第3章 安全無毒化學(xué)品的設(shè)計(jì)原理和方法

1、第三章第三章 安全無毒化學(xué)品的設(shè)安全無毒化學(xué)品的設(shè)計(jì)原理和方法計(jì)原理和方法一、設(shè)計(jì)安全無毒化學(xué)品的一般原則一、設(shè)計(jì)安全無毒化學(xué)品的一般原則二、設(shè)計(jì)安全有效化學(xué)品的方法二、設(shè)計(jì)安全有效化學(xué)品的方法 毒理學(xué)分析及相關(guān)分子設(shè)計(jì)毒理學(xué)分析及相關(guān)分子設(shè)計(jì) 利用構(gòu)效關(guān)系設(shè)計(jì)安全的化學(xué)品利用構(gòu)效關(guān)系設(shè)計(jì)安全的化學(xué)品 利用基團(tuán)貢獻(xiàn)法構(gòu)筑構(gòu)效關(guān)系利用基團(tuán)貢獻(xiàn)法構(gòu)筑構(gòu)效關(guān)系 利用等電排置換設(shè)計(jì)更加安全的化學(xué)品利用等電排置換設(shè)計(jì)更加安全的化學(xué)品 用有相同功效而無毒的物質(zhì)替代有毒有害物質(zhì)用有相同功效而無毒的物質(zhì)替代有毒有害物質(zhì) 消除有毒輔助物質(zhì)的使用消除有毒輔助物質(zhì)的使用內(nèi) 容1、設(shè)計(jì)安全無毒化學(xué)品的一般原則、設(shè)計(jì)安

2、全無毒化學(xué)品的一般原則2、建立設(shè)計(jì)安全有效化學(xué)品的基石、建立設(shè)計(jì)安全有效化學(xué)品的基石一、設(shè)計(jì)安全無毒化學(xué)品的一般原則一、設(shè)計(jì)安全無毒化學(xué)品的一般原則 （1）具有所要求的使用功能，對(duì)人類和環(huán)境無害。具有所要求的使用功能，對(duì)人類和環(huán)境無害。 不能進(jìn)入機(jī)體；不能進(jìn)入機(jī)體； 對(duì)機(jī)體的生物化學(xué)和生理過程不產(chǎn)生有害的影響。對(duì)機(jī)體的生物化學(xué)和生理過程不產(chǎn)生有害的影響。（2）分子釋放于環(huán)境后的行為或釋放后結(jié)構(gòu)的變化分子釋放于環(huán)境后的行為或釋放后結(jié)構(gòu)的變化。 在空氣、水、油中的分散性和在環(huán)境中可能引發(fā)的直接在空氣、水、油中的分散性和在環(huán)境中可能引發(fā)的直接和間接的有害效應(yīng)。和間接的有害效應(yīng)。（3）2個(gè)關(guān)系個(gè)關(guān)系：

3、分子結(jié)構(gòu)與功能的關(guān)系；：分子結(jié)構(gòu)與功能的關(guān)系； 分子的結(jié)構(gòu)與生物效能的關(guān)系。分子的結(jié)構(gòu)與生物效能的關(guān)系。1、設(shè)計(jì)安全無毒化學(xué)品的一般原則、設(shè)計(jì)安全無毒化學(xué)品的一般原則 （1）外部（外部（External）效應(yīng)原則）效應(yīng)原則物質(zhì)分子與人、物質(zhì)分子與人、動(dòng)物、生物和植物機(jī)體動(dòng)物、生物和植物機(jī)體減少接觸減少接觸的可能性。的可能性。（2）內(nèi)部（內(nèi)部（Internal）效應(yīng)原則）效應(yīng)原則物質(zhì)分子對(duì)人、物質(zhì)分子對(duì)人、動(dòng)物、生物和植物機(jī)體動(dòng)物、生物和植物機(jī)體產(chǎn)生和預(yù)防中毒產(chǎn)生和預(yù)防中毒的可能的可能性。性?；瘜W(xué)品安全無毒的保障化學(xué)品安全無毒的保障： 自身無毒（原始、轉(zhuǎn)化和代謝毒性）自身無毒（原始、轉(zhuǎn)化和代謝毒

4、性） 不容易接觸和吸收不容易接觸和吸收外部和內(nèi)部效應(yīng)原則外部和內(nèi)部效應(yīng)原則與物質(zhì)與物質(zhì)在環(huán)境中的分布在環(huán)境中的分布相關(guān)的物理化學(xué)性質(zhì)相關(guān)的物理化學(xué)性質(zhì) 盡可能減少在環(huán)境中的擴(kuò)散和分布盡可能減少在環(huán)境中的擴(kuò)散和分布 揮發(fā)性，小揮發(fā)性，小/密度，大密度，大/熔點(diǎn)，高；熔點(diǎn)，高； 水溶性，小水溶性，小/脂溶性，大；脂溶性，大； 殘留性，小殘留性，小/生物降解性，大；生物降解性，大； 氧化氧化/水解水解/光解光解/微生物降解微生物降解 有毒轉(zhuǎn)化有毒轉(zhuǎn)化轉(zhuǎn)化為具有生物活性（毒性）物轉(zhuǎn)化為具有生物活性（毒性）物質(zhì)的可能性，盡量避免。質(zhì)的可能性，盡量避免。 無毒轉(zhuǎn)化無毒轉(zhuǎn)化轉(zhuǎn)化為無生物活性物質(zhì)的可能性，轉(zhuǎn)化

5、為無生物活性物質(zhì)的可能性，越大越好。越大越好。與與機(jī)體吸收機(jī)體吸收有關(guān)的物理化學(xué)性質(zhì)有關(guān)的物理化學(xué)性質(zhì) 盡可能降低機(jī)體吸收的可能性盡可能降低機(jī)體吸收的可能性 揮發(fā)性，??；揮發(fā)性，??； 油溶性，大；油溶性，大； 分子大小，大；分子大小，大； 降解性質(zhì)，大；降解性質(zhì)，大； 水解，容易水解，容易 pH值的影響，大值的影響，大 對(duì)消化酶的敏感性，大對(duì)消化酶的敏感性，大對(duì)人、動(dòng)物和水生生物對(duì)人、動(dòng)物和水生生物吸收途徑吸收途徑的考慮的考慮 盡可能減少生物體吸收的可能性盡可能減少生物體吸收的可能性 皮膚吸收；皮膚吸收； 眼睛吸收；眼睛吸收； 肺吸收；肺吸收； 腸胃系統(tǒng)吸收；腸胃系統(tǒng)吸收； 呼吸系統(tǒng)吸收；呼吸

6、系統(tǒng)吸收； 其他特定生物的吸收途徑。其他特定生物的吸收途徑。 吸收途徑不同，吸收速度和吸收量不同吸收途徑不同，吸收速度和吸收量不同 吸收途徑越多，吸收越快，吸收量越大，越容易吸收途徑越多，吸收越快，吸收量越大，越容易中毒中毒 例例1：NaCN和和HCN NaCN 固體或液體，不容易擴(kuò)散固體或液體，不容易擴(kuò)散 接觸吸收皮膚、眼睛、消化道接觸吸收皮膚、眼睛、消化道 劇毒化學(xué)品，可以運(yùn)輸劇毒化學(xué)品，可以運(yùn)輸 HCN 氣體，非常容易擴(kuò)散氣體，非常容易擴(kuò)散 非接觸吸收皮膚、眼睛、呼吸和消化系統(tǒng)非接觸吸收皮膚、眼睛、呼吸和消化系統(tǒng) 劇毒化學(xué)品，嚴(yán)禁運(yùn)輸劇毒化學(xué)品，嚴(yán)禁運(yùn)輸 例例2：Na2S和和H2S Na

7、2S 固體（固體（無水無水） ，不容易擴(kuò)散，不容易擴(kuò)散 接觸吸收皮膚、眼睛、消化道接觸吸收皮膚、眼睛、消化道 劇毒化學(xué)品，可以運(yùn)輸劇毒化學(xué)品，可以運(yùn)輸 H2S 氣體，非常容易擴(kuò)散氣體，非常容易擴(kuò)散 非接觸吸收皮膚、眼睛、呼吸和消化系統(tǒng)非接觸吸收皮膚、眼睛、呼吸和消化系統(tǒng) 劇毒化學(xué)品，嚴(yán)禁運(yùn)輸劇毒化學(xué)品，嚴(yán)禁運(yùn)輸 生物聚集生物聚集（Bioaccumulation） 某些化學(xué)品在某些生物體內(nèi)會(huì)聚集和積累，造成某些化學(xué)品在某些生物體內(nèi)會(huì)聚集和積累，造成累計(jì)性中毒。累計(jì)性中毒。 例如：水生生物和魚類體內(nèi)累積鉛、鉻、鎘、汞例如：水生生物和魚類體內(nèi)累積鉛、鉻、鎘、汞等有毒重金屬，含量是水體中濃度的等有毒重

8、金屬，含量是水體中濃度的10010000倍。倍。 生物放大生物放大（Bio-magnification) 生物體內(nèi)的有毒轉(zhuǎn)化和食物鏈的延伸使化學(xué)品的生物體內(nèi)的有毒轉(zhuǎn)化和食物鏈的延伸使化學(xué)品的毒性放大，毒性放大，1010000倍。倍。1、消除或減少不純物、消除或減少不純物 盡可能減少雜質(zhì)造成的毒性盡可能減少雜質(zhì)造成的毒性I.不同化學(xué)類別的不純物；不同化學(xué)類別的不純物；II. 有毒或更毒的同系物；有毒或更毒的同系物；III.有毒或更毒的幾何異構(gòu)體、構(gòu)象異構(gòu)體和有毒或更毒的幾何異構(gòu)體、構(gòu)象異構(gòu)體和立體異構(gòu)體。立體異構(gòu)體。2、增大解毒性能、增大解毒性能 盡可能提高在生物體內(nèi)的無毒代謝和轉(zhuǎn)化盡可能提高在

9、生物體內(nèi)的無毒代謝和轉(zhuǎn)化增大排泄的可能性；增大排泄的可能性；I. I.選擇親水性化合物；選擇親水性化合物；II.II. 增大物質(zhì)分子與葡萄糖醛酸、硫酸鹽、氨增大物質(zhì)分子與葡萄糖醛酸、硫酸鹽、氨基酸結(jié)合的可能性，或使分子易于乙?；换峤Y(jié)合的可能性，或使分子易于乙酰化；III.III. 其他相關(guān)考慮。其他相關(guān)考慮。增大可增大可生物降解生物降解性；性；氧化氧化/ /還原還原/ /水解水解3、避免物質(zhì)的直接毒性、避免物質(zhì)的直接毒性 盡可能降低本征毒性盡可能降低本征毒性 選擇一類無毒的物質(zhì)選擇一類無毒的物質(zhì) 選擇功能團(tuán)：選擇功能團(tuán)： 避免使用有毒功能團(tuán)；避免使用有毒功能團(tuán)； 讓有毒結(jié)構(gòu)在生物化學(xué)過程中

10、消去；讓有毒結(jié)構(gòu)在生物化學(xué)過程中消去； 對(duì)有毒功能團(tuán)進(jìn)行結(jié)構(gòu)屏蔽；對(duì)有毒功能團(tuán)進(jìn)行結(jié)構(gòu)屏蔽； 改變有毒基團(tuán)的位置。改變有毒基團(tuán)的位置。4、避免生物活化、避免生物活化 盡可能避免生物代謝和轉(zhuǎn)化的增毒效應(yīng)盡可能避免生物代謝和轉(zhuǎn)化的增毒效應(yīng)u 不使用已知生物活化途徑的分子；不使用已知生物活化途徑的分子；I. I.強(qiáng)親電性或親核性基團(tuán)；強(qiáng)親電性或親核性基團(tuán)；II.II. 不飽和鍵；不飽和鍵；III.III. 其他分子結(jié)構(gòu)特征。其他分子結(jié)構(gòu)特征。 u 對(duì)可生物活化的結(jié)構(gòu)進(jìn)行結(jié)構(gòu)屏蔽。對(duì)可生物活化的結(jié)構(gòu)進(jìn)行結(jié)構(gòu)屏蔽。 加大宣傳力度，使安全有效的化學(xué)品的思想深加大宣傳力度，使安全有效的化學(xué)品的思想深入人心；

11、入人心； 確立安全有效化學(xué)品設(shè)計(jì)的科學(xué)性、技術(shù)經(jīng)濟(jì)確立安全有效化學(xué)品設(shè)計(jì)的科學(xué)性、技術(shù)經(jīng)濟(jì)可行能；可行能； 對(duì)風(fēng)險(xiǎn)化學(xué)品的仔細(xì)研究和分析；對(duì)風(fēng)險(xiǎn)化學(xué)品的仔細(xì)研究和分析； 毒理學(xué)研究中強(qiáng)化機(jī)理研究和構(gòu)效關(guān)系研究；毒理學(xué)研究中強(qiáng)化機(jī)理研究和構(gòu)效關(guān)系研究； 改革化學(xué)教育體系和內(nèi)容，培養(yǎng)復(fù)合型綠色化改革化學(xué)教育體系和內(nèi)容，培養(yǎng)復(fù)合型綠色化學(xué)人才；學(xué)人才； 化學(xué)界和工業(yè)界的相互結(jié)合與參與。化學(xué)界和工業(yè)界的相互結(jié)合與參與。 物質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)與效能的關(guān)系（物質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)與效能的關(guān)系（Structure-Structure-Activity Relationships, Activity Relationshi

12、ps, 簡(jiǎn)稱簡(jiǎn)稱SARSAR） 效（效（ActivityActivity）：化學(xué)物質(zhì)對(duì)生命機(jī)體造成）：化學(xué)物質(zhì)對(duì)生命機(jī)體造成的生物化學(xué)影響或稱毒性。的生物化學(xué)影響或稱毒性。 物質(zhì)的構(gòu)效關(guān)系是安全有效的分子設(shè)計(jì)物質(zhì)的構(gòu)效關(guān)系是安全有效的分子設(shè)計(jì)的基石。的基石。構(gòu)效關(guān)系構(gòu)效關(guān)系復(fù)合型綠色化學(xué)人才的培養(yǎng)模式化學(xué)品的工業(yè)和商業(yè)功效工業(yè)合成化學(xué)人才傳統(tǒng)的工業(yè)化學(xué)人才培養(yǎng)模式醫(yī)藥和殺蟲劑化學(xué)人才藥理學(xué)、生物化學(xué)、毒理學(xué)傳統(tǒng)的醫(yī)藥和殺蟲劑化學(xué)人才培養(yǎng)模式復(fù)合型綠色化學(xué)人才藥理學(xué)、生物化學(xué)、毒理學(xué)化學(xué)品的工業(yè)和商業(yè)功效1、毒理學(xué)分析及相關(guān)分子設(shè)計(jì)、毒理學(xué)分析及相關(guān)分子設(shè)計(jì)借助藥學(xué)原理，應(yīng)用于非醫(yī)用化學(xué)品：借助

13、藥學(xué)原理，應(yīng)用于非醫(yī)用化學(xué)品： 減少吸收，利用致毒機(jī)理消除毒性；減少吸收，利用致毒機(jī)理消除毒性； 利用構(gòu)效關(guān)系消除毒性；利用構(gòu)效關(guān)系消除毒性； 利用后代謝原理消除毒性；利用后代謝原理消除毒性； 利用等效的無毒物質(zhì)代替有毒物質(zhì)。利用等效的無毒物質(zhì)代替有毒物質(zhì)。（1）化學(xué)品的毒性）化學(xué)品的毒性三種致毒途徑三種致毒途徑：a) 接觸（接觸（Exposure）致毒；）致毒；b) 生物吸收致毒；生物吸收致毒；c) 物質(zhì)的固有毒性致毒。物質(zhì)的固有毒性致毒。產(chǎn)生毒性的根源產(chǎn)生毒性的根源： 分子中的部分結(jié)構(gòu)（基團(tuán)）毒性載體分子中的部分結(jié)構(gòu)（基團(tuán)）毒性載體（Toxicophore）與細(xì)胞生物分子活性位的）與細(xì)胞生

14、物分子活性位的相互作用。相互作用。接觸相接觸相化學(xué)品毒性的發(fā)生過程化學(xué)品毒性的發(fā)生過程接觸接觸吸收、分散、吸收、分散、代謝、排泄代謝、排泄 與目標(biāo)組織與目標(biāo)組織中的生物分中的生物分子相互作用子相互作用毒效毒效毒性動(dòng)力學(xué)相毒性動(dòng)力學(xué)相毒性動(dòng)態(tài)學(xué)相毒性動(dòng)態(tài)學(xué)相接觸動(dòng)力學(xué)（接觸動(dòng)力學(xué)（ Exposure-kinetics)Exposure-kinetics)：有毒化學(xué)品在環(huán)境中的輸運(yùn)：有毒化學(xué)品在環(huán)境中的輸運(yùn)過程。過程。毒性動(dòng)態(tài)學(xué)（毒性動(dòng)態(tài)學(xué)（ToxicokineticsToxicokinetics）：有毒化學(xué)品在細(xì)胞膜或器官膜）：有毒化學(xué)品在細(xì)胞膜或器官膜中的輸運(yùn)過程。中的輸運(yùn)過程。A、吸收：、吸

15、收：化學(xué)品從接觸處進(jìn)入血液的過程?；瘜W(xué)品從接觸處進(jìn)入血液的過程。 腸胃系統(tǒng)吸收；腸胃系統(tǒng)吸收； 肺吸收；肺吸收； 皮膚吸收。皮膚吸收。 人體的細(xì)胞膜脂類物質(zhì)；人體的細(xì)胞膜脂類物質(zhì)； 人體的血液水性溶液。人體的血液水性溶液。 有毒化學(xué)品易吸收的條件有毒化學(xué)品易吸收的條件：良好的水溶性和脂：良好的水溶性和脂溶性。溶性。（1）化學(xué)品的毒性）化學(xué)品的毒性物理化學(xué)因素：分子大小、分子量、水溶性、油溶性、物理化學(xué)因素：分子大小、分子量、水溶性、油溶性、狀態(tài)（氣液固）、分解常數(shù)、粒子大小等狀態(tài)（氣液固）、分解常數(shù)、粒子大小等生物化學(xué)因素生物化學(xué)因素 接觸途徑接觸途徑 表面積表面積/m2 吸收壁壘厚吸收壁壘厚

16、/ m 血液流動(dòng)速度血液流動(dòng)速度/ (L/min) 皮膚皮膚 1.8 1001000 0.5 腸胃腸胃 200 812 1.4 肺肺 140 0.20.4 5.8B、分散：、分散：有毒物質(zhì)吸收進(jìn)入人體后在體內(nèi)的有毒物質(zhì)吸收進(jìn)入人體后在體內(nèi)的擴(kuò)散過程。擴(kuò)散過程。 決定于血液流動(dòng)速度和從毛細(xì)血管向器決定于血液流動(dòng)速度和從毛細(xì)血管向器官的擴(kuò)散速度。通常很快。官的擴(kuò)散速度。通常很快。 有毒物質(zhì)吸收后主要集中于心臟、肝、有毒物質(zhì)吸收后主要集中于心臟、肝、腎、大腦等器官。腎、大腦等器官。 排泄排泄：人體有區(qū)分有營(yíng)養(yǎng)價(jià)值的食物和無營(yíng)養(yǎng)價(jià)：人體有區(qū)分有營(yíng)養(yǎng)價(jià)值的食物和無營(yíng)養(yǎng)價(jià)值的物質(zhì)（包括有害物質(zhì)）的功能。值

17、的物質(zhì)（包括有害物質(zhì)）的功能。無營(yíng)養(yǎng)價(jià)值無營(yíng)養(yǎng)價(jià)值的物質(zhì)會(huì)以盡可能大的速度釋放出來的物質(zhì)會(huì)以盡可能大的速度釋放出來。 代謝代謝：人體把吸收的物質(zhì)轉(zhuǎn)化為水溶性更大、更：人體把吸收的物質(zhì)轉(zhuǎn)化為水溶性更大、更容易排泄的物質(zhì)的酶催化過程（容易排泄的物質(zhì)的酶催化過程（Metabolism或或Biotransformation）。代謝是人體固有的把有潛）。代謝是人體固有的把有潛在的毒性的物質(zhì)轉(zhuǎn)化為排泄物質(zhì)的防御機(jī)制。在的毒性的物質(zhì)轉(zhuǎn)化為排泄物質(zhì)的防御機(jī)制。 生物活化生物活化（Bioactivation），代謝過程中把無毒的），代謝過程中把無毒的物質(zhì)轉(zhuǎn)化為有毒的物質(zhì)。物質(zhì)轉(zhuǎn)化為有毒的物質(zhì)。注意注意!C、代謝

18、、代謝 毒性動(dòng)態(tài)學(xué)：毒性動(dòng)態(tài)學(xué)：有毒化學(xué)物質(zhì)分子與生物分有毒化學(xué)物質(zhì)分子與生物分子特定部位的相互作用過程及其引發(fā)的生子特定部位的相互作用過程及其引發(fā)的生物化學(xué)事件和生物物理事件（細(xì)胞的正常物化學(xué)事件和生物物理事件（細(xì)胞的正常生物化學(xué)功能的破壞）。生物化學(xué)功能的破壞）。 不可逆中毒：不可逆中毒：毒物分子與細(xì)胞大分子形成毒物分子與細(xì)胞大分子形成共價(jià)鍵。共價(jià)鍵。 可逆中毒：可逆中毒：氫鍵等其它弱化學(xué)作用。氫鍵等其它弱化學(xué)作用。D、毒性動(dòng)態(tài)學(xué)、毒性動(dòng)態(tài)學(xué)A、減少腸胃吸收、減少腸胃吸收： 增大顆粒度或保持非離子化形式；增大顆粒度或保持非離子化形式； 增大油溶性，降低水溶性；增大油溶性，降低水溶性； 設(shè)計(jì)

19、成分子量設(shè)計(jì)成分子量500，熔點(diǎn)，熔點(diǎn)150 C的物質(zhì)或的物質(zhì)或處于固態(tài)；處于固態(tài)； 調(diào)變?nèi)〈?，使分子在調(diào)變?nèi)〈?，使分子在pH2時(shí)強(qiáng)離子化；時(shí)強(qiáng)離子化； 使用含硫酸根的分子。使用含硫酸根的分子。B、減少肺吸收減少肺吸收： 降低揮發(fā)性，高沸點(diǎn)，低蒸氣壓；降低揮發(fā)性，高沸點(diǎn)，低蒸氣壓； 低水溶性，高油溶性，高熔點(diǎn)，大顆粒低水溶性，高油溶性，高熔點(diǎn)，大顆粒度。度。C、減少皮膚吸收、減少皮膚吸收： 盡可能使用固體物質(zhì)；盡可能使用固體物質(zhì)； 增大極性或水溶性，降低油溶性；增大極性或水溶性，降低油溶性； 增大顆粒度或分子量。增大顆粒度或分子量。A、含有親電試劑物質(zhì)的毒性機(jī)理、含有親電試劑物質(zhì)的毒性機(jī)理

20、 親電性物質(zhì)會(huì)與生物大分子的親核部分（巰基、親電性物質(zhì)會(huì)與生物大分子的親核部分（巰基、硫原子、氨基等）發(fā)生共價(jià)相互結(jié)合而中毒，導(dǎo)致硫原子、氨基等）發(fā)生共價(jià)相互結(jié)合而中毒，導(dǎo)致癌癥、肝、血液、腎、生殖和發(fā)育系統(tǒng)中毒等。癌癥、肝、血液、腎、生殖和發(fā)育系統(tǒng)中毒等。 哺乳動(dòng)物的自我防御系統(tǒng)：分泌哺乳動(dòng)物的自我防御系統(tǒng)：分泌“自我犧牲自我犧牲”的親核試劑，主要是各種轉(zhuǎn)化酶（主要位于肝等器的親核試劑，主要是各種轉(zhuǎn)化酶（主要位于肝等器官）。官）。親電物質(zhì)的致毒過程親電物質(zhì)的致毒過程親電化學(xué)物質(zhì)親電化學(xué)物質(zhì)非親電化學(xué)物質(zhì)非親電化學(xué)物質(zhì)代謝代謝親電化學(xué)物質(zhì)親電化學(xué)物質(zhì)與自然防御系統(tǒng)提供的親核物與自然防御系統(tǒng)提供

21、的親核物質(zhì)作用質(zhì)作用非毒性、水溶性物質(zhì)非毒性、水溶性物質(zhì)排泄排泄與非與非“犧牲性犧牲性”親核大分子作用親核大分子作用中毒中毒一些商用化學(xué)物質(zhì)的親核反應(yīng)及相應(yīng)毒效一些商用化學(xué)物質(zhì)的親核反應(yīng)及相應(yīng)毒效親電試劑親電試劑一般結(jié)構(gòu)一般結(jié)構(gòu)親核反應(yīng)親核反應(yīng)毒效毒效鹵化烴鹵化烴RXXCl, Br, I, F取代反應(yīng)取代反應(yīng)癌癥癌癥 , -不飽和羰不飽和羰基化合物及相基化合物及相關(guān)化合物關(guān)化合物C=CC=OCCC=OC=CCNC=CSMichael加成加成反應(yīng)反應(yīng)癌癥，變種，肝、癌癥，變種，肝、腎、血液、神經(jīng)中腎、血液、神經(jīng)中毒等毒等 -二酮二酮R1COCH2CH2COR2生成生成Schift堿堿神經(jīng)中毒神經(jīng)

22、中毒環(huán)氧化合物環(huán)氧化合物加成反應(yīng)加成反應(yīng)變種，睪丸損傷變種，睪丸損傷異氰酸酯異氰酸酯NCONCS加成反應(yīng)加成反應(yīng)癌癥，變種，免疫癌癥，變種，免疫系統(tǒng)中都系統(tǒng)中都CHCHO降低分子的親電性 例子： 丙烯酸乙酯，,-不飽和羰基，易發(fā)生Michael加成反應(yīng) 甲基丙烯酸乙酯，位引入甲基，親電性降低，不發(fā)生Michael加成反應(yīng)B. 設(shè)計(jì)更安全的親電性物質(zhì)1CH2CHCOOCH2CH3CH2COOCH2CH3CH3掩蔽法：把親電基團(tuán)掩蔽起來，使用時(shí)再去掉掩蔽劑，減少生產(chǎn)、運(yùn)輸和保存過程的危險(xiǎn)性 例子1：異氰酸酯，形成酮虧，使用時(shí)加熱生成異氰酸酯B. 設(shè)計(jì)更安全的親電性物質(zhì)2RNHCOON=C(CH3)

23、CH2CH2CH2CH3HeatRNHCOOCH3例子2：乙烯砜，纖維活性染料，以硫酸酯形式出售RSO2CH2CH2OHH2SO4RSO2CH2CH2OSO3H強(qiáng) 堿RSO2CHCH2硫 酸 酯乙 烯砜生物活化代謝反應(yīng)細(xì)胞色素P450催化的氧化反應(yīng)4-烷基酚的生物活化：對(duì)甲基化醌的生成C. 生物活化引發(fā)親電性的毒性機(jī)理及設(shè)計(jì)OHCHR1R2P450OCHR1R2OHR1R2親 核試 劑肝中毒細(xì)胞 色素親 核試劑原則： 盡量避免使用取代基處于OH對(duì)位的取代酚；2-甲基酚和3-甲基酚的毒性是對(duì)甲基酚的0.1和0.02倍。 取代基與苯環(huán)相連的C上無氫原子。烯醇結(jié)構(gòu)（CCCOH）可以在醇脫氫酶作用下生

24、成,-不飽和羰基代謝物，從而產(chǎn)生毒性。烯醇化合物的代謝環(huán)烯醇：代謝產(chǎn)物同樣有毒CH2CHCH2OHALDHCH2CHCHO肝細(xì)胞 親 核劑肝中毒OHALDHOOHALDHOOHHALDHO醇羥基C原子上有芳香環(huán)取代的烯醇，代謝產(chǎn)物毒性更大。烯醇化合物的代謝1位烯基、芳香取代的醇與硫酸發(fā)生II相反應(yīng)生成非?；顫姷挠H電物種，會(huì)發(fā)生SN1生物親核反應(yīng)，毒性很大。CHCHCH2OHALDHCHCH2OII reactionCHCHCH2OSO3CH CHCH2+烯醇化合物的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)原則 避免讓不飽和的CC雙鍵與OH基相連，且又與至少連有一個(gè)H原子的C原子相連； 避免芳環(huán)結(jié)構(gòu)與烯醇羥基碳原子相連。方法：

25、用其它基團(tuán)取代醇羥基C原子上的H原子；用體積大的烷基取代不飽和烷基。炔丙基醇：與烯丙基醇的代謝作用相似。烯烴和炔烴末端含有不飽和鍵的烯烴和炔烴，經(jīng)細(xì)胞色素P450催化氧化生成有毒代謝物，引發(fā)肝中毒、變種、癌癥等。RCHCH2RCH2OP450RR1CH2R1CHCHCH2OHHHR1R2P450OR1R2OHR1R2OXR1R2H烯烴和炔烴當(dāng)不飽和鍵不在末端而處于分子中間時(shí)，其毒性要小得多。RCHRCHOP450RR1CH2R1CHCHOHRCHOC炔烴也有類似的反應(yīng)：烯烴和炔烴設(shè)計(jì)原則設(shè)計(jì)原則： 盡可能避免末端不飽和鍵； 使2位C原子上有烷基取代基，但不能連有芳基、烯丙基和炔丙基； 盡可能避

26、免末端C原子上連有鹵素。D. 包含自由基的機(jī)理自由基：含有未成對(duì)電子的高反應(yīng)性基團(tuán)。 許多化學(xué)物質(zhì)經(jīng)人體代謝后可產(chǎn)生自由基，代謝過程的許多活性物種就是自由基。例如：細(xì)胞色素P450氧化過程的關(guān)鍵步驟就是自由基的生成。 化學(xué)品在代謝過程中生成的自由基有毒，容易生成自由基的化學(xué)品有很大的潛在危險(xiǎn)性。（4）利用毒性機(jī)理設(shè)計(jì)更加安全化學(xué)品的例子A. 用甲苯代替苯 苯會(huì)在肝中發(fā)生一系列氧化反應(yīng)，生成高親電性的代謝產(chǎn)物（E-粘糠醛），具有毒性，引起血中毒甚至白血病。OxidationOHCCH2CH2CH2CH2CHO肝中毒白血病甲苯氧化的產(chǎn)物是苯甲酸，穩(wěn)定、無毒。CH3OxidationCOOHB. 設(shè)

27、計(jì)更安全的二醇醚 二醇醚：溶劑、剎車油、汽油添加劑、乳膠漆和清潔劑等。 乙二醇單甲醚和單乙醚引發(fā)生殖和發(fā)育系統(tǒng)中毒； 乙二醇單丁醚毒性小一些，但會(huì)殺死血紅細(xì)胞。 二醇醚的毒性來自代謝產(chǎn)物，在氧化酶催化下生成烷氧基取代酸。ROCH2CH2OHALDH, ACDHROCH2COOHR=CH3, C2H5, C4H9B. 設(shè)計(jì)更安全的二醇醚設(shè)計(jì)方法：阻止物質(zhì)代謝為烷氧基取代酸。 將醇OH基連接的C原子改為仲C原子，避免氧化為酸，毒性顯著降低。 對(duì)其功效無影響。說明：分子結(jié)構(gòu)微小的變化就能去除分子的毒性。ROCH2CH(CH3)OHP450RCH=O + HOCH2CH(CH3)OH無毒ROCH(CH

28、3)CH2OHALDHROCH(CH3)COOH有 毒C. 設(shè)計(jì)正己烷的安全替代物正己烷：工業(yè)常用溶劑，過度接觸造成神經(jīng)中毒。致毒機(jī)理：2,5位的C原子被細(xì)胞色素P450催化氧化，先生成二醇，再生成二酮，酮基與軸突神經(jīng)網(wǎng)中的賴氨酸堿基殘基氨基結(jié)合，生成吡咯加成物，吡咯環(huán)加成物進(jìn)一步發(fā)生蛋白交聯(lián)反應(yīng)，破壞神經(jīng)功能。CH3(CH2)4CH3P450OxidationCH3COCH2CH2COCH3H2NLysProteinNCH3CH3LysProteinC. 設(shè)計(jì)正己烷的安全替代物正己烷致毒的核心問題是生成-二酮。設(shè)計(jì)原則：2,5位含有取代基，不能生成2,5-二酮。 2,5-二甲基己烷的沸點(diǎn)比正

29、己烷高40C，應(yīng)用受限制。P450Oxidation(CH3)2CHCH2CH2CH(CH3)2HOCH2C(CH3)(OH)CH2CH2CH(CH3)2 +HOCH2CH(CH3)CH2CH2(OH)(CH3)2 構(gòu)效關(guān)系：物質(zhì)的特征結(jié)構(gòu)會(huì)使分子具有內(nèi)在的生化性質(zhì)，引發(fā)生化效應(yīng)（藥效、毒性等）。 藥品：具有某種生化功能（藥效）的特征分子結(jié)構(gòu)稱為“藥效基團(tuán)”（Pharacophore）。 化學(xué)品：希望其不具有生物效應(yīng)（毒性），分子中的某種結(jié)構(gòu)毒性載體（Toxicophore）。 化合物分子中的特殊結(jié)構(gòu)部位與細(xì)胞生物分子活性位的相互作用。 化合物的毒性以及該類化合物中不同結(jié)構(gòu)引起的毒性差異稱為構(gòu)

30、效關(guān)系。2、利用構(gòu)效關(guān)系設(shè)計(jì)安全的的化學(xué)品 構(gòu)效關(guān)系的作用： 根據(jù)分子結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)和化物的藥效或毒性； 利用構(gòu)效關(guān)系設(shè)計(jì)新的化合物，增加藥效，降低毒性。構(gòu)效關(guān)系的作用例1：壬基酚聚氧化乙烯醚 清潔劑、油墨中的發(fā)泡劑和表面活性劑。 結(jié)構(gòu)與毒性關(guān)系C9H19C6H4O(CH2CH2O)nCH2CH2OH n=1429，嚴(yán)重心臟壞死； n29，無心肌病變。（1）利用定性構(gòu)效關(guān)系設(shè)計(jì)更加安全的化學(xué)品例2：縮水甘油醚（Glycidyl Ethers），合成試劑。 結(jié)構(gòu)與毒性關(guān)系構(gòu)效關(guān)系設(shè)計(jì)例子n=79，口服或呼吸引起睪丸損傷；n1113，無病變。CH2OCHOCH2CH3n 例3：1,2,4-三唑-3-硫酮

31、（1,2,3-Triazole-3-Thione) 含有CN基團(tuán)，“毒性基團(tuán)”，對(duì)甲狀腺有毒； 阻礙甲狀腺合成甲狀腺荷爾蒙，引起甲狀腺機(jī)能減退?？捎糜谥委熂谞钕贆C(jī)能亢進(jìn)。 機(jī)理：在甲狀腺荷爾蒙的合成中，甲狀腺過氧化酶催化碘引入酪氧酸的反應(yīng)，唑類物質(zhì)抑制甲狀腺過氧化酶的作用。 結(jié)構(gòu)與毒性關(guān)系：與取代基類型和位置有極大關(guān)系構(gòu)效關(guān)系設(shè)計(jì)例子取代1,2,4-三唑-3-硫酮的結(jié)構(gòu)與毒性一般結(jié)構(gòu)R1R2R3相對(duì)毒性CH3HHCH3HCH3HHCH3HHHCH3HHHCH3CH3-C6H5HH1.01.2212.07.15.74.73.6NNNR2R3R1S12345例4：羧酸 有機(jī)合成原料，合成中間體、增

32、塑劑、催化劑、保鮮劑等。 藥效：2-丙基戊酸，抗驚厥藥。 毒性：肝中毒、畸胎作用等。 結(jié)構(gòu)與毒性關(guān)系：構(gòu)效關(guān)系設(shè)計(jì)例子(C)CCCCOOHn432當(dāng)2位C上全為H原子，或全為烷基取代基而無H原子時(shí)，毒性較??；2位C與3位C之間或3位C與4位C之間有雙鍵時(shí)，毒性較小。毒性較小的羧酸結(jié)構(gòu)CH2COOHCR2R1COOH(R1, R1, R-alkyl)CCOOHCRCCCH2COOHCCCR2R1COOH定量構(gòu)效關(guān)系（QSARs）：關(guān)聯(lián)一系列物質(zhì)生物活性與一種或多種物理化學(xué)性質(zhì)的關(guān)系式。把化學(xué)結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化為描述物理化學(xué)性質(zhì)的參數(shù)，而這些物理化學(xué)性質(zhì)又與生物反應(yīng)活性相關(guān)的。 常用回歸式：log(1/p)

33、 = a (x)2 + b (x) + c (y) + d p為表現(xiàn)出生物活性的事物的最低濃度； x和y為描述生物活性的物理化性性質(zhì)； a、b、c、d為系數(shù)。 作用：定量預(yù)測(cè)化合物的毒性（藥效）。 美國(guó)國(guó)家環(huán)保署1981年藥物的毒性定量構(gòu)效關(guān)系，計(jì)算程序（ECOSAR），42類化學(xué)品，100多個(gè)回歸方程。（2）利用定量構(gòu)效關(guān)系設(shè)計(jì)更加安全的化學(xué)品 基團(tuán)貢獻(xiàn)法（Group Contribution Method）模型：又稱碎片貢獻(xiàn)法（Fragments Contribution Method）模型，是定量結(jié)構(gòu)活性關(guān)系中最常用的方法。根據(jù)Langmuir 1925年提出的獨(dú)立作用原理建立起來。 獨(dú)

34、立作用原理：一種物質(zhì)的物理化學(xué)性質(zhì)或功效可以看成是物質(zhì)分子中各種結(jié)構(gòu)或基團(tuán)的獨(dú)立貢獻(xiàn)（作用）的加合。3、用基團(tuán)貢獻(xiàn)法構(gòu)筑構(gòu)效關(guān)系 基團(tuán)貢獻(xiàn)法原理：某一活性組分是組成分子的1個(gè)或n個(gè)碎片或二級(jí)結(jié)構(gòu)的貢獻(xiàn)或貢獻(xiàn)之和，而同一碎片所能作出的貢獻(xiàn)在不同的化合物中是相同的，與他所處的化合物無關(guān)。 依據(jù)：在分子水平上，模型中的每一碎片與活性之間有清楚的機(jī)理關(guān)系3、用基團(tuán)貢獻(xiàn)法構(gòu)筑構(gòu)效關(guān)系基團(tuán)貢獻(xiàn)法的實(shí)現(xiàn)： 有足夠量的一系列測(cè)量值（訓(xùn)練系列）可用于建造模型； 可分辨一系列結(jié)構(gòu)碎片與活性之間的關(guān)系，從而理性化地解釋其作用?；鶊F(tuán)貢獻(xiàn)法的應(yīng)用： 定量預(yù)測(cè)未知物的構(gòu)效關(guān)系。3、用基團(tuán)貢獻(xiàn)法構(gòu)筑構(gòu)效關(guān)系 電子等排同物理

35、性質(zhì)現(xiàn)象：具有特征的分子結(jié)構(gòu)和電子特征的物質(zhì)，不管其結(jié)構(gòu)是否相似，通常具有相似的物理性質(zhì)和其他性質(zhì)，Langmuir稱之為電子等排同物理性質(zhì)現(xiàn)象。 電子等排物：是這樣一些物質(zhì)和基團(tuán)，他們由于有相同數(shù)目的原子、相同數(shù)目的電子且電子的排布方式相同，因而有相同的電荷。4、用等電排置換設(shè)計(jì)更加安全的化學(xué)品 Burger的電子等排物定義：分子軌道理論 除Langmuir所述以外，具有相似分子形狀和體積，大致相似的電子排布，因而表現(xiàn)出相似物理化性性質(zhì)的分子、原子、取代基等。4、用等電排置換設(shè)計(jì)更加安全的化學(xué)品電子等排物舉例(1) H, F(2)COOH,SOONH(3) OH,NH2(4)CH3SHCl,

36、(5)CH2NHOSSiH2,(6)NCHS,電子等排物舉例in cyclostructures(7) CHCHNHOS,COOCONHCOCH2,(8)CONHNHCNCNNHNH,(9)電子等排物例1：苯、吡啶和噻吩 苯、噻吩和吡啶是電子等排物，盡管它們的結(jié)構(gòu)并不完全相同，它們的化學(xué)性質(zhì)仍然相似，比如：都具有芳香性，都是液體，分子體積和大小相差不大等。苯和噻吩的沸點(diǎn)十分相近（81C)。原因：CHCH與N和S是電子等排結(jié)構(gòu)。應(yīng)用：電子等排的化合物可能具有相似的生物活性； 通過等電排結(jié)構(gòu)的置換，可能給某化合物賦予某些生物活性，增強(qiáng)或降低某些方面的生物活性。NS電子等排物例2：苯并蒽7-甲基苯并

37、蒽：已知的致癌物7-甲基-1-氟苯并蒽：無致癌活性CH3H12Cyclo-oxidationCH3F12Non cyclo-oxidation原因：7-甲基苯并蒽在代謝過程中會(huì)在1,2位發(fā)生環(huán)氧化而被生物活化引發(fā)中毒，而用電子等排物氟原子取代氫原子后，氟原子使1,2位的環(huán)氧化反應(yīng)受阻。電子等排物例3：乙酸和氟乙酸乙酸：CH3COOH，無毒性氟乙酸：FCH2COOH，毒性很大，半致死量（LD50) 25mg/kg原因：在生物體內(nèi)，乙酸與輔酶A（CoA）發(fā)生相互作用，生成乙酰輔酶A（CH3COCoA)，乙酰輔酶A是檸檬酸循環(huán)中一個(gè)必不可少的中間體，檸檬酸循環(huán)是制造能量的一個(gè)基本生化過程。氟乙酸與乙

38、酸是電子等排物，也能生成氟代乙酸輔酶A。氟代乙酸輔酶A進(jìn)入檸檬酸循環(huán)后生成氟代檸檬酸鹽，他會(huì)阻礙鳥頭酸酶（Aconitase）工作，因而引發(fā)毒性。電子等排物置換法應(yīng)用例4：抗?jié)兯廂溄前罚∕etiamide）：降低腸胃道的酸分泌，但其硫脲結(jié)構(gòu)有致毒作用。塞麥替酊（Cimetidine）：將麥角胺分子中的硫脲結(jié)構(gòu)用氰基胍（Cyanoquanidine）取代，去除麥角胺的毒性，成為最常用的抗?jié)兯帯NHCH3CH2SCH2CH2NHNHOMetiamideNNHCH3CH2SCH2CH2NHNHNCNCimetidine電子等排物置換法應(yīng)用例5：偶氮染料中心原子Cr：色彩好、染色速度快，6價(jià)鉻，

39、強(qiáng)致癌物質(zhì)Fe電子等排置換Cr：同樣的色彩和染色速度，無毒ONNSO2NH2OMNNSO2NH2OO電子等排物置換法應(yīng)用例6：殺蟲劑MTI-800：烈性殺蟲劑，對(duì)魚有毒性，LD50 3mg/LOFOSi原子電子等排取代一個(gè)C原子，殺蟲效率有所降低(MTI -800的0.20.6倍)，但毒性顯著降低，濃度為50mg/L時(shí)觀察不到魚死亡。OSiFO“軟”藥劑：具有生理活性、治療上十分有用，在人體內(nèi)完成治療后很快轉(zhuǎn)化為無毒物質(zhì)的藥物，也稱為“后代謝設(shè)計(jì)”（Retrometabolic Design）。 原理：具有所需治療效力，能在單步代謝（非氧化代謝）過程中轉(zhuǎn)化為可排泄的無毒物質(zhì)。 化學(xué)品設(shè)計(jì)的應(yīng)用

40、：烷基化試劑和DDT的替代物。5、“軟”化學(xué)設(shè)計(jì)鹽酸十六烷基吡啶：有效的防腐劑，對(duì)哺乳動(dòng)物有嚴(yán)重毒性，老鼠LD50 108mg/kg“軟”化學(xué)設(shè)計(jì)舉例鹽酸十六烷基吡啶NCH3(CH2)12CH2CH2CH2Cl-+新藥劑：防腐結(jié)構(gòu)不變，毒性顯著降低，老鼠LD50 4000mg/kgNCH3(CH2)12OCH2OCl-+設(shè)計(jì)依據(jù)：功能（有效）結(jié)構(gòu)“軟”化學(xué)設(shè)計(jì)舉例鹽酸十六烷基吡啶NCH2Cl-+CH3(CH2)12新藥劑：保持原功能團(tuán)結(jié)構(gòu)，用COO取代原分子中的CH2CH2基團(tuán)效果：新分子的側(cè)鏈仍為16個(gè)C原子，但在血液中能很快代謝分解為吡啶、甲醛及十四碳酸，毒性較小，防腐性能相當(dāng)。采用全新的分子結(jié)構(gòu)例1：乙酰乙酸代替異氰酸酯生產(chǎn)密封膠和膠粘劑 異氰酸酯：毒性大，導(dǎo)致癌癥、變種、肺病、氣喘等6、用有相同功效而無毒的物質(zhì)替代有毒有害的物質(zhì) 工業(yè)上常用異氰酸酯作密封劑和粘結(jié)劑，這是由于異氰酸酯能與親核試劑（通常為醇或胺）反應(yīng)生成交鏈加成物，從而起到密封和粘結(jié)效果。 而其最大的缺點(diǎn)就是具有毒性。異氰酸酯能引發(fā)癌癥、肺敏感、氣喘等，因此，危害生產(chǎn)者和使用者的健康。6、用有相同功效而無毒的物質(zhì)替代有毒有害的物質(zhì)