結(jié)腸癌典型病例討論一例PPT課件

1、病例特點(diǎn) 女性 65歲 住院號(hào)：717837 既往史：高血壓病史2年余，目前血壓110/75mmHg 主訴：間斷便血4年4月，直腸癌術(shù)后1年4個(gè)月 診斷：直腸中分化腺癌C期（pT3N2MO）術(shù)后放化療 后肝轉(zhuǎn)移第1頁(yè)/共36頁(yè)手術(shù)及術(shù)后病理2013-7-9手術(shù)： 腹腔鏡直腸癌腹會(huì)陰聯(lián)合切除術(shù) (中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院） 術(shù)后病理：（直腸）隆起型中分化腺癌，可見(jiàn)神經(jīng)侵犯， 腫瘤侵透肌層達(dá)直腸旁組織，腫瘤未累及齒狀線， 上、下及環(huán)周切緣未見(jiàn)癌； 腸壁淋巴結(jié)3/9,腸系膜淋巴結(jié)2/9。（共5/18）免疫組化：MLH1（3+)，MLH2（2+）， MLH6（3+）， PMS2 （3+）基因檢測(cè)（201

2、3-11 ）：KRAS基因 12密碼子無(wú)突變， 13密碼子突變；BRAF基因無(wú)突變； BRCA1基因、EGFR基因、BRCC1基因、 VEGF基因表達(dá)檢測(cè)結(jié)果低； RAP80基因、TYMS基因表達(dá)檢測(cè)結(jié)果高。第2頁(yè)/共36頁(yè)術(shù)后輔助同期放化療 三維適形放療： 部位：原瘤床，吻合口，髂內(nèi)、部分髂外、 閉孔、骶前淋巴引流區(qū)及坐骨直腸窩 處方劑量：50Gy/25次（6MV-X線） 同期化療方案： 卡培他濱2周期 早1000mg，晚1500mg，d1-14第3頁(yè)/共36頁(yè)第一次PD（2013-10-31肝 DFS 3.5個(gè)月） 腹部增強(qiáng)CT（中國(guó)醫(yī)學(xué)科研院腫瘤醫(yī)院）：肝右葉被膜下強(qiáng)化 結(jié)節(jié)，同前相仿，

3、余（-）。 上腹增強(qiáng)MRI（我院）：肝內(nèi)多發(fā)異常信號(hào)，不除外轉(zhuǎn)移瘤。第4頁(yè)/共36頁(yè)一線治療（化療+靶向） 治療方案： CapOX+恩度3周期 卡培他濱2000mg 2/日 d1-14 奧沙利鉑200mg d1 恩度60mg 泵入 療效評(píng)價(jià)：SD 卡培他濱+恩度1周期（因貧血減量） 恩度15mg泵入d1-14 CapOX+恩度2周期 恩度15mg泵入d1-14，共2周期。第5頁(yè)/共36頁(yè)此階段療效評(píng)價(jià)：SD2014-3-242013-10-31第6頁(yè)/共36頁(yè)維持治療（靶向維持） 治療方案： 恩度3周期 恩度15mg 泵入 d1-14第7頁(yè)/共36頁(yè)第二次PD（2014-6-4肝 PFS 7個(gè)

4、月）最大SUV值早期9.6，延遲13.22014-6-42014-3-24第8頁(yè)/共36頁(yè)二線治療（化療+靶向） 化療方案： 伊立替康+S1+貝伐 2周期 伊立替康 200mg d1 替吉奧 40mg 2/日 d1-14 貝伐 400mg d1 伊立替康+貝伐 1周期（3度骨髓抑制） 伊立替康200mg d1 貝伐單抗400mg d1 第9頁(yè)/共36頁(yè)第三次PD（2014-9-10肝、肺 PFS 3個(gè)月）2014-9-10第10頁(yè)/共36頁(yè)第三次PD（2014-9-10肝、肺 PFS 3個(gè)月）患者自覺(jué)一般狀況明顯改善，飲食、睡眠、體力、PS評(píng)分均較前提高。2014-9-10第11頁(yè)/共36頁(yè)三

5、線治療（化療+靶向） 治療方案： 雷替曲塞+貝伐3周期 雷替曲塞 5mg d1 貝伐單抗 500mg d2 末次用藥時(shí)間2014-11-18第12頁(yè)/共36頁(yè)第四次PD（肝、肺 PFS 3個(gè)月）2014-12-11第13頁(yè)/共36頁(yè)四線治療（靶向） 治療方案： 2014-12-19 阿帕替尼 850mg 口服 1/ 日 2015-1-12因蛋白尿停用7天 2015-1-19復(fù)查無(wú)異常 改為425mg 1/ 日 2015-2-10因蛋白尿停用 2015-3-25復(fù)查無(wú)異常 繼續(xù)425mg 1/ 日 第14頁(yè)/共36頁(yè)第五次PD（肝、肺 PFS 5個(gè)月）2015-5-8第15頁(yè)/共36頁(yè)五線治療（

6、靶向） 治療方案： 繼續(xù) 阿帕替尼 425mg 1/ 日 2015-5-26加量至 850mg 1/ 日 2015-6-6因消化道反應(yīng)大停服阿帕替尼 （共服約6個(gè)月） 第16頁(yè)/共36頁(yè)臨終階段（OS 24個(gè)月） 2015-6 于解放軍第307醫(yī)院行細(xì)胞免疫治療（具體不詳） 對(duì)癥支持治療 一般情況進(jìn)行性惡化 2015-7-22 死亡 第17頁(yè)/共36頁(yè)診 治 流 程女性 65歲 高血壓病史診斷：直腸中分化腺癌C期（pT3N2MO）術(shù)后放化療后肝轉(zhuǎn)移 第18頁(yè)/共36頁(yè)討論目的 教學(xué)查房 死亡討論第19頁(yè)/共36頁(yè)NCCN中晚期結(jié)腸癌方案第20頁(yè)/共36頁(yè)NCCN中晚期結(jié)腸癌方案第21頁(yè)/共36

7、頁(yè)NCCN中晚期結(jié)腸癌方案第22頁(yè)/共36頁(yè) 小分子VEGFR抑制劑：競(jìng)爭(zhēng)細(xì)胞內(nèi)ATP結(jié)合位點(diǎn)抑制VEGFR-2，阻斷下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制腫瘤組織中新血管生成。 化學(xué)名：甲磺酸N-4-(氰基環(huán)戊基) 苯基2-(4-吡啶甲基)氨基 (3-吡啶)甲酰胺 分子式：C25H27N5O4S 分子量：493 2007年4月經(jīng)CFDA批準(zhǔn)，獲得臨床研究批件（批件號(hào)2007L00842） 甲磺酸阿帕替尼化學(xué)結(jié)構(gòu)式CNNNHONNH第23頁(yè)/共36頁(yè)阻斷新生血管的生成，餓死腫瘤 抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞 抑制毛細(xì)血管管腔樣結(jié)構(gòu)生成誘導(dǎo)異常血管的退化介導(dǎo)免疫系統(tǒng)，攻擊腫瘤 解除VEGF高表達(dá)對(duì)DC細(xì)胞分泌的抑制作用克服胃癌

8、對(duì)鉑類的耐藥 干擾VEGF表達(dá)后，胃癌細(xì)胞對(duì)順鉑的敏感性恢復(fù)第24頁(yè)/共36頁(yè)阿帕替尼期臨床研究 隨機(jī)、雙盲、平行對(duì)照、多中心研究，優(yōu)效設(shè)計(jì)隨機(jī)、雙盲、平行對(duì)照、多中心研究，優(yōu)效設(shè)計(jì)疾病進(jìn)展或疾病進(jìn)展或符合終止標(biāo)符合終止標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)二線治療失敗二線治療失敗晚期胃癌患者晚期胃癌患者(N=273)(N=273)阿帕替尼阿帕替尼850mg qd850mg qd（2828天為天為1 1周期）周期） (N=181)(N=181)阿帕替尼模擬片阿帕替尼模擬片 qdqd（2828天為天為1 1周期）周期）(N=92)(N=92)隨隨訪訪至至死死亡亡80%80%死亡死亡事件進(jìn)事件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)行統(tǒng)計(jì)分析分析 分層因素：根

9、據(jù)受試者轉(zhuǎn)移臟器數(shù)分層因素：根據(jù)受試者轉(zhuǎn)移臟器數(shù)2 2個(gè)，個(gè)，22個(gè)個(gè) 主要終點(diǎn)：總生存期（主要終點(diǎn)：總生存期（OSOS） 次要終點(diǎn)：無(wú)進(jìn)展生存期（次要終點(diǎn)：無(wú)進(jìn)展生存期（PFS)PFS)、客觀緩解率（、客觀緩解率（ORRORR），）， 疾病控制率（疾病控制率（DCRDCR），生活質(zhì)量評(píng)分（），生活質(zhì)量評(píng)分（QoL)QoL)；安全性；安全性 R R第25頁(yè)/共36頁(yè)主要研究終點(diǎn)OS (FAS)分組例數(shù)mOS (95% CI), 月P 值HR(95%CI)阿帕替尼1766.5(4.8-7.6)0.01490.709(0.537-0.937)安慰劑914.7(3.6-5.4) 6.5m 6.5m

10、4.7m4.7m 阿帕替尼阿帕替尼 存活率總生存期（月）FASFAS集中，試驗(yàn)組的集中，試驗(yàn)組的mOSmOS較安慰劑組延長(zhǎng)較安慰劑組延長(zhǎng)1.81.8個(gè)月個(gè)月 ( (P=0.0149P=0.0149) )P=0.0149P=0.0149第26頁(yè)/共36頁(yè)主要研究終點(diǎn)OS (PPS)分組例數(shù)mOS (95% CI), 月P 值HR(95%CI)阿帕替尼阿帕替尼1367.6(6.3-8.5)0.00270.616(0.447-0.849)安慰劑安慰劑715.0(4.3-5.9)7.6m7.6m5.0m5.0m 阿帕替尼阿帕替尼 存活率總生存期（月）PPSPPS集中，試驗(yàn)組的集中，試驗(yàn)組的mOSmOS

11、較安慰劑組延長(zhǎng)較安慰劑組延長(zhǎng)2.62.6個(gè)月個(gè)月（P=0.0027P=0.0027）P =0.0027P =0.0027第27頁(yè)/共36頁(yè)次要研究終點(diǎn)PFS (FAS)2.6m1.8m安慰劑 阿帕替尼存活率PFS 無(wú)進(jìn)展生存期（月）分組例數(shù)mPFS (95% CI), 月P 值HR(95%CI)阿帕替尼1762.6(2.0-2.9)0.00010.444(0.331-0.595)安慰劑911.8(1.4-1.9)FAS集中，試驗(yàn)組的mPFS較安慰劑組延長(zhǎng)0.8個(gè)月（P0.0001）P 0.0001第28頁(yè)/共36頁(yè)次要研究終點(diǎn)PFS (PPS)2.8m1.9m安慰劑 阿帕替尼分組例數(shù)mPFS

12、(95% CI), 月P 值HR(95%CI)阿帕替尼1362.8(2.1-3.3)0.00010.455(0.332-0.624)安慰劑711.9(1.1-1.7)存活率無(wú)疾病進(jìn)展期（月）PPS集中，試驗(yàn)組的mPFS較安慰劑組延長(zhǎng)0.9個(gè)月（P 0.0001）P 0.0001第29頁(yè)/共36頁(yè)阿帕替尼可顯著延長(zhǎng)二線治療失敗晚期胃癌患者生存期和 無(wú)進(jìn)展生存期阿帕替尼試驗(yàn)組不良反應(yīng)類型及發(fā)生率與已上市的同類小分子VEGFR抑制劑常見(jiàn)不良事件一致，且多數(shù)不良事件可控阿帕替尼將為二線治療失敗晚期胃癌患者提供新的治療選擇第30頁(yè)/共36頁(yè)阿帕替尼臨床前試驗(yàn)總結(jié)阿帕替尼臨床前試驗(yàn)總結(jié)u 對(duì)VEGFR2(

13、KDR)具有專屬選擇抑制活性；u 單用在胃癌、腸癌、肝癌、肺癌等移植瘤模型上有顯著的抗腫瘤療效；u 聯(lián)用細(xì)胞毒類藥物如奧沙利鉑、5-Fu、多西他賽、阿霉素能明顯增加其療效；u 口服給藥后，在藥效靶器官（肝、腸、胃、肺）分布較高；u 有效劑量下動(dòng)物耐受性良好。第31頁(yè)/共36頁(yè)雷替曲塞-抗代謝類葉酸拮抗劑作用機(jī)制作用機(jī)制：通過(guò)細(xì)胞膜還原型葉酸甲氨蝶呤載體被細(xì)胞主動(dòng)攝取，而后在細(xì)胞內(nèi)被葉酸基聚谷氨酸合成酶代謝為一系列多聚谷氨酸類化合物，該化合物通過(guò)抑制胸苷酸合成酶活性，從而抑制細(xì)胞DNA的合成，并且該化合物能在細(xì)胞內(nèi)潴留，長(zhǎng)時(shí)間的發(fā)揮抗腫瘤作用。歷史：歷史：最初由英國(guó)Zeneca公司和Royal

14、Mardsen醫(yī)院合作開(kāi)發(fā)，1995年在西歐上市，稱為T(mén)OMUDEX（拓優(yōu)得）。第32頁(yè)/共36頁(yè)Cristina G, et al. Clin Transl Oncol. 2012,14(8):606-12一項(xiàng)對(duì)比一項(xiàng)對(duì)比FOLFOX4與雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑（與雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑（TOMOX）*一線治療晚期結(jié)直腸癌患者的一線治療晚期結(jié)直腸癌患者的II期臨床研究期臨床研究注：雷替曲塞在西歐上市商品名為T(mén)OMUDEX（拓優(yōu)得），因此組合方案為T(mén)OMOX。第33頁(yè)/共36頁(yè)研究方案R主要療效指標(biāo)：腫瘤客觀有效率次要療效指標(biāo)：疾病控制率、疾病進(jìn)展時(shí)間、總生存期雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移結(jié)直腸癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌N=216亞葉酸鈣 200mg/m2,iv gtt., d1-5，21d重復(fù) 5-Fu 375mg/m2,iv gtt., 4h,d1-5,21d重復(fù) 奧沙利鉑 130mg/m2,iv gtt., d1