第十二章 核酸與核苷酸代謝

1、第十二章 核酸與核苷酸代謝王偉章王偉章 博士博士/ /副教授副教授生物化學(xué)與分子生物學(xué)系生物化學(xué)與分子生物學(xué)系wei-主主 要要 內(nèi)內(nèi) 容容一、核酸的消化與吸收一、核酸的消化與吸收二、核酸的分解代謝二、核酸的分解代謝三、核苷酸的生物合成三、核苷酸的生物合成核酸的消化與吸收核酸的消化與吸收食物核蛋白食物核蛋白蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)核酸（核酸（RNA及及DNA）胃酸胃酸核苷酸核苷酸胰核酸酶胰核酸酶核苷核苷磷酸磷酸胰、腸核苷酸酶胰、腸核苷酸酶堿基堿基戊糖戊糖核苷酶核苷酶戊糖代謝戊糖代謝分解排出分解排出小腸小腸主主 要要 內(nèi)內(nèi) 容容一、核酸的消化與吸收一、核酸的消化與吸收二、核酸的分解代謝二、核酸的分解代謝三、

2、核苷酸的生物合成三、核苷酸的生物合成核苷酸的基本結(jié)構(gòu)核苷酸的基本結(jié)構(gòu)AMPdCMP腺嘌呤腺嘌呤D-核糖核糖磷酸磷酸核苷核苷胞嘧啶胞嘧啶D-脫氧核糖脫氧核糖磷酸磷酸脫氧脫氧核苷核苷腺苷一磷酸腺苷一磷酸脫氧胞苷一磷酸脫氧胞苷一磷酸一、核酸的分解一、核酸的分解核酸核酸(DNA和和RNA)核苷酸核苷酸Dnase/RNaseuDNA酶（酶（DNase）：水解水解DNA的酶的酶uRNA酶（酶（Rnase）：水解水解RNA的酶的酶二二、單單核核苷苷酸的分解酸的分解核酸核酸(DNA和和RNA)核苷酸核苷酸Dnase/RNase核苷或脫氧核苷核苷或脫氧核苷磷酸磷酸核苷酸酶核苷酸酶戊糖戊糖堿基堿基核苷磷酸化酶核苷

3、磷酸化酶/ /核苷水解酶核苷水解酶三、嘌呤的分解三、嘌呤的分解嘌呤堿的最終代謝產(chǎn)物：嘌呤堿的最終代謝產(chǎn)物：尿酸尿酸AMPGMP鳥嘌呤鳥嘌呤黃嘌呤黃嘌呤黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶次黃嘌呤次黃嘌呤尿酸與痛風(fēng)癥尿酸與痛風(fēng)癥(gout) 尿酸是人體嘌呤代謝的終產(chǎn)物，從尿中排出。但尿酸的尿酸是人體嘌呤代謝的終產(chǎn)物，從尿中排出。但尿酸的水溶性較差，當(dāng)血中濃度超過水溶性較差，當(dāng)血中濃度超過8mg/dL時(shí)可沉積于關(guān)節(jié)、軟時(shí)可沉積于關(guān)節(jié)、軟組織、腎臟等導(dǎo)致的疾病，稱為組織、腎臟等導(dǎo)致的疾病，稱為痛風(fēng)癥痛風(fēng)癥。 治療痛風(fēng)癥藥物治療痛風(fēng)癥藥物別嘌呤醇別嘌呤醇(allopurinol)：鳥嘌呤鳥

4、嘌呤次黃嘌呤次黃嘌呤黃嘌呤黃嘌呤尿酸尿酸黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶別嘌呤醇別嘌呤醇別嘌呤醇別嘌呤醇次黃嘌呤次黃嘌呤四、嘧啶的分解四、嘧啶的分解胞嘧啶胞嘧啶-NH3尿嘧啶尿嘧啶二氫尿嘧啶二氫尿嘧啶CO2 + NH3- -氨基異丁酸氨基異丁酸乙酰乙酰CoATAC肝肝尿素尿素- -丙氨酸丙氨酸胸腺嘧啶胸腺嘧啶- -脲基異丁酸脲基異丁酸琥珀酰琥珀酰CoACoATAC糖異生糖異生主主 要要 內(nèi)內(nèi) 容容一、核酸的消化與吸收一、核酸的消化與吸收二、核酸的分解代謝二、核酸的分解代謝三、核苷酸的生物合成三、核苷酸的生物合成一、核糖的來源與一、核糖的來源與5-磷酸核糖焦磷酸的生成磷酸核糖焦磷

5、酸的生成P磷酸戊糖通路磷酸戊糖通路磷酸核糖焦磷酸磷酸核糖焦磷酸(PRPP)+AMP6-磷酸葡萄糖（磷酸葡萄糖（G-6-P）5-磷酸核糖（磷酸核糖（R-5-P）ATP二、嘌呤核苷酸的合成二、嘌呤核苷酸的合成NH2CH2COOHCOOHCH2CH NH2COOHCO(CH2)2CH NH2COOHNH2N10-CHO-FH4123456789嘌呤環(huán)合成的原料嘌呤環(huán)合成的原料二、嘌呤核苷酸的合成二、嘌呤核苷酸的合成（一）（一）嘌呤核苷酸的從頭合成（嘌呤核苷酸的從頭合成（de novo synthesis）途徑）途徑u 從頭合成途徑的概念從頭合成途徑的概念 利用利用磷酸核糖磷酸核糖、氨基酸氨基酸、一碳

6、單位一碳單位及及CO2等等簡(jiǎn)單物質(zhì)簡(jiǎn)單物質(zhì)為原料，經(jīng)過一系列酶促反為原料，經(jīng)過一系列酶促反應(yīng)，合成嘌呤核苷酸的過程，稱為從頭合成應(yīng)，合成嘌呤核苷酸的過程，稱為從頭合成途徑，是途徑，是體內(nèi)提供核苷酸的主要來源體內(nèi)提供核苷酸的主要來源。u 合成器官：主要是合成器官：主要是肝肝，其次是小腸粘膜、，其次是小腸粘膜、胸腺。胸腺。二、嘌呤核苷酸的合成二、嘌呤核苷酸的合成（一）（一）嘌呤核苷酸的從頭合成（途徑嘌呤核苷酸的從頭合成（途徑）u原料：原料：戊糖戊糖：磷酸核糖：磷酸核糖氨基酸氨基酸：甘氨酸、天冬氨酸、谷氨酰胺：甘氨酸、天冬氨酸、谷氨酰胺一碳單位一碳單位：N10-CHO-FH4CO2其他：其他：ATP

7、等等（色氨酸）（色氨酸）二、嘌呤核苷酸的合成二、嘌呤核苷酸的合成（一）（一）嘌呤核苷酸的從頭合成途徑嘌呤核苷酸的從頭合成途徑1. IMP的合成的合成5-5-磷酸核糖磷酸核糖ATPAMPPRPP合成酶合成酶磷酸核糖焦磷酸磷酸核糖焦磷酸(PRPP)由谷氨酰胺、甘氨酸、由谷氨酰胺、甘氨酸、一碳單位、二氧化碳一碳單位、二氧化碳及天冬氨酸逐步及天冬氨酸逐步合成合成嘌呤堿基環(huán)嘌呤堿基環(huán)。IMP( (次黃嘌呤核苷酸次黃嘌呤核苷酸) )5 -磷酸核糖胺磷酸核糖胺谷氨酰胺谷氨酰胺谷氨酸谷氨酸酰胺轉(zhuǎn)移酶酰胺轉(zhuǎn)移酶P嘌呤核苷嘌呤核苷酸合成特酸合成特點(diǎn)：點(diǎn)：在核在核糖基礎(chǔ)上糖基礎(chǔ)上環(huán)合堿基環(huán)合堿基2. AMP和和GM

8、P的合成的合成黃嘌呤核苷酸黃嘌呤核苷酸嘌呤核苷嘌呤核苷酸循環(huán)酸循環(huán)3. ATP和和GTP的生成的生成 AMPADPATPADPATP激酶激酶ADPATP激酶激酶GMPGDPGTPADPATP激酶激酶ADPATP激酶激酶二、嘌呤核苷酸的合成二、嘌呤核苷酸的合成（二）（二）嘌呤核苷酸的補(bǔ)救合成途徑（嘌呤核苷酸的補(bǔ)救合成途徑（salvage pathway） 1. 補(bǔ)救合成途徑的概念補(bǔ)救合成途徑的概念 利用體內(nèi)游離的利用體內(nèi)游離的嘌呤嘌呤或或嘌呤核苷嘌呤核苷，經(jīng)過，經(jīng)過簡(jiǎn)單的簡(jiǎn)單的反應(yīng)反應(yīng)合成嘌呤核苷酸的過程，稱為補(bǔ)救合成途徑。合成嘌呤核苷酸的過程，稱為補(bǔ)救合成途徑。2. 場(chǎng)所：場(chǎng)所：腦腦、骨髓骨髓

9、等組織等組織3.參與酶：腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（參與酶：腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（APRT） 次黃嘌呤次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（HGPRT）二、嘌呤核苷酸的合成二、嘌呤核苷酸的合成（二）（二）嘌呤核苷酸的補(bǔ)救合成途徑嘌呤核苷酸的補(bǔ)救合成途徑4. 原料：嘌呤堿、嘌呤核苷、原料：嘌呤堿、嘌呤核苷、PRPP等等5. 合成過程：合成過程：腺嘌呤腺嘌呤 + + PRPPAMP + PPiAPRT次黃嘌呤次黃嘌呤 + + PRPPIMP + PPiHGPRT鳥嘌呤鳥嘌呤 + + PRPPHGPRTGMP + PPi先天缺乏先天缺乏HGPRT自毀容貌癥自毀容貌癥自毀容貌癥的發(fā)生機(jī)制自毀

10、容貌癥的發(fā)生機(jī)制（尿酸）（尿酸） ：負(fù)反饋抑制：負(fù)反饋抑制+：前饋調(diào)節(jié)：前饋調(diào)節(jié)病因：病因：HGPRT遺遺傳缺陷，使得分傳缺陷，使得分解產(chǎn)生的解產(chǎn)生的PRPP不能被利用而堆不能被利用而堆積，積，PRPP促進(jìn)促進(jìn)嘌呤的從頭合成，嘌呤的從頭合成，從而使嘌呤分解從而使嘌呤分解產(chǎn)物尿酸增高。產(chǎn)物尿酸增高。先天缺乏先天缺乏ADA重癥聯(lián)合免疫缺陷病（重癥聯(lián)合免疫缺陷?。⊿CID）ADA：adenosine deaminase，腺苷脫氨酶，腺苷脫氨酶病因病因:主要是主要是T淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞DNA合成代謝受阻，不能分化合成代謝受阻，不能分化成成熟的成成熟的T細(xì)胞，導(dǎo)致嚴(yán)重的免疫缺陷！細(xì)胞，導(dǎo)致嚴(yán)重的免疫缺陷！

11、二、嘌呤核苷酸的合成代謝二、嘌呤核苷酸的合成代謝（二）（二）嘌呤核苷酸的補(bǔ)救合成途徑嘌呤核苷酸的補(bǔ)救合成途徑6. 補(bǔ)救途徑的生理意義補(bǔ)救途徑的生理意義u補(bǔ)救合成節(jié)省從頭合成時(shí)的能量和一些氨補(bǔ)救合成節(jié)省從頭合成時(shí)的能量和一些氨基酸的消耗。基酸的消耗。u體內(nèi)某些組織器官，如腦、骨髓等只能進(jìn)體內(nèi)某些組織器官，如腦、骨髓等只能進(jìn)行補(bǔ)救合成。行補(bǔ)救合成。二、嘌呤核苷酸的合成二、嘌呤核苷酸的合成（三）（三）嘌呤核苷酸類似物的抗代謝作用嘌呤核苷酸類似物的抗代謝作用1. 嘌呤核苷酸抗代謝物的概念嘌呤核苷酸抗代謝物的概念一些嘌呤、氨基酸或葉酸等的一些嘌呤、氨基酸或葉酸等的類似物類似物以以競(jìng)爭(zhēng)性抑制競(jìng)爭(zhēng)性抑制等方

12、式等方式干擾或阻斷干擾或阻斷嘌呤核苷酸的嘌呤核苷酸的合成代謝合成代謝，從而進(jìn)一步阻止核酸以及蛋白質(zhì)，從而進(jìn)一步阻止核酸以及蛋白質(zhì)的生物合成，這些物質(zhì)稱為核酸抗代謝物。的生物合成，這些物質(zhì)稱為核酸抗代謝物。腫瘤細(xì)胞的核酸、蛋白質(zhì)合成十分旺盛，腫瘤細(xì)胞的核酸、蛋白質(zhì)合成十分旺盛，這些核酸抗代謝物具有抗腫瘤作用。這些核酸抗代謝物具有抗腫瘤作用。二、嘌呤核苷酸的合成代謝二、嘌呤核苷酸的合成代謝（三）（三）嘌呤核苷酸類似物的抗代謝作用嘌呤核苷酸類似物的抗代謝作用2. 嘌呤核苷酸抗代謝物的主要類型嘌呤核苷酸抗代謝物的主要類型嘌呤類似物嘌呤類似物氨基酸類似物氨基酸類似物葉酸類似物葉酸類似物6-6-巰基嘌呤巰

13、基嘌呤(6MP)(6MP)6-6-巰基鳥嘌呤巰基鳥嘌呤8-8-氮雜鳥嘌呤等氮雜鳥嘌呤等氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸等等氨蝶呤氨蝶呤氨甲蝶呤氨甲蝶呤(MTX)(MTX)等等次黃嘌呤與次黃嘌呤與6-巰基嘌呤的結(jié)構(gòu)巰基嘌呤的結(jié)構(gòu)次黃嘌呤次黃嘌呤6-6-巰基嘌呤巰基嘌呤SH甲酰甘氨酰甲酰甘氨酰胺核苷酸胺核苷酸（FGAR）PRPP谷氨酰胺谷氨酰胺（Gln）=PRA甘氨酰胺甘氨酰胺核苷酸核苷酸（GAR）=甲酰甘氨甲酰甘氨脒核苷酸脒核苷酸（FGAM）5-氨基異咪唑氨基異咪唑-4-甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸（AICAR）=5-甲酰胺基咪唑甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸（FAICAR）IMP次黃嘌呤次黃嘌呤（

14、H）PRPPPPi=AMP=PRPPPPi=腺嘌呤（腺嘌呤（A）GMP=PRPPPPi鳥嘌呤鳥嘌呤(G)6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸MTXMTX嘌呤核苷酸抗代謝物作用機(jī)理嘌呤核苷酸抗代謝物作用機(jī)理=三、嘧啶核苷酸的合成三、嘧啶核苷酸的合成（一）尿嘧啶核苷酸的從頭合成（一）尿嘧啶核苷酸的從頭合成1.尿嘧啶核苷酸的合成尿嘧啶核苷酸的合成u合成器官：主要是肝合成器官：主要是肝u合成原料合成原料 戊糖：磷酸核糖戊糖：磷酸核糖 氨基酸：谷氨酰胺、天冬氨酸氨基酸：谷氨酰胺、天冬氨酸 CO2 其他：其他：ATP等。等。嘧啶堿基合

15、成原料嘧啶堿基合成原料N3N35C5CC2C26C6CC C4 41 1N NHOOCCH2CH2H2NCOOH天冬氨酸天冬氨酸CO2二氧化碳二氧化碳嘧啶環(huán)嘧啶環(huán)谷谷氨氨酰酰胺胺C-NH2CH2CHNH2COOHCH2O（1） 尿嘧啶核苷酸（尿嘧啶核苷酸（UMP）的合成）的合成 嘧啶從頭合成途徑嘧啶從頭合成途徑谷氨酰胺谷氨酰胺 + + HCO3-+H2O氨基甲酰磷氨基甲酰磷酸合成酶酸合成酶IIII（CPS IICPS II）2ATP2ADP+Pi谷氨酸谷氨酸 + + 氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸NH4+ + HCO3- 氨基甲酰磷酸合氨基甲酰磷酸合成酶成酶( CPS I )（N-乙酰谷氨酸乙酰谷氨

16、酸，Mg2+）氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸2ATP2ADP+Pi線粒體？線粒體？尿素尿素嘧啶核苷酸從頭嘧啶核苷酸從頭合成途徑特點(diǎn)合成途徑特點(diǎn):先環(huán)合堿基再與先環(huán)合堿基再與核糖相連核糖相連氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸天冬氨酸天冬氨酸氨甲酰天冬氨酸氨甲酰天冬氨酸二氫乳清酸二氫乳清酸乳清酸乳清酸乳清酸核苷酸乳清酸核苷酸尿嘧啶核苷酸尿嘧啶核苷酸天冬氨酸氨基甲酰轉(zhuǎn)移酶天冬氨酸氨基甲酰轉(zhuǎn)移酶氨基甲酰磷酸合成酶氨基甲酰磷酸合成酶二氫乳清酸酶二氫乳清酸酶二氫乳清酸脫氫酶二氫乳清酸脫氫酶乳清酸磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶乳清酸磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶乳清酸核苷酸脫羧酶乳清酸核苷酸脫羧酶2. 胞嘧啶核苷酸（胞嘧啶核苷酸（CTP）的合成）的合成A

17、TPATPADPADP尿苷酸激酶尿苷酸激酶UDPUDP二磷酸核苷激酶二磷酸核苷激酶ATPATPADPADPCTPCTP合成酶合成酶谷氨酰胺谷氨酰胺ATPATP谷氨酸谷氨酸ADP+PiADP+PiUMPUMP三、嘧啶核苷酸的合成三、嘧啶核苷酸的合成（二）嘧啶核苷酸的補(bǔ)救合成途徑（二）嘧啶核苷酸的補(bǔ)救合成途徑嘧啶嘧啶 + + PRPP磷酸嘧啶核苷磷酸嘧啶核苷 + + PPi嘧啶磷酸嘧啶磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶核糖轉(zhuǎn)移酶尿嘧啶核苷尿嘧啶核苷 + + ATP尿苷激酶尿苷激酶UMP +ADP胸腺嘧啶核苷胸腺嘧啶核苷 + + ATP胸苷激酶胸苷激酶TMP +ADP三、嘧啶核苷酸的合成三、嘧啶核苷酸的合成（三）嘧啶核

18、苷酸類似物的抗代謝作用（三）嘧啶核苷酸類似物的抗代謝作用-嘧啶嘧啶類似物類似物胸腺嘧啶胸腺嘧啶(T)5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶(5-FU)三、嘧啶核苷酸的合成三、嘧啶核苷酸的合成（三）嘧啶核苷酸類似物的抗代謝作用（三）嘧啶核苷酸類似物的抗代謝作用核苷類似物核苷類似物三、嘧啶核苷酸的合成三、嘧啶核苷酸的合成（三）嘧啶核苷酸類似物的抗代謝作用（三）嘧啶核苷酸類似物的抗代謝作用作用機(jī)理作用機(jī)理UMPUTPCTPCDPdCDPUDPdUDPdUMPdTMP氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸阿糖胞苷阿糖胞苷氨甲碟呤氨甲碟呤氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸=四、脫氧核苷酸的生成四、脫氧核苷酸的生成（一）核糖核苷酸的還原（一）核糖核苷酸的

19、還原脫氧核苷酸是在脫氧核苷酸是在核苷二磷酸核苷二磷酸水平上進(jìn)行還原水平上進(jìn)行還原（NADPH+H+）生成。）生成。dNDP + ATP 激酶激酶dNTP + ADP核糖核苷酸還原酶核糖核苷酸還原酶NADP+NADPH+ H+dNDP NDP（ADP、GDP、CDP） （二）脫氧胸腺嘧啶核苷酸（二）脫氧胸腺嘧啶核苷酸（dTMP）的合）的合成成TMPTMP合酶合酶N N5 5, N, N1010- -甲烯甲烯FHFH4 4FHFH2 2FHFH2 2還原酶還原酶FHFH4 4NADP+NADPH+ H+UDPUDP脫氧核苷酸還原酶脫氧核苷酸還原酶dUDPdUDPCTPCTPCDPCDPdCDPdC

20、DPdCMPdCMPdUMPdUMPdTMPdTMP從頭合成的從頭合成的UMP核苷酸代謝總結(jié)核苷酸代謝總結(jié)核糖、氨基酸、核糖、氨基酸、CO2、NH3核苷酸核苷酸脫氧核苷酸脫氧核苷酸輔酶輔酶RNA核苷核苷堿基堿基脫氧核苷脫氧核苷DNA從頭合成途徑從頭合成途徑補(bǔ)救合成途徑補(bǔ)救合成途徑嘌呤核苷酸、嘧啶核苷酸代謝比較嘌呤核苷酸、嘧啶核苷酸代謝比較嘌呤核苷酸嘌呤核苷酸嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸原料原料天冬氨酸，谷氨酰胺，天冬氨酸，谷氨酰胺，甘氨酸甘氨酸、COCO2 2，一碳單位，一碳單位天冬氨酸，谷氨酰胺，天冬氨酸，谷氨酰胺，COCO2 2，一碳單位，一碳單位合成特點(diǎn)合成特點(diǎn)在在PRPPPRPP的基礎(chǔ)上利用各的基礎(chǔ)上利用各種原料合成嘌呤環(huán)種原料合成嘌呤環(huán)各種原料合成嘧啶環(huán)，各種原料合成嘧啶環(huán)，再與再與PRPPPRPP相連相連代謝調(diào)節(jié)代謝調(diào)節(jié)對(duì)關(guān)鍵酶的前饋調(diào)節(jié)、對(duì)關(guān)鍵酶的前饋調(diào)節(jié)、反饋調(diào)節(jié)、交叉調(diào)節(jié)反饋調(diào)節(jié)、交叉調(diào)節(jié)對(duì)關(guān)鍵酶的前饋調(diào)節(jié)、對(duì)關(guān)鍵酶的前饋調(diào)節(jié)、反饋調(diào)節(jié)反饋調(diào)節(jié)抗