腫瘤轉移的器官特異性

1、腫瘤轉移的器官特異性【摘要】腫瘤的惡性轉移是造成患者死亡的重要緣故，同時也是惡性腫瘤的生物學特點。腫瘤的轉移是一個多步驟，極為復雜的動態(tài)進程，涉及到血管、淋巴管、腫瘤生長微環(huán)境，生長調控因子等多因素操縱。為了更好的了解惡性腫瘤轉移的器官特異性。從器官的解剖特性、表達物質及瘤細胞本身的特點論述腫瘤轉移的特異性。【關鍵詞】腫瘤轉移；器官特異性；微循環(huán)境；調控因子腫瘤的轉移的進程中，瘤細胞第一需要離開原發(fā)灶，沖破細胞間的基質，通過層層障礙進入到循環(huán)系統(tǒng)，并在循環(huán)系統(tǒng)中存活，抵達遠端的微血管中著床，在新的環(huán)境獲取營養(yǎng)物質，借助新環(huán)境中的有利條件，不斷適應新環(huán)境，最終在新環(huán)境下不斷增值，形成肉眼可見的實

2、體瘤，危害患者的生命。1.腫瘤器官特異性轉移的大體觀點關于腫瘤器官的特異性，有著很多的研究及觀點，其中被多數(shù)學者及專家認可，也是研究最多的為1889年StepPaget所提出的“種子與土壤”學說，還有1929年Ewing又提倡腫瘤轉移的“機械和解剖”學說，以器官的解剖、血流的散布等來論述腫瘤轉移的器官特異性。“種子與土壤”學說1889年StepPaget對700例乳腺癌患者的轉移情形進行分析，尋覓調劑轉移的因素，第一次提出器官的轉移散布不是一個簡單的機遇問題，并以為腫瘤的轉移模式是“種子”（具有轉移能力及潛力的一些腫瘤細胞）與“土壤”（即器官微環(huán)境為，為種子的生長提供營養(yǎng)物質，提供有利環(huán)境的轉

3、移器官如肝臟，腸系膜、肺臟、腦組織等）的彼此作用才能夠形成腫瘤的轉移，因此，關于“種子學說”而言，腫瘤的轉移要形成，第一必需需要擁有“種子”即具有轉移能力的腫瘤細胞，而腫瘤是從原發(fā)部位脫落并通過層層障礙抵達靶器官，這就要求腫瘤細胞要有很強的運動能力，如此才能專門好的在細胞外基質中運動，最終與上皮細胞間發(fā)生上皮-間質化（ETM）,轉移到循環(huán)系統(tǒng)中，隨血液循環(huán)或淋巴循環(huán)進入到全身的各組織器官中。其實細胞想要進入循環(huán)系統(tǒng)也需要進過千難險阻的，第一，它需要一些酶物質來水解細胞外基質中的膠原、層粘連蛋白（LN）、纖維連接蛋白（FN）及糖粘連蛋白等，為腫瘤細胞逃離原發(fā)病灶制造條件。第二，要在新的“土壤”即

4、微環(huán)境生長還要求種子具有發(fā)芽的能力即腫瘤細胞能夠增值、分化的能力，這種能力是腫瘤細胞在初期的發(fā)生時就已經(jīng)擁有，這與腫瘤干細胞學說緊密相關，腫瘤干細胞學說專門好的論述了腫瘤什么緣故能夠無窮增值并分化成不同的特性的腫瘤。有了良好的種子，生長的環(huán)境也很重要，這決定了“種子”的生長情形，若是那個環(huán)境能夠提供專門好的生長環(huán)境，那么種子的生長，腫瘤的形成績會很順利，反之，那么相反。解剖學說Ewing以為腫瘤細胞在途經(jīng)第1個微血管系統(tǒng)時的隨機性力學接觸是決定因素，而基于血管構型的血流動力學（剪切應力等）那么決定腫瘤細胞在此毛細管內何處被捕捉，強調腫瘤細胞流經(jīng)途徑的重要性和捕捉的動力學隨機性。當腫瘤細胞成功侵

5、入血液循環(huán)系統(tǒng)后，它們就必需經(jīng)受血流環(huán)境中力的作用，尤其是液體流動力和剪切力11clin*rm>1/nihIi,1laiitccILtmsjeihcntiTiLinbriiiicECMMnhxklkdr.CMacmki寫'premelaslaticnklie11,：fufureanftogeiKsisbkbi)d“wklirH；dejidulliLjliuLcellsGhod-snia等1研究發(fā)覺，在靜態(tài)情形下腫瘤細胞呈圓形放射狀鋪展，應力纖維減少；而將腫瘤細胞暴露在不同大小的剪切力作用后，細胞被拉伸，呈放射狀和軸向狀鋪展，應力纖維增加，而且細胞整體的黏附行為隨剪切力大小的改變而

6、轉變。Dong等2研究發(fā)覺，血流環(huán)境下腫瘤細胞的黏附能力與剪切速度成反比，而與剪切力大?。ū厝环秶鷥龋┑年P系不大。同時，研究說明剪切力可調控內皮細胞、白細胞和血小板等細胞的生物學行為，剪切力可激活腫瘤細胞內的一系列特殊信號通路，從而誘導細胞骨架的重建，并最終致使腫瘤細胞與血管壁的黏連得以增強。如剪切力可通過激活Src來裝配肌動蛋白細胞骨架、形成核心黏連從而增加細胞與基質的黏著3。2參與瘤細胞特異性轉移的細胞因子腫瘤細胞離開原發(fā)腫瘤后，常再也不嚴格地依托于原發(fā)部位提供的生長微環(huán)境，轉而對某些靶器官所提供的旁分泌生長因子反映性增強。研究發(fā)覺，當腫瘤轉移細胞與繼發(fā)臟器細胞接觸時，可反映性地通過自分泌

7、、旁分泌或內分泌方式產(chǎn)生多種信號因子，阻礙腫瘤細胞的器官定向轉移。如骨髓起源的生長因子可增進具有骨轉移能力的前列腺癌細胞的生長；腎臟組織的條件培育液可抑制許多具有腎轉移潛能的腫瘤細胞的生長，其中最有效的成份是轉化生長因子(3(TGF-(3)。腫瘤轉移與細胞粘附分子內皮細胞可表達眾多的細胞粘附分子，部位特異性轉移與血中瘤細胞識別及粘附靶器官微血管此類分子，并啟動出血管進程緊密相關。這些分子包括：即細胞間粘附分子-1(ICAM-1)，是白細胞功能抗原(LFA-1)的配體。VCAM-1是整合素(integrins)VLA-4在內皮細胞上的配體。有實驗顯示黑色素瘤細胞系與活化的臍靜脈內皮細胞通過VLA

8、-4/VCAM-1彼此作用而結合。選擇素(selectin)是唾液酸Lewisx(slex)的受體4E-選擇素是一種內皮細胞選擇素，可通過識別瘤細胞上的碳水化合物結構，介導結腸癌細胞系與活化內皮細胞體外結合。胰腺癌細胞系與內皮細胞結合可通過上調內皮細胞上的E-選擇素而增強。P-選擇素是另一種內皮細胞選擇素，可與不同種類瘤細胞(乳腺、結腸、肺)結合。細胞的粘附分子是腫瘤細胞進入新環(huán)境的鑰匙，它對腫瘤細胞可否成功定植起到專門大的作用。但也有學者以為癌細胞被轉運、滯留到特定的某個器官重要作用是力學作用所為，細胞間的粘附并非重要，人們把細胞抵達某個特定的器官稱作細胞的“回巢尚發(fā)覺有肺特異性內皮細胞粘附

9、分子(Lu-ECAM-1),被證明可增進肺轉移性哺乳動物黑色素瘤細胞的選擇性粘附。器官特異性與趨化分子趨化因子為可溶性蛋白，許多細胞活化后都可產(chǎn)生趨化因子。當趨化因子與特異性的受體結合后，那么可調劑T細胞分化和歸巢、血管形成、細胞外基質成份的產(chǎn)生、造血和器官形成。趨化因子受體屬于G蛋白偶聯(lián)受體家族，有7個跨膜結構域，分CC、CXC、CX3C、C4個家族。已知趨化因子及其受體有助于淋巴細胞和造血細胞“回巢”到特定器官，因此有理由推測趨化因子也能引發(fā)癌細胞向特定的繼發(fā)位點“回巢”，成器官特異性轉移。相關的研究說明，腫瘤細胞的趨化因子受體表達譜與相應轉移器官所特異表達的趨化因子表達譜一致。例如，乳腺

10、癌細胞和原發(fā)性乳腺癌均高表達趨化因子受體CXR4和CCR7。這些受體的特異性配體CXCL12和CCL21在乳腺癌常見轉移的器官一一淋巴結、肺、肝和骨髓中水平升高5。CXCR4與其配體CXCL12結合后可致使乳腺癌細胞內骨架蛋白的聚合與再散布，隨后調劑細胞的運動和遷移;在NSCLC細胞系,CXCL12-CXCR4生物學軸的活動表現(xiàn)為細胞內儲蓄鈣的調動及有絲割裂原激活蛋白激酶的活化，并伴有其下游信號分子的磷酸化，而不改變腫瘤細胞的增殖或凋亡；在表達CXCR4的口腔鱗狀上皮細胞癌，CXCL12可激活細胞外信號調劑性激酶1或二、小鼠癌基因akt編碼的蛋白或蛋白激酶B及肉瘤基因編碼的激酶家族，引發(fā)腫瘤細

11、胞的趨化反映，而且，在乳腺癌異種移植動物模型中，用CXR4抗體阻斷CXR4可抑制淋巴結和肺轉移。趨化因子受體與配體的結合可致使腫瘤細胞的定向運動，使其向靶器官轉移。如黑色素瘤細胞常表達CCR7、CCR10,而在其轉移的最正確部位如皮膚和淋巴結中那么可發(fā)覺大量配體的表達5;假設將含有CCR7的逆轉錄載體轉染入B16黑色素瘤細胞,可加速B16細胞向淋巴結轉移。在胃癌細胞中，66%是CCR7陽性的腫瘤細胞，顯現(xiàn)轉移的淋巴結CCR7呈強陽性，無轉移灶的淋巴結CCR7那么呈陰性6。3結語綜上所述，腫瘤細胞轉移的器官特異性不單單是“土壤學說”物質或解剖學說能夠簡單說明的現(xiàn)象，這種轉移是涉及到很多機體內微量

12、物質含量的轉變即微環(huán)境的轉變，還與腫瘤細胞自身的特性有關，高潛能轉移的細胞較低潛能細胞有更高的增值指數(shù)和更低的調亡指數(shù)。隨著分子生物技術的進展，更多有關腫瘤轉移器官特異性的研究會愈來愈清楚，固然，腫瘤的靶向醫(yī)治也會愈來愈有效?！緟⒖嘉墨I】1 GhodsniaRC,HaddadO,LeyratA,etal.MorphologicalanalysisoftumorcellendothelialcellinteractionsundershearflowJ.JBiomech,2007,40(2):335-344.2 LiangSL,SlatteryMJ,DongC,etal.Hydrodynamicshearrateregulatesmelanoma-leukocyteaggregationmelanomaadhesiontotheendotheliumandsubsequentextravasationJAnnalsofBiomedicalEngineering,2020,36(4):661-671.3劉萬錢，馬萍萍，楊力，腫瘤細胞靶器官特異性捕捉和黏附行為的研究進展.醫(yī)用生物力學.25(6):479-4834SaikiI,KoikeC,ObataAetal.IntJCancer,1996;65(6):83