特發(fā)性(IPF肺纖維化)治療展望

1、 呼吸科呼吸科 朱元玨朱元玨 2008 92008 9月月 西安西安特發(fā)性肺纖維化（特發(fā)性肺纖維化（IPF）治療展望）治療展望正確的治療在于正確的診斷正確的治療在于正確的診斷現(xiàn)今對(duì)現(xiàn)今對(duì)IPF的共識(shí)的共識(shí) 彌漫性肺疾病(DPLD或ILD) 特發(fā)性間質(zhì)性肺炎 (IIP) 間質(zhì)性肺炎特發(fā)性間質(zhì)性肺炎(IIP) 特發(fā)性間質(zhì)性肺炎特發(fā)性肺纖維化(IPF) UIP/IPF，但是UIP病理表現(xiàn)不限于IPFDPLD混亂的名稱 DPLD 彌漫性間質(zhì)性肺?。ˋTS專家共識(shí)） ILD 間質(zhì)性肺?。ǖ?3版希氏內(nèi)科學(xué)2008） DLD 彌漫性肺?。ǖ?版呼吸內(nèi)科學(xué)2008） 疾病侵犯部位： 彌漫，雙側(cè) 異質(zhì)性：多種

2、多樣 有別于：氣道病，感染性疾病，腫瘤性病， 血管性疾病.DPLD DPLD的分類也是眾說紛紜，2000年發(fā)表的歐美專家共識(shí)是大多數(shù)人的認(rèn)識(shí) 一般說來：不是急性， 不是腫瘤，不是一般生物源性感染DPLDIIPDPLD 間質(zhì)性肺炎IIP舉例1 藥物相關(guān)-胺碘酮施舉紅等，胺碘酮致肺損傷的臨床病理分析 中華結(jié)核和呼吸雜志 2006，35 ：394 舉例3 結(jié)節(jié)病 慢性外源性過敏性肺泡炎慢性外源性過敏性肺泡炎-HPDPLD-IIP IPF不等于 NSIP COP DIP RBILD LIPDPLD-IIP UIP 不等于 特發(fā)性肺纖維化UIP/IPFCRP 的有機(jī)結(jié)合是正確診斷的必要而正確診斷是正確治

3、療的基礎(chǔ)IPF現(xiàn)狀 診斷不足 有之 過度診斷 同樣存在 不恰當(dāng)?shù)闹委熗瑯咏o患者帶來痛苦IPF診斷共識(shí) 主要指標(biāo)排除其它已知原因的間質(zhì)性肺疾病異常肺功能結(jié)果HRCT顯象示：雙肺基底部網(wǎng)狀異常改變經(jīng)支氣管肺活檢（TBLB）或支氣管肺泡灌洗液結(jié)果均，無組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)改變支持其它疾病診斷Am Resp Crit Care Med. 2000; 161:646-664IPF診斷共識(shí)說明： （1）肺活檢顯示UIP的組織病理學(xué)改變 （2）排除其它間質(zhì)性肺病，如藥物所致，環(huán)境接觸，膠原結(jié)締組織病等 （3）肺功能異常改變 （4）影像學(xué)異常 （5）當(dāng)無肺活檢時(shí)需有4條主要標(biāo)準(zhǔn)和至少3條次要標(biāo)準(zhǔn) IPF的治療IPF

4、治療藥物治療藥物治療 抗炎癥性藥物：皮質(zhì)類固醇，效果不滿意 抗纖維化藥物：目前學(xué)界熱切探索的目標(biāo) N乙酰半胱氨酸（福露詩，易維適.) 其他已曾被臨床應(yīng)用但效果欠佳： INF-gamma,免疫抑制劑，秋水仙堿，雷公藤甙 正在開發(fā)和研究的新途徑和新藥：很多， 如吡非尼酮, 酪氨酸激酶抑制劑.IPF治療 非藥物治療 器官移植-單肺或雙肺移植 胚胎，間充質(zhì)或其他體細(xì)胞移植IFIGENIA study“Study of the effectsof high-dose N-acetylcysteine (NAC)in idiopathic pulmonary fibrosis”Idiopathic pul

5、monary FibrosisInternational GroupExploring NAC I AnnualDemedts et al., NEJM 2005IFIGENIA hypothesis“Treatment of IPFwith prednisone and azathioprineplus NAC has a better effect on FVC and Dlcothan with prednisone and azathioprineplus placebo”Demedts et al., NEJM 2005N-acetylcysteine in IPF Vital ca

6、pacity (% pred.) Months0612-0.1-0.2DL,CO (% pred.) MonthsMonths06 61212p=0.00300-8Demedts et al., NEJM 2005NAC治療IPF 安全，副作用不大 部分患者維持一定時(shí)間的穩(wěn)定 未能防止急性加重的發(fā)生 明確適應(yīng)癥，探求合宜的劑量 提高其療效吡非尼酮-IPF治療 Cat.No. Product Name 1093 Pirfenidone Chemical Name: 5-methyl-1-phenyl-2(1H)-pyridinone 吡非尼酮-IPF治療 吡非尼酮是一種口服具有活性的小分子藥物，

7、它能夠抑制膠原的合成，減少多種細(xì)胞因子的產(chǎn)生，抑制成纖維細(xì)胞的繁殖及其相應(yīng)細(xì)胞因子的興奮作用。 主要藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，該藥具有良好的抗肺纖維化作用。我們的實(shí)驗(yàn)室結(jié)果顯示，吡非尼酮可以明顯抑制體外成纖維細(xì)胞的增殖，從而減少膠原纖維的生成。 動(dòng)物急性毒性試驗(yàn)表明：小鼠灌胃給藥的 LD50為1112.4mg/kg。動(dòng)物長期毒性研究結(jié)果表明未見明顯毒性反應(yīng)，提示本品使用較為安全I(xiàn)PF治療 由于基礎(chǔ)研究的進(jìn)展，許多學(xué)者認(rèn)為IPF是肺上皮細(xì)胞受損后，成纖維細(xì)胞過度增生，導(dǎo)致肺內(nèi)膠原過度沉積的結(jié)果。 從抑制肺內(nèi)膠原纖維過度生成入手，對(duì)IPF進(jìn)行干預(yù)治療。應(yīng)當(dāng)是一條合理的途徑吡非尼酮-IPF治療臨床研究的背

8、景資料Raghu G, Johnson WC, Lockhart D, et al. Treatment of idiopathic pulmonary fibrosis with a new antifibrotic agent, pirfenidone: results of a prospective, open-label phase II study. Am J Respir Crit Care Med. 1999;159(4 Pt 1):1061-1069.吡非尼酮-IPF治療Azuma A, Nukiwa T, Tsuboi E, et al. Double blind, pla

9、cebo-controlled trial of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171(9):1040-1047 Selman M, Carlos EG, Adrian S, et al. A Double-blind, Multicenter Study Comparing Pirfenidone and Prednisone for Moderate-to-Severe Pulmonary Fibrosis. Chest. 2003;12

10、4(4):S116. 吡非尼酮-IPF治療 日前日本鹽野義公司已經(jīng)完成了治療IPF的期臨床試驗(yàn)。 據(jù) 2008年4月美國胸科學(xué)會(huì)的學(xué)術(shù)會(huì)議介紹：入選的患者隨機(jī)接受吡非尼酮或安慰劑治療，52周后，163例給藥的患者與104例服用安慰劑的患者相比，其肺活量較為穩(wěn)定。吡非尼酮的主要副作用為日光性皮炎和食欲下降。吡非尼酮-IPF治療幾乎在同期，（2005-2008年）國內(nèi)也在上海睿新基因技術(shù)有限公司支持下開展了：吡非尼酮膠囊治療特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化的a期臨床試驗(yàn)IPF治療 本試驗(yàn)管理結(jié)構(gòu)主要研究者：朱元玨教授，徐作軍教授 北京協(xié)和醫(yī)院參加研究人員： 康健教授，李振華教授 中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 李惠萍

11、教授 上海市肺科醫(yī)院 陳萍教授 沈陽軍區(qū)總醫(yī)院 代華平教授 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院 王思勤教授 河南省人民醫(yī)院管理人員：吳駿，王漪 上海睿星基因技術(shù)有限公司監(jiān)查人員：張嶺，周麗，劉湘麗，張華，馬彥麗，趙瑞，陳學(xué)峰，王曉婷 上海睿星基因技術(shù)有限公司統(tǒng)計(jì)學(xué)負(fù)責(zé)人：蘇炳華教授 泰格醫(yī)藥科技有限公司統(tǒng)計(jì)分析人員：魏朝暉博士 泰格醫(yī)藥科技有限公司吡非尼酮-IPF治療 監(jiān)查、稽查情況 申辦單位先后委派劉湘麗、周麗、張嶺、張華、馬彥麗、趙瑞、陳學(xué)峰、王曉婷監(jiān)查本試驗(yàn)，從2006年3月至2008年4月，共進(jìn)行了145次現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)查吡非尼酮-IPF治療 嚴(yán)格按照GCP新藥臨床試驗(yàn)要求 保證每一位入選患者診斷符

12、合要求 嚴(yán)格按照方案隨訪和治療 3年多的共同工作，大家均在多方面有了提高：對(duì)疾病，對(duì)患者，對(duì)新藥觀察，對(duì)共同合作吡非尼酮-IPF治療 試驗(yàn)總體設(shè)計(jì)試驗(yàn)總體設(shè)計(jì) 采用隨機(jī)、雙盲、多劑量、安慰劑對(duì)照、有基礎(chǔ)治療的多中心研究方法。 治療組： 400mg，tid組，24例 600mg，tid組，24例； 安慰劑組（零劑量組）：也分為4粒，tid，12例 6粒，tid，12例治療組和安慰劑組的分配比例為2:2:1:1，采用分層隨機(jī)的方法分配病例。 觀察時(shí)間 1年 IPF治療-吡非尼酮 觀察指標(biāo)觀察指標(biāo) 療效主要觀察指標(biāo)：肺功能變化(包括動(dòng)脈血?dú)夥治? 六分鐘步行試驗(yàn)(6MWT)結(jié)果變化 生存率比較 療效

13、次要觀察指標(biāo)： 試驗(yàn)期間病人急性加重事件(頻率和 嚴(yán)重程度) 臨床癥狀變化（呼吸困難、咳嗽） 胸部X線/ HRCT所顯示肺間質(zhì)變化情況 生活質(zhì)量變化(St. George醫(yī)院呼吸困難問題調(diào)查問卷) 安全性指標(biāo)：不良事件 生命體征、體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查IPF治療 本試驗(yàn)管理結(jié)構(gòu)主要研究者：朱元玨教授，徐作軍教授 北京協(xié)和醫(yī)院參加研究人員： 康健教授，李振華教授 中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 李惠萍教授 上海市肺科醫(yī)院 陳萍教授 沈陽軍區(qū)總醫(yī)院 代華平教授 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院 王思勤教授 河南省人民醫(yī)院管理人員：吳駿，王漪 上海睿星基因技術(shù)有限公司監(jiān)查人員：張嶺，周麗，劉湘麗，張華，馬彥麗，

14、趙瑞，陳學(xué)峰，王曉婷 上海睿星基因技術(shù)有限公司統(tǒng)計(jì)學(xué)負(fù)責(zé)人：蘇炳華教授 泰格醫(yī)藥科技有限公司統(tǒng)計(jì)分析人員：魏朝暉博士 泰格醫(yī)藥科技有限公司IPF治療 目的是通過臨床試驗(yàn)觀察吡非尼酮膠囊對(duì)IPF患者肺功能(包括動(dòng)脈血?dú)夥治?、六分鐘步行試驗(yàn)(6MWT)、生存率、生活質(zhì)量和X線影像學(xué)的治療效果，以評(píng)價(jià)吡非尼酮膠囊的安全性和有效性，同時(shí)確定最適當(dāng)?shù)呐R床治療劑量。 吡非尼酮-IPF治療 受試者評(píng)價(jià)受試者評(píng)價(jià) 例數(shù)： 72例 男 61 女 11 平均年齡 61.87.4歲 平均病程 23.633.1月 SGRQ評(píng)分為45.619.9分 CPR呼吸困難評(píng)分平均為5.93.6分 FAS中，除吸煙史外（P0.

15、05）。 各組情況詳見表2和表3。 吡非尼酮-IPF治療基線時(shí)：平均VC占預(yù)計(jì)值的百分?jǐn)?shù)為67.718.8； 平均FEV1.0占預(yù)計(jì)值的百分?jǐn)?shù)為72.018.0； 平均TLC占預(yù)計(jì)值的百分?jǐn)?shù)為66.814.4。 平均DLco占預(yù)計(jì)值的百分?jǐn)?shù)為47.117.8。 平均DLco/VA占預(yù)計(jì)值的百分?jǐn)?shù)為73.019.7。 平均PaO2為74.811.6mmHg。 平均SaO2為94.62.3%。 6分鐘步行試驗(yàn)：試驗(yàn)前平均即刻SpO2為94.92.2%， 停止平均即刻SpO287.97.2 平均距離為410.7104.3m。FAS中，治療前各組受試者的肺功能檢查、血?dú)?、影像學(xué)積分及6分鐘步行試驗(yàn)等各

16、項(xiàng)指標(biāo)沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。P值均大于0.05。各組情況詳見表4至表6。 吡非尼酮-IPF治療 療效評(píng)價(jià)療效評(píng)價(jià) 表11.1顯示FAS中，受試者治療前后DLco的變化在12個(gè)月時(shí)較基線的差異三組之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。經(jīng)兩兩比較，這種差異主要來自于安慰劑與600mg治療組之間，P值為0.0016。 表11.2顯示結(jié)果與表11.1FAS相似，在PPS中，受試者治療前后DLco的變化在12個(gè)月時(shí)較基線的差異三組之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。經(jīng)兩兩比較，這種差異主要來自于安慰劑與600mg治療組之間，P值為0.0084。 （表11.1和表11.2見第36和37頁）IPF治療表表11.1 治療前后治療前后DLco的變化（的變

17、化（FAS）時(shí)間點(diǎn)測(cè) 量 值差值（后前）三組間比較P值A(chǔ)組B組C組A組B組C組基線N(Missing)23(1)20(3)24(0)MeanSD9.253.418.874.678.634.36Median (Min-Max)9.72(3.8816.77)8.57(1.7219.10)7.55(2.3018.92)治療第3月N(Missing)24(0)23(0)24(0)23(1)20(3)24(0)0.4123MeanSD7.454.248.112.768.784.47-1.653.88-0.324.390.153.72Median (Min-Max)6.74(3.8619.49)8.00(

18、5.1612.60)9.34(2.5316.30)-0.87(-11.706.59)-0.18(-12.099.05)-0.24(-6.079.61)治療第6月N(Missing)24(0)23(0)24(0)23(1)20(3)24(0)0.5389MeanSD6.954.517.623.468.463.96-2.134.12-0.654.72-0.173.73Median (Min-Max)5.44(2.7816.86)7.10(3.6913.46)7.31(3.3916.65)-0.90(-11.703.96)-0.76(-13.567.82)-0.44(-6.2311.49)治療第9月

19、N(Missing)24(0)23(0)24(0)23(1)20(3)24(0)0.7164MeanSD6.624.416.143.287.514.59-2.454.86-2.225.29-1.124.34Median (Min-Max)4.84(2.2814.94)5.55(2.7813.52)7.90(2.0915.89)-2.91(-11.708.48)-0.76(-14.577.48)-1.16(-8.708.54)治療第12月N(Missing)24(0)23(0)24(0)23(1)20(3)24(0)0.0049MeanSD5.925.005.763.589.053.58-3.1

20、44.44-2.615.360.423.45Median (Min-Max)3.90(1.5215.67)5.25(2.4013.60)8.19(3.3917.75)-2.36(-10.489.38)-1.69(-15.097.07)-0.33(-5.3111.94)吡非尼酮-IPF治療 DLco的差異。FAS中各組患者治療前后受試者動(dòng)脈血DLco的變化，可見治療12個(gè)月時(shí)三組間的DLco較基線的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，P值小于0.05。經(jīng)兩兩比較，這種差異來自于安慰劑組與600mg組之間（P=0.014）。 但在PPS中三組間差異的P值為0.1745，沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義吡非尼酮-IPF治療 治療前后受

21、試者動(dòng)脈血治療前后受試者動(dòng)脈血SaO2的變化的變化 治療12個(gè)月時(shí)三組間的SaO2較基線的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，P值小于0.05。經(jīng)兩兩比較，這種差異來自于安慰劑組與400mg組之間（P=0.0055） PPS分析中各組患者治療前后SaO2的變化，與FAS分析的結(jié)果相似，可見治療12個(gè)月時(shí)三組間的SaO2較基線的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P值小于0.05。經(jīng)兩兩比較，這種差異來自于安慰劑組與400mg組之間（P=0.0085）。吡非尼酮-IPF治療 治療前后治療前后6分鐘行走終止即刻的分鐘行走終止即刻的SpO2變化變化 三組間在治療12個(gè)月時(shí)顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，P值為0.0168，這種差異來自400mg治療組與安慰劑組之間，P值為0.0062。 表17.2顯示的是PPS中，治療前后6分鐘行走終止即刻的SpO2變化，三組間在治療12個(gè)月時(shí)顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，P值為0.0234，這種差異來自400mg治療組與安慰劑組之間，P值為0.0084。吡非尼酮-IPF治療 安全性觀察是新藥II期試驗(yàn)中的最重要的部分安慰劑、400mg和600mg治療組三組受試者的嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率分別為29.17%，20.83%和20.83%，三組間比較沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。導(dǎo)致住院的發(fā)生率分別為1