神經(jīng)毒劑的作用機(jī)理-3

1、（三）乙酰膽堿受體及其毒劑（三）乙酰膽堿受體及其毒劑（1 1）受體的概念）受體的概念 受體受體(receptor)(receptor)是細(xì)胞在進(jìn)化過程中形成的細(xì)胞是細(xì)胞在進(jìn)化過程中形成的細(xì)胞蛋白組分，能識別周圍環(huán)境中某種微量化學(xué)物質(zhì)，首蛋白組分，能識別周圍環(huán)境中某種微量化學(xué)物質(zhì)，首先與之結(jié)合，并通過中介的信息轉(zhuǎn)導(dǎo)與放大系統(tǒng)，觸先與之結(jié)合，并通過中介的信息轉(zhuǎn)導(dǎo)與放大系統(tǒng)，觸發(fā)隨后的生理反應(yīng)或藥理效應(yīng)。發(fā)隨后的生理反應(yīng)或藥理效應(yīng)。 細(xì)胞中能識別配體（神經(jīng)遞質(zhì)、激素、細(xì)胞因子）細(xì)胞中能識別配體（神經(jīng)遞質(zhì)、激素、細(xì)胞因子）并與其特異結(jié)合，引起各種生物效應(yīng)的分子，均稱為并與其特異結(jié)合，引起各種生物效應(yīng)的

2、分子，均稱為受體。受體。 能與受體特異性結(jié)合的物質(zhì)稱為配體能與受體特異性結(jié)合的物質(zhì)稱為配體(ligand(ligand) )。1. 1. 受體概述受體概述（1 1）受體的概念）受體的概念 受體是蛋白質(zhì)，糖蛋白、脂蛋白、糖脂蛋白等。受體是蛋白質(zhì)，糖蛋白、脂蛋白、糖脂蛋白等。 受體受體- -配體是生命活動中的一種偶合，受體都有其配體是生命活動中的一種偶合，受體都有其內(nèi)源性配體，如神經(jīng)遞質(zhì)、激素、自身活性物等。能內(nèi)源性配體，如神經(jīng)遞質(zhì)、激素、自身活性物等。能激活受體的配體稱為激動劑激活受體的配體稱為激動劑(agonist)(agonist)，能阻斷其活性，能阻斷其活性的配體稱為拮抗劑的配體稱為拮抗劑

3、(antagonist)(antagonist)。 根據(jù)受體與配體結(jié)合的高度特異性，受體被分為根據(jù)受體與配體結(jié)合的高度特異性，受體被分為若干亞型，其分布及功能都有區(qū)別。若干亞型，其分布及功能都有區(qū)別。 受體與配體有高度親和力，多數(shù)配體在受體與配體有高度親和力，多數(shù)配體在1pmol1pmol1nmol/L1nmol/L的濃度時即可引起細(xì)胞的藥理效應(yīng)。的濃度時即可引起細(xì)胞的藥理效應(yīng)。1. 1. 受體概述受體概述（2 2）受體的分類）受體的分類 根據(jù)受體蛋白結(jié)構(gòu)、信息傳導(dǎo)過程、效應(yīng)性質(zhì)、受根據(jù)受體蛋白結(jié)構(gòu)、信息傳導(dǎo)過程、效應(yīng)性質(zhì)、受體位置等特點(diǎn)，受體大致可分為下列體位置等特點(diǎn)，受體大致可分為下列4

4、4類：類： 含離子通道的受體（配體門控通道型受體）。含離子通道的受體（配體門控通道型受體）。 G- G-蛋白（蛋白（鳥苷酸結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白鳥苷酸結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白 ）偶聯(lián)受體。）偶聯(lián)受體。 具有酪氨酸激酶活性的受體。具有酪氨酸激酶活性的受體。 細(xì)胞內(nèi)受體。細(xì)胞內(nèi)受體。（3 3）第二信使）第二信使受體在識別相應(yīng)配體并與之結(jié)合后需要細(xì)胞內(nèi)第受體在識別相應(yīng)配體并與之結(jié)合后需要細(xì)胞內(nèi)第二信使二信使(second messenger) (second messenger) 將獲得信息增強(qiáng)、分化、將獲得信息增強(qiáng)、分化、整合并傳遞給效應(yīng)機(jī)制才能發(fā)揮其特定的生理功能或整合并傳遞給效應(yīng)機(jī)制才能發(fā)揮其特定的生理功能或藥理效

5、應(yīng)。藥理效應(yīng)。 G- G-蛋白蛋白 環(huán)磷腺苷（環(huán)磷腺苷（cAMPcAMP） 環(huán)磷鳥苷（環(huán)磷鳥苷（cGMPcGMP） 肌醇磷脂肌醇磷脂(phosphatidylinositol(phosphatidylinositol) ) 鈣離子鈣離子（4 4）受體的調(diào)節(jié)）受體的調(diào)節(jié) 受體雖是遺傳獲得的固有蛋白，但并不是固定不受體雖是遺傳獲得的固有蛋白，但并不是固定不變的，而經(jīng)常代謝轉(zhuǎn)換處于動態(tài)平衡狀態(tài)，其數(shù)量，變的，而經(jīng)常代謝轉(zhuǎn)換處于動態(tài)平衡狀態(tài)，其數(shù)量，親和力及效應(yīng)力經(jīng)常受到各種生理及藥理因素的影響。親和力及效應(yīng)力經(jīng)常受到各種生理及藥理因素的影響。連續(xù)用藥后藥效遞減是常見的現(xiàn)象，一般稱為耐受性連續(xù)用藥后藥

6、效遞減是常見的現(xiàn)象，一般稱為耐受性(tolerance)(tolerance)、不應(yīng)性、不應(yīng)性(refractoriness)(refractoriness)、快速耐受、快速耐受性性(tachyphylaxis(tachyphylaxis) ) 等。等。由于受體原因而產(chǎn)生的耐受由于受體原因而產(chǎn)生的耐受性稱為受體脫敏性稱為受體脫敏(receptor desensitization)(receptor desensitization)。 （5 5）神經(jīng)遞質(zhì)的受體）神經(jīng)遞質(zhì)的受體 在神經(jīng)生化領(lǐng)域內(nèi)把對神經(jīng)遞質(zhì)起應(yīng)答作用的生在神經(jīng)生化領(lǐng)域內(nèi)把對神經(jīng)遞質(zhì)起應(yīng)答作用的生物活性物質(zhì)稱為物活性物質(zhì)稱為神經(jīng)遞質(zhì)

7、的受體神經(jīng)遞質(zhì)的受體，它們是存在于突觸，它們是存在于突觸膜上的蛋白質(zhì)分子，其分子鏈鑲嵌在膜內(nèi)，而與配體膜上的蛋白質(zhì)分子，其分子鏈鑲嵌在膜內(nèi)，而與配體（遞質(zhì)）結(jié)合的位點(diǎn)露在膜外。（遞質(zhì)）結(jié)合的位點(diǎn)露在膜外。神經(jīng)遞質(zhì)必須通過與神經(jīng)遞質(zhì)必須通過與受體結(jié)合后才能發(fā)揮作用。受體結(jié)合后才能發(fā)揮作用。神經(jīng)遞質(zhì)的受體神經(jīng)遞質(zhì)的受體，兩類：，兩類： 配體門控離子通道：配體門控離子通道： N-型乙酰膽堿受體（型乙酰膽堿受體（nAChR）、）、 -氨基丁酸受體（氨基丁酸受體（GABAR） 甘氨酸受體（甘氨酸受體（GlyR）；）； 與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白相偶聯(lián)的受體：與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白相偶聯(lián)的受體：當(dāng)遞質(zhì)與受體結(jié)當(dāng)遞質(zhì)與受體結(jié)合

8、后，經(jīng)合后，經(jīng)G蛋白將信號傳給腺苷酸環(huán)化酶，產(chǎn)生蛋白將信號傳給腺苷酸環(huán)化酶，產(chǎn)生CAMP，調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝，最后引起各種生理效應(yīng)，調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝，最后引起各種生理效應(yīng)， 腎上腺素受體、腎上腺素受體、M-型乙酰膽堿受體（型乙酰膽堿受體（mAChR）、）、 單胺類受體和視紫紅質(zhì)（單胺類受體和視紫紅質(zhì)（Rh）等。等。 將化學(xué)信號重新將化學(xué)信號重新轉(zhuǎn)變?yōu)殡娦盘栟D(zhuǎn)變?yōu)殡娦盘?以昆蟲神經(jīng)系統(tǒng)的受體為作用靶標(biāo)的一類以昆蟲神經(jīng)系統(tǒng)的受體為作用靶標(biāo)的一類藥劑稱為藥劑稱為受體毒劑受體毒劑。昆蟲體內(nèi)作為殺蟲靶標(biāo)的有乙。昆蟲體內(nèi)作為殺蟲靶標(biāo)的有乙酰膽堿受體、酰膽堿受體、GABAGABA受體、章魚胺受體這三類主要的受體、章魚

9、胺受體這三類主要的神經(jīng)受體，另外還有多巴胺受體、神經(jīng)受體，另外還有多巴胺受體、5-5-羥色胺受體、羥色胺受體、谷氨酸受體等。谷氨酸受體等。（三）乙酰膽堿受體及其毒劑（三）乙酰膽堿受體及其毒劑1. 1. 概述概述 乙酰膽堿受體乙酰膽堿受體（Acetylcholine Receptor, AChR） 生理功能：生理功能：在膽堿能突觸的重要作用在于識別在膽堿能突觸的重要作用在于識別和轉(zhuǎn)導(dǎo)化學(xué)信號和轉(zhuǎn)導(dǎo)化學(xué)信號ACh。 類別：類別： 煙堿樣受體（煙堿樣受體（nAChR） 蕈毒堿樣受體蕈毒堿樣受體(mAChR)蕈毒酮樣受體蕈毒酮樣受體(muscaronic receptor)。2. 2. 乙酰膽堿受體的

10、結(jié)構(gòu)與功能乙酰膽堿受體的結(jié)構(gòu)與功能煙堿樣受體：煙堿樣受體：一種能被煙堿激活的寡聚糖蛋白，一種能被煙堿激活的寡聚糖蛋白，位于細(xì)胞膜上，由位于細(xì)胞膜上，由4 4種不同的亞種不同的亞單位（單位（、）構(gòu)成的）構(gòu)成的五聚體糖蛋白，五聚體糖蛋白，2 2 。5 5個個亞單位貫穿細(xì)胞膜，圍繞成圓筒亞單位貫穿細(xì)胞膜，圍繞成圓筒狀，中間形成離子孔洞。在兩個狀，中間形成離子孔洞。在兩個亞單位上各有一個亞單位上各有一個AchAch的結(jié)合的結(jié)合位點(diǎn)，位點(diǎn)，AChACh與這兩個位點(diǎn)結(jié)合后，與這兩個位點(diǎn)結(jié)合后，nAChRnAChR通道的構(gòu)象發(fā)生改變，從通道的構(gòu)象發(fā)生改變，從關(guān)閉狀態(tài)變?yōu)殚_放狀態(tài)，產(chǎn)生關(guān)閉狀態(tài)變?yōu)殚_放狀態(tài)，產(chǎn)

11、生NaNa內(nèi)流，內(nèi)流，K K外流，使細(xì)胞膜去外流，使細(xì)胞膜去極化，在突觸后產(chǎn)生一個極化，在突觸后產(chǎn)生一個快興奮快興奮性突觸后電位性突觸后電位（ fepspfepsp）。）。蕈毒堿樣受體蕈毒堿樣受體(mAChR(mAChR) ) 膜受體家族的成員，通過與異三聚體鳥苷酸結(jié)合膜受體家族的成員，通過與異三聚體鳥苷酸結(jié)合蛋白蛋白(G(G蛋白蛋白) )偶聯(lián)介導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程，因此又稱偶聯(lián)介導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程，因此又稱G G 蛋蛋白偶聯(lián)受體白偶聯(lián)受體(GPCR)(GPCR)。mAChRmAChR蛋白分子量約蛋白分子量約51- 66kD51- 66kD，由由460460590590個氨基酸殘基組成，個氨基酸殘基組成

12、，N N端在胞膜外，端在胞膜外，C C端在端在胞質(zhì)內(nèi)，七次跨過細(xì)胞膜，七個跨膜區(qū)胞質(zhì)內(nèi)，七次跨過細(xì)胞膜，七個跨膜區(qū)(TM(TM I- I-) )由三由三個胞外環(huán)個胞外環(huán)(0(01-31-3) )和三個胞內(nèi)環(huán)和三個胞內(nèi)環(huán)(i(i1-31-3) )連接而成。連接而成。mAChRmAChR可以被蕈毒堿（可以被蕈毒堿（ muscarinemuscarine）激活，被阿托品阻斷，）激活，被阿托品阻斷，主要分布在哺乳動物的平滑肌和各種腺體內(nèi)。主要分布在哺乳動物的平滑肌和各種腺體內(nèi)。 mAChRmAChR與遞質(zhì)結(jié)合后激活腺苷酸環(huán)化酶，使腺苷三與遞質(zhì)結(jié)合后激活腺苷酸環(huán)化酶，使腺苷三磷酸（磷酸（ATPATP分解

13、出一個焦磷酸鹽，并同時形成一個環(huán)腺分解出一個焦磷酸鹽，并同時形成一個環(huán)腺苷酸（苷酸（CAMPCAMP），從而使），從而使CAMPCAMP的濃度升高，的濃度升高，CAMPCAMP又激活蛋又激活蛋白激酶，蛋白激酶使離子通道蛋白磷酸化，實(shí)際上是白激酶，蛋白激酶使離子通道蛋白磷酸化，實(shí)際上是激激活了后突觸膜上的離子通道，在突觸后膜上產(chǎn)生一個活了后突觸膜上的離子通道，在突觸后膜上產(chǎn)生一個慢慢興奮性突觸后電位興奮性突觸后電位（slow excitatory post-synaptic slow excitatory post-synaptic potential, sepsppotential, seps

14、p）。）。 蕈毒堿樣受體蕈毒堿樣受體(mAChR(mAChR) )蕈毒酮樣受體蕈毒酮樣受體(muscaronic(muscaronic receptor) receptor) 第三類第三類AChRAChR。蕈毒酮是一種特殊的激活劑，。蕈毒酮是一種特殊的激活劑，它對它對M M型、型、N-N-型受體同樣有效，但對第三類受體有更型受體同樣有效，但對第三類受體有更大的親和力。研究證明，對于蕈毒酮樣受體，三類藥大的親和力。研究證明，對于蕈毒酮樣受體，三類藥物的作用部位相同，他們之間有競爭性抑制作用。物的作用部位相同，他們之間有競爭性抑制作用。昆昆蟲體內(nèi)這三種蟲體內(nèi)這三種AChRAChR都存在，在中樞神經(jīng)

15、中主要是都存在，在中樞神經(jīng)中主要是nAChRnAChR。 3. 3. 作用于乙酰膽堿受體的殺蟲劑及其機(jī)理作用于乙酰膽堿受體的殺蟲劑及其機(jī)理 乙酰膽堿受體乙酰膽堿受體作用靶標(biāo)作用靶標(biāo)煙堿煙堿新煙堿類殺蟲藥劑新煙堿類殺蟲藥劑巴丹等沙蠶毒素類。巴丹等沙蠶毒素類。（1）煙堿的作用機(jī)理）煙堿的作用機(jī)理煙堿，觸殺、熏蒸、胃毒及生長發(fā)育抑制等活性。煙堿，觸殺、熏蒸、胃毒及生長發(fā)育抑制等活性。18931893年皮納，其活性基團(tuán)為年皮納，其活性基團(tuán)為3 3吡啶甲胺基。吡啶甲胺基。純煙堿。其水溶液為堿性，鹽溶于水。純煙堿。其水溶液為堿性，鹽溶于水。在植物體內(nèi)常以檸檬酸鹽、蘋果酸鹽和草酸鹽的形式存在植物體內(nèi)常以檸檬

16、酸鹽、蘋果酸鹽和草酸鹽的形式存在。在。煙堿具有旋光性，其游離煙堿為左旋性，而其鹽為右旋煙堿具有旋光性，其游離煙堿為左旋性，而其鹽為右旋性。右旋性煙堿的殺蟲效果低于左旋性的。性。右旋性煙堿的殺蟲效果低于左旋性的。防治蚜蟲、介殼蟲、潛葉蠅、薊馬、菜粉蝶幼蟲、潛葉防治蚜蟲、介殼蟲、潛葉蠅、薊馬、菜粉蝶幼蟲、潛葉蠅、稻飛虱、紅蜘蛛等害蟲。蠅、稻飛虱、紅蜘蛛等害蟲。（1）煙堿的作用機(jī)理）煙堿的作用機(jī)理 中毒癥狀為：顫抖、痙攣、麻痹，通常在中毒癥狀為：顫抖、痙攣、麻痹，通常在1h1h內(nèi)即死亡。內(nèi)即死亡。 MclndoMclndo（19451945）最早描述煙堿對蜜蜂的中毒癥狀為：）最早描述煙堿對蜜蜂的中毒

17、癥狀為：麻木，后足、翅麻痹，接著前中足麻痹，舌、觸角、上麻木，后足、翅麻痹，接著前中足麻痹，舌、觸角、上顎麻痹，偶爾附節(jié)、觸角、腹部發(fā)生痙攣等，死亡由麻顎麻痹，偶爾附節(jié)、觸角、腹部發(fā)生痙攣等，死亡由麻痹作用引起。痹作用引起。 圖11 煙堿對家蠅和粘蟲的致毒癥狀A(yù) 昏迷，示翅、足、產(chǎn)卵器異常；B 抽搐；C 昏迷；D 對照；E 死亡；ADEBC（1）煙堿的作用機(jī)理）煙堿的作用機(jī)理（1）煙堿的作用機(jī)理）煙堿的作用機(jī)理 煙堿分子進(jìn)入突觸部位，在突觸間隙解離，產(chǎn)生的煙堿分子進(jìn)入突觸部位，在突觸間隙解離，產(chǎn)生的煙堿離子吡啶環(huán)上的氮原子與二氫吡咯烷環(huán)上的氮原子煙堿離子吡啶環(huán)上的氮原子與二氫吡咯烷環(huán)上的氮原子

18、間的距離與乙酰膽堿分子上?；寂c氮原子上的距離相間的距離與乙酰膽堿分子上?；寂c氮原子上的距離相等。煙堿與乙酰膽堿受體有極強(qiáng)的親和力。二氫吡咯烷等。煙堿與乙酰膽堿受體有極強(qiáng)的親和力。二氫吡咯烷環(huán)上的氮原子與乙酰膽堿受體的陰離子部位緊密結(jié)合，環(huán)上的氮原子與乙酰膽堿受體的陰離子部位緊密結(jié)合，干擾神經(jīng)沖動傳導(dǎo)。干擾神經(jīng)沖動傳導(dǎo)。在在低濃度低濃度時，煙堿作為乙酰膽堿受時，煙堿作為乙酰膽堿受體的激活劑，體的激活劑，刺激煙堿樣乙酰膽堿受體，引起興奮刺激煙堿樣乙酰膽堿受體，引起興奮，而，而在在高濃度高濃度時，它時，它占領(lǐng)受體，使受體產(chǎn)生脫敏抑制，引起占領(lǐng)受體，使受體產(chǎn)生脫敏抑制，引起神經(jīng)突觸傳遞受阻神經(jīng)突觸

19、傳遞受阻，因而中毒的試蟲表現(xiàn)持續(xù)興奮、呼，因而中毒的試蟲表現(xiàn)持續(xù)興奮、呼吸衰竭，直至死亡的癥狀。吸衰竭，直至死亡的癥狀。（1）煙堿的作用機(jī)理）煙堿的作用機(jī)理 煙堿類殺蟲劑離子化型十分有利于和煙堿型受體的煙堿類殺蟲劑離子化型十分有利于和煙堿型受體的結(jié)合，但是許多煙堿的類似物雖然對具有很強(qiáng)的親和力，結(jié)合，但是許多煙堿的類似物雖然對具有很強(qiáng)的親和力，但殺蟲活性并不高，主要原因在于：昆蟲中樞神經(jīng)系統(tǒng)但殺蟲活性并不高，主要原因在于：昆蟲中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的突觸是膽堿激性的，中樞神經(jīng)系統(tǒng)外存在的血腦屏中的突觸是膽堿激性的，中樞神經(jīng)系統(tǒng)外存在的血腦屏障可阻止親水性及帶電荷分子到達(dá)靶標(biāo)，故障可阻止親水性及帶電荷分

20、子到達(dá)靶標(biāo)，故煙堿及其類煙堿及其類似物的毒性并不決定于它們對乙酰膽堿受體的結(jié)合能力，似物的毒性并不決定于它們對乙酰膽堿受體的結(jié)合能力，而主要決定于它們能否進(jìn)入到中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)而主要決定于它們能否進(jìn)入到中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)。 煙堿只對煙堿樣受體有作用，而對蕈毒堿樣受體沒煙堿只對煙堿樣受體有作用，而對蕈毒堿樣受體沒有作用。有作用。（2 2）新煙堿類殺蟲藥劑及其作用機(jī)理）新煙堿類殺蟲藥劑及其作用機(jī)理 氯化煙酰類殺蟲劑也叫新煙堿類殺蟲劑，主要氯化煙酰類殺蟲劑也叫新煙堿類殺蟲劑，主要指硝基甲撐雜環(huán)化合物及其它們的硝基亞胺類似物。指硝基甲撐雜環(huán)化合物及其它們的硝基亞胺類似物。 代表性產(chǎn)品：代表性產(chǎn)品：咪蚜胺咪蚜

21、胺（Imidacloprid），即），即吡蟲吡蟲啉啉。噻蟲嗪噻蟲嗪(thiamethoxam(thiamethoxam) )、噻蟲胺、噻蟲胺(clothianidin(clothianidin) ) 、噻蟲啉噻蟲啉(thiacloprid(thiacloprid) ) NCH2 N NN NO2Cl圖12 吡蟲啉對家蠅和粘蟲的致毒癥狀A(yù) 痙攣，示足異常；B 昏迷，示足、翅異常；C 死亡，示足、口器異常；D 興奮；E 昏迷ACBDE 對昆蟲的致毒癥狀與劑量密切相關(guān)：在低劑量下，試蟲的對昆蟲的致毒癥狀與劑量密切相關(guān)：在低劑量下，試蟲的中毒癥狀可明顯分為興奮、痙攣、昏迷、死亡等四個時期。興中毒癥狀可

22、明顯分為興奮、痙攣、昏迷、死亡等四個時期。興奮期的特點(diǎn)為：昆蟲不斷爬行、嘔吐、體軀扭動等，此期時間奮期的特點(diǎn)為：昆蟲不斷爬行、嘔吐、體軀扭動等，此期時間很短。在痙攣期，昆蟲劇烈扭曲，足痙攣而難以運(yùn)動，排泄異很短。在痙攣期，昆蟲劇烈扭曲，足痙攣而難以運(yùn)動，排泄異常，甚至可拉出直腸或生殖器外露，此期時間較長。在昏迷期，常，甚至可拉出直腸或生殖器外露，此期時間較長。在昏迷期，昆蟲的足、口器附肢等微微顫抖，并逐漸完全不動。死亡試蟲昆蟲的足、口器附肢等微微顫抖，并逐漸完全不動。死亡試蟲體軀皺縮，尤其是腹部幾乎縮在一起。部分試蟲昏迷后還會復(fù)體軀皺縮，尤其是腹部幾乎縮在一起。部分試蟲昏迷后還會復(fù)蘇，恢復(fù)活動

23、，但最終仍會死亡。在高劑量下，試蟲直接表現(xiàn)蘇，恢復(fù)活動，但最終仍會死亡。在高劑量下，試蟲直接表現(xiàn)出痙攣狀態(tài)，并很快昏迷，死亡試蟲的狀態(tài)和以低劑量處理的出痙攣狀態(tài)，并很快昏迷，死亡試蟲的狀態(tài)和以低劑量處理的一樣，個別試蟲在昏迷后也會復(fù)蘇。一樣，個別試蟲在昏迷后也會復(fù)蘇。煙堿類藥劑的中毒癥狀煙堿類藥劑的中毒癥狀機(jī)理：機(jī)理：19841984年，首次報道，昆蟲中樞神經(jīng)系統(tǒng)，年，首次報道，昆蟲中樞神經(jīng)系統(tǒng)，nAChRnAChR。 該類藥劑可作用于多種該類藥劑可作用于多種AChRAChR，不但對，不但對m m型受體和蕈毒型受體和蕈毒酮樣受體有作用，還可作用于藥理學(xué)性質(zhì)不同的昆蟲酮樣受體有作用，還可作用于藥

24、理學(xué)性質(zhì)不同的昆蟲煙堿型乙酰膽堿受體（煙堿型乙酰膽堿受體（nAChRnAChR）亞型。）亞型。靶標(biāo)：靶標(biāo)：nAChRnAChR是是a a亞基亞基。吡蟲啉及其類似物的吡啶環(huán)上。吡蟲啉及其類似物的吡啶環(huán)上的氮原子和咪唑啉環(huán)上的的氮原子和咪唑啉環(huán)上的1-1-位氮原子分別與位氮原子分別與nAChRnAChR上上的供氫原子和電子密集的位點(diǎn)相互作用而緊密結(jié)合，的供氫原子和電子密集的位點(diǎn)相互作用而緊密結(jié)合，刺激煙堿樣乙酰膽堿受體，增強(qiáng)突觸后電位。刺激煙堿樣乙酰膽堿受體，增強(qiáng)突觸后電位。 （2 2）新煙堿類殺蟲藥劑及其作用機(jī)理）新煙堿類殺蟲藥劑及其作用機(jī)理癥狀：癥狀： 致死劑量下致死劑量下：典型神經(jīng)中毒癥狀，

25、即行動：典型神經(jīng)中毒癥狀，即行動失控、發(fā)抖、麻痹直至死亡；失控、發(fā)抖、麻痹直至死亡； 亞致死劑量下亞致死劑量下：拒食作用，引起蚜蟲驚厥、：拒食作用，引起蚜蟲驚厥、蜜露排放減少，最終饑餓死亡。對害蟲生殖有顯著蜜露排放減少，最終饑餓死亡。對害蟲生殖有顯著影響。影響。 （2 2）新煙堿類殺蟲藥劑及其作用機(jī)理）新煙堿類殺蟲藥劑及其作用機(jī)理選擇性：選擇性：對昆蟲比對哺乳動物有更強(qiáng)的毒性作用對昆蟲比對哺乳動物有更強(qiáng)的毒性作用。 由于吡蟲啉由于吡蟲啉對昆蟲對昆蟲nAChRnAChR的結(jié)合能力要比脊椎動物的結(jié)合能力要比脊椎動物的高的高10001000倍以上倍以上。 這類殺蟲劑所作用的這類殺蟲劑所作用的nACh

26、RnAChR的位點(diǎn)不同，其的位點(diǎn)不同，其N N位未被位未被取代的亞胺基作用于哺乳動物取代的亞胺基作用于哺乳動物nAChRnAChR的的24 24 亞單位，亞單位，而殺蟲劑分子中帶負(fù)電荷的部分則作用于昆蟲的而殺蟲劑分子中帶負(fù)電荷的部分則作用于昆蟲的nAChRnAChR的陽離子亞單位的陽離子亞單位。 田間試驗(yàn)已驗(yàn)證了這類殺蟲劑的毒性具有選擇性。田間試驗(yàn)已驗(yàn)證了這類殺蟲劑的毒性具有選擇性。 （2 2）新煙堿類殺蟲藥劑及其作用機(jī)理）新煙堿類殺蟲藥劑及其作用機(jī)理（3 3） 沙蠶毒素類殺蟲藥劑的作用機(jī)理沙蠶毒素類殺蟲藥劑的作用機(jī)理 20 20世紀(jì)世紀(jì)6060年代開發(fā)興起的一種新型仿生殺蟲劑。年代開發(fā)興起的

27、一種新型仿生殺蟲劑。 19411941年，沙蠶毒素（年，沙蠶毒素（nereistoxinnereistoxin ，NTXNTX） 19651965年日本武田藥品工業(yè)株式會社，第一個年日本武田藥品工業(yè)株式會社，第一個NTXNTX類殺類殺蟲劑蟲劑-巴丹，第一次利用動物毒素仿生合成的殺蟲劑。巴丹，第一次利用動物毒素仿生合成的殺蟲劑。 3. 3. 作用于乙酰膽堿受體的殺蟲劑及其機(jī)理作用于乙酰膽堿受體的殺蟲劑及其機(jī)理圖13 巴丹對家蠅和粘蟲的致毒癥狀A(yù) 微弱痙攣，示嘔吐、足異常；B 麻痹，示足、翅異常；C 麻痹；D 對照；E 死亡；F 殺蟲雙對家蠅致死狀 死亡，喙伸出，足翅異常ABCDEF 分為麻痹和死

28、亡兩個階段。試蟲在受藥后，運(yùn)動逐分為麻痹和死亡兩個階段。試蟲在受藥后，運(yùn)動逐漸遲緩，至麻痹時，體軀極度癱軟。死亡試蟲的體軀明漸遲緩，至麻痹時，體軀極度癱軟。死亡試蟲的體軀明顯較對照長（鱗翅目幼蟲），體色不變。在麻痹過程中，顯較對照長（鱗翅目幼蟲），體色不變。在麻痹過程中，試蟲會復(fù)蘇，在恢復(fù)活動片刻后又麻痹。試蟲會復(fù)蘇，在恢復(fù)活動片刻后又麻痹。中毒癥狀：中毒癥狀：癱瘓、麻痹，蟲體軟化、癱瘓死亡。癱瘓、麻痹，蟲體軟化、癱瘓死亡。 沙蠶毒素類殺蟲藥劑的致毒癥狀沙蠶毒素類殺蟲藥劑的致毒癥狀 巴丹及沙蠶毒素是乙酰膽堿受體的巴丹及沙蠶毒素是乙酰膽堿受體的拮抗劑拮抗劑。 大多數(shù)大多數(shù) nAChRnAChR

29、亞型的亞型的 a a 亞基相鄰半胱氨酸殘基之亞基相鄰半胱氨酸殘基之間存在二硫鍵，這個二硫鍵對維持間存在二硫鍵，這個二硫鍵對維持 nAChRnAChR 的空間結(jié)構(gòu)的空間結(jié)構(gòu)和正常功能很重要和正常功能很重要 。 在昆蟲體內(nèi)在昆蟲體內(nèi)NTXNTX降解為降解為1 1，4-4-二硫酥糖醇二硫酥糖醇(DTT)(DTT)的類的類似物，以其巰基進(jìn)攻受體陰離子部位及附近的二硫鍵，似物，以其巰基進(jìn)攻受體陰離子部位及附近的二硫鍵，占領(lǐng)受體，使二硫鍵還原為巰基，受體即失活，影響離占領(lǐng)受體，使二硫鍵還原為巰基，受體即失活，影響離子通道，降低突觸后膜對乙酰膽堿的敏感性，降低了興子通道，降低突觸后膜對乙酰膽堿的敏感性，降低

30、了興奮性突觸后電位，使不能產(chǎn)生動作電位，結(jié)果去極化現(xiàn)奮性突觸后電位，使不能產(chǎn)生動作電位，結(jié)果去極化現(xiàn)象不再產(chǎn)生，突觸傳遞受到阻斷。象不再產(chǎn)生，突觸傳遞受到阻斷。 （3 3） 沙蠶毒素類殺蟲藥劑的作用機(jī)理沙蠶毒素類殺蟲藥劑的作用機(jī)理 巴丹巴丹：顯著地抑制了神經(jīng)節(jié)的突觸后膜電位顯著地抑制了神經(jīng)節(jié)的突觸后膜電位(EPSP)(EPSP)，使其閾值增加，同時使突觸前膜放出的神經(jīng)遞質(zhì)減少，使其閾值增加，同時使突觸前膜放出的神經(jīng)遞質(zhì)減少，另外還降低了突觸后膜對乙酰膽堿另外還降低了突觸后膜對乙酰膽堿AchAch的敏感性，從而的敏感性，從而阻斷了正常的突觸傳遞。阻斷了正常的突觸傳遞。 殺蟲環(huán)：殺蟲環(huán)：占領(lǐng)了占領(lǐng)

31、了AChRAChR以后，中斷了突觸后膜的去極以后，中斷了突觸后膜的去極化，神經(jīng)遞質(zhì)被阻?；?，神經(jīng)遞質(zhì)被阻。 NTXNTX類殺蟲劑主要是通過競爭性對煙堿型類殺蟲劑主要是通過競爭性對煙堿型AChRAChR的占的占領(lǐng)而使領(lǐng)而使AChACh不能與不能與AChRAChR結(jié)合，當(dāng)它占領(lǐng)結(jié)合，當(dāng)它占領(lǐng)nAChRnAChR后使其失活，后使其失活，影響了離子通道，從而降低突觸后膜對影響了離子通道，從而降低突觸后膜對AChACh的敏感性，的敏感性，不能引起動作電位，去極化現(xiàn)象不再產(chǎn)生，突觸傳遞被不能引起動作電位，去極化現(xiàn)象不再產(chǎn)生，突觸傳遞被阻斷。阻斷。（3 3） 沙蠶毒素類殺蟲藥劑的作用機(jī)理沙蠶毒素類殺蟲藥劑的

32、作用機(jī)理 該類藥劑還可對該類藥劑還可對mAChRmAChR起作用，這與對起作用，這與對nAChRnAChR的作的作用相反，這兩種相反的作用可能在用相反，這兩種相反的作用可能在不同劑量水平不同劑量水平時分時分別表現(xiàn)出來。別表現(xiàn)出來。 沙蠶毒素沙蠶毒素可與可與AChACh競爭性作用于競爭性作用于nAChRnAChR，當(dāng)它占領(lǐng)，當(dāng)它占領(lǐng)nAChRnAChR后使其失活，影響了離子通道，從而降低突觸后后使其失活，影響了離子通道，從而降低突觸后膜對膜對AChACh的敏感性，的敏感性，不能引起動作電位不能引起動作電位，去極化現(xiàn)象不，去極化現(xiàn)象不再產(chǎn)生，再產(chǎn)生，突觸傳遞被阻斷突觸傳遞被阻斷（高）（高）。對。對

33、mAChRmAChR起作用，起作用，引引起興奮，產(chǎn)生去極化而阻斷起興奮，產(chǎn)生去極化而阻斷（低）（低）。 最近，最近，KeiichiKeiichi等采用單通道記錄膜片鉗法進(jìn)一步等采用單通道記錄膜片鉗法進(jìn)一步證明了證明了巴丹是作用于巴丹是作用于nAChRnAChR的通道開放抑制劑的通道開放抑制劑。 （3 3） 沙蠶毒素類殺蟲藥劑的作用機(jī)理沙蠶毒素類殺蟲藥劑的作用機(jī)理 致毒癥狀與機(jī)理之間的關(guān)系致毒癥狀與機(jī)理之間的關(guān)系為：沙蠶毒素類殺蟲為：沙蠶毒素類殺蟲藥劑可和昆蟲體內(nèi)乙酰膽堿受體的藥劑可和昆蟲體內(nèi)乙酰膽堿受體的-亞基結(jié)合，阻斷亞基結(jié)合，阻斷了接納乙酰膽堿的功能，并作為了接納乙酰膽堿的功能，并作為nA

34、ChRnAChR 的通道開放抑的通道開放抑制劑，阻斷神經(jīng)節(jié)膽堿能突觸的傳遞。因制劑，阻斷神經(jīng)節(jié)膽堿能突觸的傳遞。因AChACh 不能正不能正常傳遞，使反射弧對刺激不產(chǎn)生反應(yīng)，使試蟲表現(xiàn)為常傳遞，使反射弧對刺激不產(chǎn)生反應(yīng)，使試蟲表現(xiàn)為活動降低，麻痹癱瘓致死。巴丹和殺蟲雙均可使部分活動降低，麻痹癱瘓致死。巴丹和殺蟲雙均可使部分試蟲在麻痹后又復(fù)蘇，可能是由于由于沙蠶毒素的主試蟲在麻痹后又復(fù)蘇，可能是由于由于沙蠶毒素的主要代謝物二磺酸可反過來促使其解毒而致昆蟲復(fù)蘇。要代謝物二磺酸可反過來促使其解毒而致昆蟲復(fù)蘇。（3 3） 沙蠶毒素類殺蟲藥劑的作用機(jī)理沙蠶毒素類殺蟲藥劑的作用機(jī)理 （4 4）多殺菌素及其

35、殺蟲機(jī)理）多殺菌素及其殺蟲機(jī)理3. 3. 作用于乙酰膽堿受體的殺蟲劑及其機(jī)理作用于乙酰膽堿受體的殺蟲劑及其機(jī)理 多殺菌素多殺菌素( s p i n o s a d ) ( s p i n o s a d ) ，又名刺糖菌素，又名刺糖菌素，是由是由SaccharopolysporaSaccharopolyspora屬放線菌刺糖多孢菌屬放線菌刺糖多孢菌( (Saccharopolyspora spinosaSaccharopolyspora spinosa) ) 的胞內(nèi)次級代謝產(chǎn)物，的胞內(nèi)次級代謝產(chǎn)物，其主要活性成分是多殺菌素組分其主要活性成分是多殺菌素組分A(spinosynA(spinosyn

36、 A) A)和組和組分分D(spinosynD(spinosyn D) D)。 大環(huán)內(nèi)酯類化合物，包含大環(huán)內(nèi)酯類化合物，包含1 1 個獨(dú)特的四環(huán)結(jié)構(gòu)，個獨(dú)特的四環(huán)結(jié)構(gòu)，連接著連接著2 2 個不同的六元糖。個不同的六元糖。 多殺菌素多殺菌素: :鱗翅目及雙翅目。鱗翅目及雙翅目。（4 4）多殺菌素及其殺蟲機(jī)理）多殺菌素及其殺蟲機(jī)理3. 3. 作用于乙酰膽堿受體的殺蟲劑及其機(jī)理作用于乙酰膽堿受體的殺蟲劑及其機(jī)理 觸殺和胃毒。觸殺和胃毒。 多殺菌素在環(huán)境中易降解，光解和微生物降解。多殺菌素在環(huán)境中易降解，光解和微生物降解。 獲得美國獲得美國“總統(tǒng)綠色化學(xué)品挑戰(zhàn)獎總統(tǒng)綠色化學(xué)品挑戰(zhàn)獎”。 美國陶氏益農(nóng)公

37、司美國陶氏益農(nóng)公司(Dow Agrosciences(Dow Agrosciences Company) Company)生產(chǎn)的菜喜生產(chǎn)的菜喜( ( 多殺菌素多殺菌素2 . 5 % 2 . 5 % 懸浮劑懸浮劑) ) 和催殺和催殺( ( 多多殺菌素殺菌素4 8 % 4 8 % 懸浮劑懸浮劑) ) 。（4 4）多殺菌素及其殺蟲機(jī)理）多殺菌素及其殺蟲機(jī)理3. 3. 作用于乙酰膽堿受體的殺蟲劑及其機(jī)理作用于乙酰膽堿受體的殺蟲劑及其機(jī)理 殺蟲機(jī)制與其他各類殺蟲劑不同，它可作用于昆蟲殺蟲機(jī)制與其他各類殺蟲劑不同，它可作用于昆蟲的的CNSCNS，增加其自發(fā)活性，導(dǎo)致非自主性肌肉收縮、，增加其自發(fā)活性，導(dǎo)致

38、非自主性肌肉收縮、顫抖、衰竭和麻痹，顯示出顫抖、衰竭和麻痹，顯示出nAChRnAChR被持續(xù)激活引起被持續(xù)激活引起AChACh延長釋放反應(yīng)延長釋放反應(yīng)。 多殺菌素對多殺菌素對nAChRnAChR的作用與吡蟲啉不同。的作用與吡蟲啉不同。多殺菌素多殺菌素并不直接與并不直接與nAChRnAChR的乙酰膽堿結(jié)合部位作用，其對的乙酰膽堿結(jié)合部位作用，其對nAChRnAChR的具體作用部位目前尚不清楚。的具體作用部位目前尚不清楚。 還可作用于昆蟲的還可作用于昆蟲的GABAGABA受體，改變受體，改變GABAGABA門控氯通道門控氯通道的功能。的功能。三、三、-氨基丁酸和谷氨酸門控氯離子通道及其毒劑氨基丁酸

39、和谷氨酸門控氯離子通道及其毒劑1. GABA1. GABA受體的結(jié)構(gòu)與功能受體的結(jié)構(gòu)與功能 - -氨基丁酸（氨基丁酸（GABAGABA）是一種抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，它）是一種抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，它引致后突觸膜的超極化作用，因而抑制動作電位的產(chǎn)生。引致后突觸膜的超極化作用，因而抑制動作電位的產(chǎn)生。 GABARGABAR是一個配體門控的離子通道。是一個配體門控的離子通道。類型：類型： GABAGABAA AR R：分布于突觸后膜及樹突上的的對荷包牡丹：分布于突觸后膜及樹突上的的對荷包牡丹堿敏感堿敏感, ,抑制性受體，與突觸傳遞有關(guān)抑制性受體，與突觸傳遞有關(guān) GABAGABAB BR R：分布于突觸前膜的，對

40、氯苯胺丁酸敏感的：分布于突觸前膜的，對氯苯胺丁酸敏感的GABAGABAB BR R，與腺苷酸環(huán)化酶活化有關(guān)，它刺激前突觸膜上，與腺苷酸環(huán)化酶活化有關(guān)，它刺激前突觸膜上鈣的大量進(jìn)入，由此使更多的小泡釋放出鈣的大量進(jìn)入，由此使更多的小泡釋放出GABAGABA。 GABA GABAC C受體：在哺乳動物視網(wǎng)膜的平行雙極神受體：在哺乳動物視網(wǎng)膜的平行雙極神經(jīng)元上，它對荷包牡丹堿和氯苯胺丁酸不敏感，能經(jīng)元上，它對荷包牡丹堿和氯苯胺丁酸不敏感，能被被GABAGABA類似物和類似物和4-4-氨基巴豆酸激活。氨基巴豆酸激活。 在昆蟲的神經(jīng)在昆蟲的神經(jīng)- -肌肉接頭處，肌肉接頭處，GABARGABAR也有兩個亞

41、也有兩個亞型，在突觸前膜，既有型，在突觸前膜，既有GABAGABAA AR R也有也有GABABGABABB BR R，而在突，而在突觸后膜則只有觸后膜則只有GABAGABAA AR R。 占領(lǐng)占領(lǐng)GABAGABA受體或破壞受體或破壞GABAGABA受體，均會影響正常受體，均會影響正常的突觸傳遞，造成神經(jīng)功能的失常。的突觸傳遞，造成神經(jīng)功能的失常。1. GABA1. GABA受體的結(jié)構(gòu)與功能受體的結(jié)構(gòu)與功能 GABA GABAA AR R是一種多肽類寡聚體是一種多肽類寡聚體（heterooligomerheterooligomer）。）。脊椎動物的脊椎動物的GABAGABAA AR R是由兩條

42、是由兩條鏈和鏈和鏈構(gòu)成（鏈構(gòu)成（2 22 2）。）。而昆蟲的而昆蟲的GABARGABAR具有多樣性，具有多樣性，GABAGABAA AR R有有、55個亞基組成，每個亞基又包括個亞基組成，每個亞基又包括4 4個疏水區(qū)（個疏水區(qū)（M M1 1M M4 4），），都是跨膜的都是跨膜的螺旋，他們相互作用共同形成氯離子進(jìn)入螺旋，他們相互作用共同形成氯離子進(jìn)入細(xì)胞膜的孔道細(xì)胞膜的孔道氯離子通道，因此，氯離子通道，因此，GABAGABAA AR R也被叫做也被叫做-氨基丁酸門控的氯通道氨基丁酸門控的氯通道（GABA-gated chloride GABA-gated chloride channelcha

43、nnel）。）。 1. GABA1. GABA受體的結(jié)構(gòu)與功能受體的結(jié)構(gòu)與功能 This diagram shows the GABA-A receptor and the putative binding site for a number of agents that affect GABA function. GABA GABAA AR R的結(jié)構(gòu)的結(jié)構(gòu): :具有具有作用部位作用部位和和吸收部位吸收部位。其中，吸。其中，吸收部位主要是收部位主要是吸收吸收GABAGABA分子分子；而作用部位包括：；而作用部位包括：GABAGABA及及其抑制劑荷包牡丹堿位點(diǎn)其抑制劑荷包牡丹堿位點(diǎn)；苯并二氮雜卓

44、位點(diǎn)苯并二氮雜卓位點(diǎn)；巴比妥巴比妥鹽位點(diǎn)鹽位點(diǎn)和和抑制劑苦毒寧、抑制劑苦毒寧、TBPSTBPS（二環(huán)磷酸酯化合物）位（二環(huán)磷酸酯化合物）位點(diǎn)點(diǎn)。荷包牡丹堿結(jié)合于。荷包牡丹堿結(jié)合于GABAGABA識別位點(diǎn)，競爭性地抑制識別位點(diǎn)，競爭性地抑制GABAGABA誘導(dǎo)的氯離子流；苯并二氮雜卓、巴比妥鹽結(jié)合于誘導(dǎo)的氯離子流；苯并二氮雜卓、巴比妥鹽結(jié)合于變構(gòu)部位，增加受體與變構(gòu)部位，增加受體與GABAGABA及其協(xié)同劑的親和力，延長及其協(xié)同劑的親和力，延長氯通道開放時間或開放頻率；氯通道開放時間或開放頻率；苦毒寧部位苦毒寧部位與氯離子通道與氯離子通道相連，對這個部位起作用的化合物可使氯離子通道關(guān)閉相連，對這

45、個部位起作用的化合物可使氯離子通道關(guān)閉（如拮抗劑苦毒寧、六六六、環(huán)戊二烯類等），也可使（如拮抗劑苦毒寧、六六六、環(huán)戊二烯類等），也可使氯離子通道開放（如激活劑氯離子通道開放（如激活劑avermectinavermectin）, ,拮抗劑和激拮抗劑和激活劑的作用是對立的，可以彼此抵消?；顒┑淖饔檬菍α⒌?，可以彼此抵消。 This diagram shows the GABA-A receptor and the putative binding site for a number of agents that affect GABA function. 生理意義：生理意義：突觸前膜釋放的突觸前膜

46、釋放的GABAGABA和后膜和后膜GABAGABAA AR R位位點(diǎn)結(jié)合，誘導(dǎo)受體的構(gòu)象改變，使通道開放，點(diǎn)結(jié)合，誘導(dǎo)受體的構(gòu)象改變，使通道開放，ClCl- -迅速迅速涌入膜內(nèi)，使膜超級化，產(chǎn)生抑制性突觸后電位。涌入膜內(nèi)，使膜超級化，產(chǎn)生抑制性突觸后電位。 1. GABA1. GABA受體的結(jié)構(gòu)與功能受體的結(jié)構(gòu)與功能GABAGABA受體與氯離子通道的關(guān)系受體與氯離子通道的關(guān)系 當(dāng)當(dāng)GABAGABA受體被激活劑激活后，不論在哪個部位，受體被激活劑激活后，不論在哪個部位，總是使氯離子通道開放，氯離子大量進(jìn)入突觸后膜，總是使氯離子通道開放，氯離子大量進(jìn)入突觸后膜，造成超極化，使另一個興奮性的沖動到達(dá)

47、該突觸時達(dá)造成超極化，使另一個興奮性的沖動到達(dá)該突觸時達(dá)不到閾值電位，亦不會引起興奮，而拮抗劑的作用則不到閾值電位，亦不會引起興奮，而拮抗劑的作用則相反。相反。 脊椎動物的脊椎動物的GABA GABA 受體和昆蟲的受體和昆蟲的GABAGABA受體在遺傳上受體在遺傳上的差別決定了其藥理性質(zhì)的差異。的差別決定了其藥理性質(zhì)的差異。 盡管兩類受體均對盡管兩類受體均對GABAGABA產(chǎn)生反應(yīng)，但來自家蠅、產(chǎn)生反應(yīng)，但來自家蠅、果蠅的果蠅的GABAGABA受體相對哺乳動物受體對受體相對哺乳動物受體對GABAGABA的敏感性至的敏感性至少降低至少降低至1 130;30; 昆蟲昆蟲GABAGABA受體對許多殺

48、蟲劑卻表現(xiàn)極強(qiáng)的敏感性受體對許多殺蟲劑卻表現(xiàn)極強(qiáng)的敏感性。家蠅家蠅GABAGABA受體受體對多氯環(huán)烷烴類殺蟲劑對多氯環(huán)烷烴類殺蟲劑中的林丹、毒殺中的林丹、毒殺酚、硫丹的酚、硫丹的敏感性程度，與哺乳動物相比分別增加了敏感性程度，與哺乳動物相比分別增加了130130倍、倍、6262倍和倍和3.63.6倍；倍；對阿維菌素類殺蟲劑增加了對阿維菌素類殺蟲劑增加了615-714615-714倍倍。 哺乳動物和昆蟲哺乳動物和昆蟲GABAGABA受體對上述殺蟲劑的敏感性受體對上述殺蟲劑的敏感性差異，使差異，使殺蟲劑具有了高度的選擇性。殺蟲劑具有了高度的選擇性。 2. Glu2. Glu受體的結(jié)構(gòu)與功能受體的結(jié)

49、構(gòu)與功能 谷氨酸對神經(jīng)和肌肉組織的電生理反應(yīng)呈抑制性谷氨酸對神經(jīng)和肌肉組織的電生理反應(yīng)呈抑制性反應(yīng)。在脊椎動物體內(nèi)尚未發(fā)現(xiàn)有反應(yīng)。在脊椎動物體內(nèi)尚未發(fā)現(xiàn)有GluGlu受體，在昆蟲受體，在昆蟲和其他無脊椎動物的和其他無脊椎動物的CNSCNS中和骨骼肌上有該通道。中和骨骼肌上有該通道。GluGlu受體在結(jié)構(gòu)上類似于受體在結(jié)構(gòu)上類似于GABAGABA受體。受體。GluGlu除介導(dǎo)氯離子內(nèi)除介導(dǎo)氯離子內(nèi)流外，還可引發(fā)快速的鉀離子滲透，產(chǎn)生的鉀電流可流外，還可引發(fā)快速的鉀離子滲透，產(chǎn)生的鉀電流可介導(dǎo)快速抑制性突觸后電位（介導(dǎo)快速抑制性突觸后電位（IPSPIPSP）。這種類型的鉀）。這種類型的鉀離子導(dǎo)電性

50、與快速的氯離子導(dǎo)電性在同一細(xì)胞內(nèi)是不離子導(dǎo)電性與快速的氯離子導(dǎo)電性在同一細(xì)胞內(nèi)是不可分開的，是協(xié)同介導(dǎo)同一快速可分開的，是協(xié)同介導(dǎo)同一快速IPSPIPSP。 A A類殺蟲劑類殺蟲劑包括多氯環(huán)烷烴類化合物、苦毒寧、包括多氯環(huán)烷烴類化合物、苦毒寧、芳基取代的雜環(huán)化合物及某些小取代基的雜環(huán)化合物，芳基取代的雜環(huán)化合物及某些小取代基的雜環(huán)化合物，這些殺蟲劑誘發(fā)典型的極度興奮癥狀，表現(xiàn)為正溫度這些殺蟲劑誘發(fā)典型的極度興奮癥狀，表現(xiàn)為正溫度系數(shù)，并與狄氏劑有交互抗性；系數(shù)，并與狄氏劑有交互抗性； B B類殺蟲劑類殺蟲劑為其他小取代基的雜環(huán)化合物，表現(xiàn)為其他小取代基的雜環(huán)化合物，表現(xiàn)為負(fù)溫度系數(shù)，中毒癥狀不

51、固定；為負(fù)溫度系數(shù)，中毒癥狀不固定； C C類殺蟲劑類殺蟲劑為芳基吡唑類；如銳勁特為芳基吡唑類；如銳勁特 D D類殺蟲劑類殺蟲劑為阿維菌素類，該類殺蟲劑引起鎮(zhèn)靜、為阿維菌素類，該類殺蟲劑引起鎮(zhèn)靜、多尿中毒癥狀，與狄氏劑無交互抗性。多尿中毒癥狀，與狄氏劑無交互抗性。3. 3. 作用于作用于GABAGABA受體的殺蟲劑及其機(jī)理受體的殺蟲劑及其機(jī)理（1）多氯環(huán)烷烴類）多氯環(huán)烷烴類 是是GABAGABA受體的拮抗劑，與受體的阻斷劑位點(diǎn)受體的拮抗劑，與受體的阻斷劑位點(diǎn)（blocker siteblocker site）結(jié)合）結(jié)合, ,關(guān)閉氯通道，抑制關(guān)閉氯通道，抑制GABAGABA誘導(dǎo)的誘導(dǎo)的氯離子內(nèi)流

52、，產(chǎn)生急性毒性，中毒試蟲表現(xiàn)出興奮、痙氯離子內(nèi)流，產(chǎn)生急性毒性，中毒試蟲表現(xiàn)出興奮、痙攣、麻痹、死亡四個階段的癥狀。攣、麻痹、死亡四個階段的癥狀。 3. 3. 作用于作用于GABAGABA受體的殺蟲劑及其機(jī)理受體的殺蟲劑及其機(jī)理（2）Avermectin類類 AvermectinsAvermectins是由土壤放線菌是由土壤放線菌Sereptomyces Sereptomyces avermeitilisavermeitilis產(chǎn)生一類產(chǎn)生一類1616元環(huán)內(nèi)酯化合物的混合物，包元環(huán)內(nèi)酯化合物的混合物，包括括A A1a1a、A A2a2a、B B1a1a、B B2a2a4 4個主成分和個主成分和

53、4 4個次成分，其中個次成分，其中AvermectinsAvermectins B B1 1是主成分。是主成分。AvermectinAvermectin以以AbamectinAbamectin（AvermectinsAvermectins B B1 1）為主）為主。伊維菌素（。伊維菌素（IvermectinIvermectin）、）、?，斁兀ò，斁兀╡mamectinemamectin）。）。 哺乳動物對哺乳動物對 AvermectinAvermectin類化合物中毒后顯示高度類化合物中毒后顯示高度的興奮性、不協(xié)調(diào)以及顫抖等癥狀，而昆蟲和螨類中毒的興奮性、不協(xié)調(diào)以及顫抖等癥狀，而昆蟲和螨類

54、中毒后，主要是麻痹，極少表現(xiàn)出極度興奮的癥狀。后，主要是麻痹，極少表現(xiàn)出極度興奮的癥狀。 3. 3. 作用于作用于GABAGABA受體的殺蟲劑及其機(jī)理受體的殺蟲劑及其機(jī)理圖14 Avermectin 對家蠅和粘蟲的致毒癥狀A(yù) 麻痹，示喙管伸出、翅異常；B 麻痹癱軟狀；C 對照ABCAvermectins的致毒癥狀的致毒癥狀 昆蟲對昆蟲對Avermectin的中毒癥狀可分為麻痹期和死的中毒癥狀可分為麻痹期和死亡期，昆蟲在麻痹后癱軟死亡。鱗翅目死亡昆蟲的體亡期，昆蟲在麻痹后癱軟死亡。鱗翅目死亡昆蟲的體軀極度柔軟，體長較對照長，體色不變。軀極度柔軟，體長較對照長，體色不變。Avermectins的致

55、毒癥狀的致毒癥狀（2）Avermectin類類 Fritz Fritz等首次證明等首次證明AvermectinsAvermectins是氯通道激動劑，可是氯通道激動劑，可使氯通道開放。采用放射性標(biāo)記的配體結(jié)合實(shí)驗(yàn)和電生使氯通道開放。采用放射性標(biāo)記的配體結(jié)合實(shí)驗(yàn)和電生理實(shí)驗(yàn)均表明對理實(shí)驗(yàn)均表明對GABAGABA受體正常受體正常ClCl- -流的抑制作用是流的抑制作用是AvermectinsAvermectins類殺蟲劑的主要作用機(jī)理。而類殺蟲劑的主要作用機(jī)理。而Scott,Scott,蝗蟲蝗蟲足肌，足肌，IvermectinIvermectin激活激活GluGlu門控的門控的ClCl- -通道。

56、通道。 線蟲，線蟲，avermectinavermectin, ,增強(qiáng)或直接打開增強(qiáng)或直接打開GluGlu門控的門控的ClCl- -通道。通道。 總之，總之，AvermectinAvermectin使氯離子通道開放，氯離子大量使氯離子通道開放，氯離子大量涌入膜內(nèi)導(dǎo)致細(xì)胞功能喪失，使神經(jīng)系統(tǒng)的正常動作電涌入膜內(nèi)導(dǎo)致細(xì)胞功能喪失，使神經(jīng)系統(tǒng)的正常動作電位傳導(dǎo)受到破壞，其表現(xiàn)是導(dǎo)致中毒節(jié)肢動物無興奮表位傳導(dǎo)受到破壞，其表現(xiàn)是導(dǎo)致中毒節(jié)肢動物無興奮表現(xiàn)，行動遲緩，麻痹，停止取食，繼而死亡?，F(xiàn)，行動遲緩，麻痹，停止取食，繼而死亡。3. 3. 作用于作用于GABAGABA受體的殺蟲劑及其機(jī)理受體的殺蟲劑及

57、其機(jī)理 AvermectinAvermectin類的選擇性類的選擇性。 (1)(1)在脊椎動物中，在脊椎動物中， GABAGABA受體位于受體位于CNSCNS，而調(diào)節(jié)運(yùn)，而調(diào)節(jié)運(yùn)動神經(jīng)的介質(zhì)是膽堿；在昆蟲和其他非脊椎動物體內(nèi)，動神經(jīng)的介質(zhì)是膽堿；在昆蟲和其他非脊椎動物體內(nèi)，運(yùn)動神經(jīng)活性是由運(yùn)動神經(jīng)活性是由GABAGABA和和/ /或谷氨酸鹽來調(diào)節(jié)?；蚬劝彼猁}來調(diào)節(jié)。 (2)(2)非脊椎動物具有一族谷氨酸門控的氯離子通道，非脊椎動物具有一族谷氨酸門控的氯離子通道，而在哺乳動物中沒有。而在哺乳動物中沒有。 因而，阿維菌素不能穿透脊椎動物的因而，阿維菌素不能穿透脊椎動物的CNSCNS使其中毒，使其中

58、毒，但可以通過但可以通過GluGlu門控氯通道作用于昆蟲的門控氯通道作用于昆蟲的GluRGluR。 此外，阿維菌素與哺乳動物神經(jīng)系統(tǒng)其他門控氯通此外，阿維菌素與哺乳動物神經(jīng)系統(tǒng)其他門控氯通道受體的結(jié)合率也比較低，又難以通過哺乳動物的血腦道受體的結(jié)合率也比較低，又難以通過哺乳動物的血腦屏障，所以，這類殺蟲劑對哺乳動物相對安全。屏障，所以，這類殺蟲劑對哺乳動物相對安全。 （3）苯并咪唑類及其類似物）苯并咪唑類及其類似物 銳勁特（銳勁特（FipronilFipronil），又叫氟蟲腈），又叫氟蟲腈, ,其通用名為其通用名為fipronilfipronil，商品名為，商品名為 RegentRegent

59、，化學(xué)名稱為，化學(xué)名稱為5-5-氨基氨基-3-3-氰氰基基-1-1-（2 2，6-6-二氯二氯-4-4-三氟甲基苯基）三氟甲基苯基）-4-4-三氟甲基亞磺三氟甲基亞磺?；吝?。主要用于蚜蟲、葉蟬、飛虱、鱗翅目幼蟲、?；吝?。主要用于蚜蟲、葉蟬、飛虱、鱗翅目幼蟲、蠅類和鞘翅目等多種害蟲，而且那些對環(huán)戊二烯類、菊蠅類和鞘翅目等多種害蟲，而且那些對環(huán)戊二烯類、菊酯類或氨基甲酸酯類殺蟲劑已產(chǎn)生抗性的昆蟲對其多敏酯類或氨基甲酸酯類殺蟲劑已產(chǎn)生抗性的昆蟲對其多敏感。感。 3. 3. 作用于作用于GABAGABA受體的殺蟲劑及其機(jī)理受體的殺蟲劑及其機(jī)理NNCF3ClClH2NCNF3CSO銳勁特作用方式多樣

60、，銳勁特作用方式多樣，對害蟲兼具胃毒、觸對害蟲兼具胃毒、觸殺和一定的內(nèi)吸作用，殺和一定的內(nèi)吸作用，另外它也有一定的趨另外它也有一定的趨避作用（對白蟻）。避作用（對白蟻）。（3）苯并咪唑類及其類似物）苯并咪唑類及其類似物（3）苯并咪唑類及其類似物）苯并咪唑類及其類似物 作用特點(diǎn)：作用特點(diǎn)： （1 1）殺蟲譜廣）殺蟲譜廣：銳勁特對半翅目、鱗翅目、纓翅目、鞘翅：銳勁特對半翅目、鱗翅目、纓翅目、鞘翅目害蟲都有很高的活性；目害蟲都有很高的活性； （2 2）生物活性高：）生物活性高：銳勁特對家蠶的胃毒銳勁特對家蠶的胃毒LDLD5050為為0.427g/0.427g/頭頭, , 毒力比殺蟲雙高毒力比殺蟲雙高