)的病人，一般不叫患者，而是叫受試者。但是知情同意書(shū)中還是稱(chēng)為病人或患者，因?yàn)镮CF是給病人或患者看的，其它文件中就是受試者。受試者鑒認(rèn)代碼表，是臨床試驗(yàn)中很重要的一個(gè)文件，只能放在研究中心，上面有受試者的身份信息以及唯一的識(shí)別碼。在國(guó)外，受試者鑒認(rèn)代碼表只需要受試者姓名即可，在我國(guó)，還需要收集受試者身份證號(hào)，有的還要求記錄受試者手機(jī)號(hào)。1CH-GCPE6(R