原發(fā)性肉堿缺乏癥

1、Company name原發(fā)性肉堿缺乏癥深圳市婦幼保健院兒科2016.6.281.概述2.病因及發(fā)病機制3.臨床表現4.實驗室檢查5.診斷及鑒別診斷6.治療原發(fā)性肉堿缺乏癥 (primary carnitine deficiency，PCD) ：由于肉堿轉化為蛋白功能缺陷所致常染色體隱性遺傳病在不同國家或地區(qū)，新生兒的患病率從1：40000到 1：120000不等，人群中雜合子的發(fā)生率為0.5%1%1是脂肪酸氧化代謝病的常見病種可被治療的遺傳性代謝病，早期診斷及長期治療對于改善預 后極其重要1Amat di San Filippo C，Taylor MR，Mestroni L，et al. C

2、ardio-myopathy and carnitine deficiency J. Mol Genet Metab， 2008，94(2)：162-166.1.1.概述概述 肉堿的主要功能是協助長鏈脂肪酸轉運進入線粒體內參與氧 化細胞內肉堿缺乏導致長鏈脂肪酸不能進入線粒體而在細胞質中 蓄積，同時脂肪酸氧化代謝途徑能量生成減少，而且間接影響 葡萄糖有氧氧化、糖異生、酮體生成等其他代謝途徑2，進而 出現一系列生化異常及臟器損害。2.病因及發(fā)病機制病因及發(fā)病機制2Crill CM，Helms RA. The use of carnitine in pediatric nutrition J. Nu

3、tr Clin Pract，2007，22(2)：204-213. 在體內，肉堿通過細胞膜上肉堿轉運蛋白的轉運進入細胞內肉堿轉運蛋白存在于心肌、骨骼肌、小腸、腎小管、皮膚成 纖維細胞及胎盤等組織細胞膜上肉堿轉運蛋白編碼基因SLC22A5突變導致肉堿轉運蛋白無法 定植于細胞膜上或功能區(qū)不同程度受損，則肉堿不能被轉運 至細胞內2.病因及發(fā)病機制病因及發(fā)病機制PCD是潛在的致死性疾病，臨床表現個體差異大：急性能量代謝障礙危象，甚至猝死心肌、骨骼肌、肝臟等組織的慢性進行性損害胃腸道癥狀，如反復腹痛、腹瀉、食欲下降、嘔吐、胃食管反 流等貧血、發(fā)育遲緩、反復感染、癲癎等隨著新生兒PCD篩檢的開展，發(fā)現了一

4、些發(fā)育良好、無癥狀的 PCD患兒 3.3.臨床表現臨床表現 感染、饑餓等應激狀態(tài)可誘發(fā)PCD患兒出現急性能量代謝障礙急性能量代謝障礙 危象危象表現為低酮型低血糖癥，常發(fā)生在2歲以前，表現為拒食、嗜 睡等若未及時診治，可進而表現為昏迷、腦神經系統受損，甚至猝 死實驗室檢查除發(fā)現低血糖、低血酮外，代謝性酸中毒、高血氨 也較常見，部分患兒有肝功能異常，可被誤診為Reye綜合征 3.3.臨床表現臨床表現心肌損害以擴張型心肌病擴張型心肌病較常見，可為PCD患兒唯一的臨床表現3心肌損害表現較為隱匿，病初不易被發(fā)覺，一些僅有心悸表現，當出現暈厥、呼吸困難等癥狀時才被注意，檢查發(fā)現心律失常、心肌病或心力衰竭胸

5、片胸片可提示心影增大心電圖心電圖示各種心律失常、左室肥厚、QT間期延長、T波增高等超聲心動圖超聲心動圖常發(fā)現心臟擴大、室壁肥厚、射血分數降低、心肌收縮力減弱、繼發(fā)性二尖瓣關閉不全等。 3.3.臨床表現臨床表現3Yamak AA，Bitar F，Karam P，et al. Exclusive cardiac dysfunc-tion in familial primary carnitine deficiency cases: a genotype-phenotype correlation J. Clin Genet，2007，72(1)：59-62.骨骼肌損害表現為肌無力、肌張力減退、肌痛

6、、不能耐受運動等發(fā)病也較隱匿，早期多數僅體力下降、易疲勞等實驗室檢查肌酸激酶輕度升高肌肉活檢提示脂質沉積性肌病，見大量脂質沉積于型纖維，而 型纖維出現萎縮4。 3.3.臨床表現臨床表現4Ohkuma A，Noguchi S，Sugie H，et al. Clinical and genetic analysis of lipid storage myopathies J. Muscle Nerve，2009，39(3)：333-342.肝臟損害較心肌損害和骨骼肌損害少見，因肝臟有單獨的低親 和力的肉堿轉運體肝臟損害主要為肝腫大，嚴重者可致肝性腦病腹部超聲提示脂肪肝實驗室檢查發(fā)現肝酶升高3.3.

7、臨床表現臨床表現血漿或全血肉堿水平顯著降低是診斷PCD的關鍵近年來采用的串聯質譜技術，既可檢測血液中總肉堿和游離 肉堿水平，又可同時檢測多種?；鈮A水平串聯質譜技術具有特異性強、靈敏度高的優(yōu)點8串聯質譜是目前PCD診斷及鑒別診斷的主要方法 4.實驗室檢查實驗室檢查8Lehotay DC，Hall P，Lepage J，et al. LC-MS/MS progress in newborn screening J. Clin Biochem，2011，44(1)：21-31. PCD是由于SLC22A5 基因突變所致該基因定位于常染色體5q31，包含10個外顯子已報道的突變位點涉及外顯子1-9及

8、內含子3、7和8，突變最常發(fā)生于外顯子外顯子110目前已發(fā)現80余種突變類型，以錯義突變和無義突變多見Lee等11報道我國臺灣地區(qū)PCD患兒的熱點突變?yōu)镽254X4.實驗室檢查實驗室檢查10Li FY，El-Hattab AW，Bawle EV，et al. Molecular spectrum of SLC22A5 (OCTN2) gene mutations detected in 143 subjects evalu-ated for systemic carnitine deficiency J. Hum Mutat，2010，31(8)：1632-1651.11Lee NC，Tang

9、 NL，Chien YH，et al. Diagnoses of newborns and mothers with carnitine uptake defects through newborn screening J. Mol Genet Metab，2010，100(1)：46-50. 診斷主要依據血游離肉堿顯著降低 (5mol/L)，伴?；?堿水平不同程度降低，并除外繼發(fā)性因素目前利用串聯質譜技術，同時檢測血游離肉堿及?；鈮A水 平可診斷SLC22A5基因突變檢測可進一步確診5.5.診斷及鑒別診斷診斷及鑒別診斷 對于血游離肉堿輕度降低 (510 mol/L) 者，除了需要排除繼發(fā)性

10、肉堿 缺乏外，常需要基因檢測才能確診對于不能進行基因檢測者，可先給予左旋肉堿，100 mg/(kgd)，2 周 后再次檢測血游離肉堿，若仍低于正常參考值，即可診斷PCD若在正常范圍，則停用左旋肉堿2 周，再次檢測，血游離肉堿降低者即 可診斷為PCD，仍正常者即可排除PCD5.5.診斷及鑒別診斷診斷及鑒別診斷PCD需與其他因素導致的繼發(fā)性肉堿缺乏相鑒別，包括：其他脂肪酸氧化代謝病、有機酸血癥、線粒體病攝入不足(如素食者)合成低下 (如肝臟疾病)丟失過多 (如Fanconi綜合征、血透)吸收異常 (如短腸綜合征)應用某些藥物 (如丙戊酸)早產等導致的肉堿缺乏 5.5.診斷及鑒別診斷診斷及鑒別診斷新

11、生兒篩檢或母乳喂養(yǎng)嬰兒肉堿缺乏，需與母源性肉堿缺乏相鑒別母源性肉堿缺乏是指母親是PCD患者或其他原因導致自身肉堿缺乏，致其胎兒在宮內肉堿供應不足，且因母乳肉堿含量低，出生后從母乳中攝入肉堿不足，從而導致嬰兒血游離肉堿及?；鈮A水平降低。新生兒或母乳喂養(yǎng)嬰兒肉堿缺乏時須同時檢測其母親的血游離肉堿水平 13,145.5.診斷及鑒別診斷診斷及鑒別診斷13Vijay S，Patterson A，Olpin S，et al. Carnitine transporter defect:diagnosis in asymptomatic adult women following analysis of a

12、cylcarnitines in their newborn infants J. J Inherit Metab Dis，2006，29(5)：627-630.14Schimmenti LA，Crombez EA，Schwahn BC，et al. Expanded newborn screening identifies maternal primary carnitine deficiency J. Mol Genet Metab，2007，90(4)：441-445.PCD患者平時應注意預防低血糖、避免饑餓、多餐飲食、避免長時間 運動一般無特殊飲食要求。有學者通過PCD動物模型研究發(fā)現

13、，低脂飲食， 尤其是限制長鏈脂肪酸攝入，有助于改善心肌肥厚16對于病情危重的PCD患者，應積極對癥支持治療PCD患者對左旋肉堿治療敏感，尤其在不可逆病變 (如中樞神經系統損傷) 發(fā)生之前應用，預后較好。16Jalil MA，Horiuchi M，Wakamatsu M，et al. Attenuation of cardi-ac hypertrophy in carnitine-deficient juvenile visceral steatosis (JVS) mice achieved by lowering dietary lipid J. J Biochem, 2006，139(2)

14、：263-270.6.6.治療治療經左旋肉堿治療后，患者癥狀顯著緩解，心功能迅速改善，心臟大小 及心室壁厚度縮小，肌力及肌張力逐漸恢復，肝功能好轉，肝臟縮小， 智力、運動及生長發(fā)育正常?；颊吲R床表現恢復所需的時間具有個體差異性，數周到數年均有報道。如Komlsi等6報道，PCD患兒經過2個月的肉堿替代治療，肝臟腫大、 轉氨酶水平及心臟功能均恢復正常。6.6.治療治療6Komlsi K，Magyari L，Talin GC，et al. Plasma carnitine ester profile in homozygous and heterozygous OCTN2 deficiency J

15、. J Inherit Metab Dis，2009，24. Epub ahead of prin.左旋肉堿的治療劑量需根據個體血肉堿濃度變化和病情程度而進行調整：急性期：100400 mg/(kgd)，靜脈滴注 穩(wěn)定期：100300 mg/(kgd)，口服17一般分每日23次用藥，以維持血肉堿水平的穩(wěn)定大劑量左旋肉堿治療可能引起腹瀉、惡心等胃腸道不適，可先減少劑 量，待不良反應改善后再逐步增至治療劑量6.6.治療治療17Lafort P，Vianey-Saban C. Disorders of muscle lipid metabolism: diagnostic and therapeut

16、ic challenges J. Neuromuscul Disord，2010，20(11)：693-700.PCD患者需終身服用左旋肉堿，突然停藥可使血漿肉堿濃度迅速下降， 出現反復Reye綜合征樣發(fā)作、甚至猝死18對于無癥狀的PCD患者，補充左旋肉堿，可有效預防發(fā)病及猝死應用左旋肉堿治療PCD雜合子還沒有共識，但有研究發(fā)現心功能不全 的雜合子補充肉堿后心臟情況得到改善196.6.治療治療18Hwu WL，Chien YH，Tang NL，et al. Deficiency of the carni-tine transporter (OCTN2) with partial N-acety

17、lglutamate synthase (NAGS) deficiency J. J Inherit Metab Dis，2007，30(5)：816.19Sarafoglou K，Tridgell AH，Bentler K，et al. Cardiac conduction improvement in two heterozygotes for primary carnitine deficiency on L-carnitine supplementation J. Clin Genet，2010，78(2)： 191-194.近年來有報道通過激活過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)

18、可上調肉堿轉運蛋白的基因轉錄，增強肉堿轉運蛋白介導的肉堿轉運，使細胞內肉堿濃度增加，并且有助于增強內源性肉堿的合成19。PPAR激動劑可能作為治療PCD的備選藥物，但目前尚處于動物實驗 階段。有報道將正常的肉堿轉運蛋白基因轉至PCD雜合子老鼠，發(fā)現其脂質蓄積的情況改善20，這可視為PCD基因治療的一次成功嘗試。 6.6.治療治療19Wen G，Ringseis R，Eder K. Mouse OCTN2 is directly regulated by peroxisome proliferator-activated receptor alpha (PPARalpha) via a PPRE located in the first intron J. Biochem Pharmacol，2010，79(5)：768-776.20Sarafoglou K，Tridgell AH，Bentler K，et al. Cardiac conduction improvement in two heterozygotes for primary carnitine defic