NSAID 與 COX2抑制劑在疼痛治療中的作用

1、NSAID 和和 COX2抑制劑在疼痛抑制劑在疼痛治療中的作用治療中的作用NSAIDs發(fā)展史發(fā)展史（Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs） 1898年首次合成阿司匹林年首次合成阿司匹林至今全世界大約每天有至今全世界大約每天有3000萬人在使用萬人在使用NSAIDs 1991年提出年提出COX1和和COX2兩種同功酶理論兩種同功酶理論1999年第一代年第一代SCOX2抑制劑問世抑制劑問世2004.9羅非昔布被撤市羅非昔布被撤市昔布類？非昔布類？昔布類？非昔布類？COX理論理論1971年年John Vane 提出提出COX理論理論1991年年Kujubu證實(shí)存

2、在第二種證實(shí)存在第二種同功酶同功酶COX2 Kujubu DA J Biol Chem. 1991，15;266(20):12866-72.花生四烯酸花生四烯酸前列腺素前列腺素COX-2前列腺素前列腺素血管擴(kuò)張、通透性增加血管擴(kuò)張、通透性增加局部充血、水腫、疼痛局部充血、水腫、疼痛增強(qiáng)緩激肽的致炎作用增強(qiáng)緩激肽的致炎作用COX-1保證胃粘膜完整，保證胃粘膜完整，腎、血小板功能正常腎、血小板功能正常（廣泛存在于各種組織中）（廣泛存在于各種組織中）炎癥、創(chuàng)傷、腫瘤刺激炎癥、創(chuàng)傷、腫瘤刺激生理刺激生理刺激NSAIDs鎮(zhèn)痛機(jī)制鎮(zhèn)痛機(jī)制 NSAIDs(解熱、鎮(zhèn)痛、消炎）解熱、鎮(zhèn)痛、消炎）花生四烯酸花生四

3、烯酸前列腺素前列腺素COX-2前列腺素前列腺素血管擴(kuò)張、通透性增加血管擴(kuò)張、通透性增加局部充血、水腫、疼痛局部充血、水腫、疼痛增強(qiáng)緩激肽的致炎作用緩激肽的致炎作用COX-1保證胃粘膜完整，保證胃粘膜完整，腎、血小板功能正常腎、血小板功能正常（廣泛存在于各種組織中）（廣泛存在于各種組織中）萬絡(luò)萬絡(luò)西樂葆西樂葆伐地考昔伐地考昔-炎癥、創(chuàng)傷、腫瘤刺激炎癥、創(chuàng)傷、腫瘤刺激生理刺激生理刺激常用非昔布類常用非昔布類NSAIDs阿司匹林阿司匹林芬必得（布洛芬）芬必得（布洛芬）吲哚美辛吲哚美辛雙氯芬酸雙氯芬酸萘普生萘普生美洛昔康美洛昔康奈丁美酮（瑞力芬）奈丁美酮（瑞力芬）酮洛酸酮洛酸不同不同NSAID對(duì)對(duì)CO

4、X1和和COX2相對(duì)特相對(duì)特異性比異性比選擇性選擇性COX2抑制劑抑制劑對(duì)對(duì)COX2的選擇性是的選擇性是COX1的的3501200倍倍(萬絡(luò)最強(qiáng)）萬絡(luò)最強(qiáng)）塞來昔布（西樂葆）：塞來昔布（西樂葆）：200mg/片片羅非昔布（萬絡(luò)）：羅非昔布（萬絡(luò)）：25mg/片（撤市）片（撤市）伐地考昔：撤市伐地考昔：撤市NSAIDs 作用特點(diǎn)作用特點(diǎn)解熱、鎮(zhèn)痛、消炎（除對(duì)乙酰氨基酚）解熱、鎮(zhèn)痛、消炎（除對(duì)乙酰氨基酚）封頂（封頂（ceiling effect）效應(yīng)）效應(yīng)副作用：胃腸道、凝血功能、腎功能損害、副作用：胃腸道、凝血功能、腎功能損害、心血管（除阿司匹林）心血管（除阿司匹林）協(xié)同阿片類藥物鎮(zhèn)痛作用，減少

5、用量約協(xié)同阿片類藥物鎮(zhèn)痛作用，減少用量約30NSAIDs與阿片類藥物的協(xié)同作用與阿片類藥物的協(xié)同作用協(xié)同鎮(zhèn)痛，降低阿片藥用量及副作用協(xié)同鎮(zhèn)痛，降低阿片藥用量及副作用復(fù)合制劑復(fù)合制劑泰勒寧：撲熱息痛（醋氨酚）羥考酮泰勒寧：撲熱息痛（醋氨酚）羥考酮氨酚待因：醋氨酚可待因氨酚待因：醋氨酚可待因舒爾酚：雙氯酚酸鈉（扶他林）可待因舒爾酚：雙氯酚酸鈉（扶他林）可待因及通安：醋氨酚曲馬多及通安：醋氨酚曲馬多NSAIDs對(duì)消化道的影響對(duì)消化道的影響消化道：消化道：30，嚴(yán)重，嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率并發(fā)癥發(fā)生率13對(duì)胃粘膜的直接刺對(duì)胃粘膜的直接刺激作用激作用濃度高時(shí)興奮延髓濃度高時(shí)興奮延髓催吐化學(xué)感受區(qū)催吐化學(xué)感受區(qū)

6、(CTZ)引起嘔吐引起嘔吐 抑制了抑制了PG對(duì)胃粘膜對(duì)胃粘膜的保護(hù)作用的保護(hù)作用 胃腸道出血所致住院和死亡胃腸道出血所致住院和死亡1/3與服用與服用NSAID相關(guān)相關(guān)Am J Gastroenterol 2005，100：1685COX2抑制劑的胃腸安全性抑制劑的胃腸安全性提高對(duì)正常胃腸的安全性，羅非昔布較塞提高對(duì)正常胃腸的安全性，羅非昔布較塞來昔布好來昔布好Vioxx gastointestinal outcomes research studyCelecoxib long-term arthritis safety study, CLASS預(yù)防復(fù)發(fā)性出血：塞來昔布預(yù)防復(fù)發(fā)性出血：塞來昔布雙

7、氯芬雙氯芬+奧美奧美拉唑拉唑 Francis KL. N Engl J Med 2002；347：2104-10惡化已存在的、活動(dòng)期腸道潰瘍病惡化已存在的、活動(dòng)期腸道潰瘍病 Matuk Inflamm Bowel Dis. 2004 Jul;10(4):352-6. 昔布類與非昔布類對(duì)腎功能均有影響昔布類與非昔布類對(duì)腎功能均有影響機(jī)制：機(jī)制：抑制抑制PGsPGs合成，消弱合成，消弱PGsPGs的擴(kuò)血管代償機(jī)制，的擴(kuò)血管代償機(jī)制，腎小球灌注不足腎小球灌注不足危險(xiǎn)因素：危險(xiǎn)因素：用藥前已有腎功能異常用藥前已有腎功能異常心衰心衰肝功能不全肝功能不全糖尿病糖尿病正在應(yīng)用利尿劑正在應(yīng)用利尿劑老年人老年人

8、NSAIDs引起的腎功能損害引起的腎功能損害NSAIDs對(duì)凝血功能的影響對(duì)凝血功能的影響TXA2PGI2 NSAIDs對(duì)心血管系統(tǒng)影響對(duì)心血管系統(tǒng)影響非昔布類非昔布類不良反應(yīng)包括水腫、高血壓、不良反應(yīng)包括水腫、高血壓、AMI等等 可能增加可能增加AMI危險(xiǎn)性危險(xiǎn)性總體相對(duì)危險(xiǎn)總體相對(duì)危險(xiǎn)1.12奈普生奈普生1.06吲哚美辛吲哚美辛1.71布洛芬布洛芬1.11美洛昔康美洛昔康1.37FDA CDER 2005 Meeting Documents增加嚴(yán)重心血管不良反應(yīng)可能是增加嚴(yán)重心血管不良反應(yīng)可能是NSAID（除阿司匹林）的一種類效應(yīng)?。ǔ⑺酒チ郑┑囊环N類效應(yīng)！NSAIDs對(duì)心血管系統(tǒng)影響對(duì)心

9、血管系統(tǒng)影響COX2抑制劑抑制劑塞來昔布：塞來昔布：無結(jié)論性結(jié)果。無結(jié)論性結(jié)果。 可增加內(nèi)皮可增加內(nèi)皮NO釋放，具有心血管保護(hù)作用釋放，具有心血管保護(hù)作用 200mg/D可能可能AMI 使心血管心事件發(fā)生危險(xiǎn)增加使心血管心事件發(fā)生危險(xiǎn)增加2.52.5倍倍羅非昔布：羅非昔布：可產(chǎn)生活性代謝產(chǎn)物，改變細(xì)胞膜脂質(zhì)結(jié)可產(chǎn)生活性代謝產(chǎn)物，改變細(xì)胞膜脂質(zhì)結(jié)構(gòu)，構(gòu)， 25mg/D可能可能 AMI 25mg/D一定一定 AMIFDA CDER 2005 Meeting DocumentsHermann M et al Circulation 2003Widlansky Hypertension 2003對(duì)對(duì)C

10、OX理論的修正理論的修正生理和病理狀態(tài)下生理和病理狀態(tài)下COX1和和COX2并存并存COX1的生理和病理作用的生理和病理作用COX2的病理和生理作用的病理和生理作用 花生四烯酸花生四烯酸前列腺素前列腺素COX-2前列腺素前列腺素血管擴(kuò)張、通透性增加血管擴(kuò)張、通透性增加局部充血、水腫、疼痛局部充血、水腫、疼痛增強(qiáng)緩激肽的致炎作用緩激肽的致炎作用COX-1保證胃粘膜完整，保證胃粘膜完整，腎、血小板功能正常腎、血小板功能正常（廣泛存在于各種組織中）（廣泛存在于各種組織中）骨骼愈合、組織骨骼愈合、組織修復(fù)、保護(hù)血管修復(fù)、保護(hù)血管內(nèi)皮、腎血流內(nèi)皮、腎血流炎癥、創(chuàng)傷、腫瘤刺激炎癥、創(chuàng)傷、腫瘤刺激生理刺激生

11、理刺激對(duì)對(duì)COX理論的修正理論的修正COX2抑制劑可能會(huì)通過非抑制劑可能會(huì)通過非COX2 通路發(fā)揮通路發(fā)揮作用作用Fornai M Anesthesiology. 2006 Jan;104(1):152-7 COX32002年證實(shí)，存在于大腦皮質(zhì)和心臟年證實(shí)，存在于大腦皮質(zhì)和心臟可被某些退熱藥如對(duì)乙酰氨基酚、可被某些退熱藥如對(duì)乙酰氨基酚、安替比林等特異性抑制安替比林等特異性抑制 Chandrasekharan Proc. Natl. Acad. Sci., 2002;99(21):13926-13931 NSAID治療急、慢性疼痛治療急、慢性疼痛急性張力性疼痛：急性張力性疼痛：首選，（肌首選，

12、（肌肉骨骼創(chuàng)傷、手術(shù)相關(guān)疼痛、肉骨骼創(chuàng)傷、手術(shù)相關(guān)疼痛、頭痛、痛經(jīng)等）頭痛、痛經(jīng)等）非癌性慢性疼痛非癌性慢性疼痛癌性疼痛癌性疼痛 強(qiáng)阿片藥強(qiáng)阿片藥 + NSAIDs口服弱阿片藥口服弱阿片藥+NSAIDs阿斯匹林阿斯匹林NSAIDs圍術(shù)期應(yīng)用圍術(shù)期應(yīng)用COX2抑制劑抑制劑優(yōu)勢：優(yōu)勢：抗炎、鎮(zhèn)痛、不增加出血、胃腸道安全、協(xié)同嗎啡抗炎、鎮(zhèn)痛、不增加出血、胃腸道安全、協(xié)同嗎啡牙科術(shù)后鎮(zhèn)痛治療牙科術(shù)后鎮(zhèn)痛治療Malmstrom K. Clin Ther.，2002，24:1549-1560.Edwards JE BMC Anesthesiol. 2004 Feb 11;4(1):3 骨關(guān)節(jié)手術(shù)后鎮(zhèn)痛治療

13、骨關(guān)節(jié)手術(shù)后鎮(zhèn)痛治療Reuben SS. Anesth Analg.，2000，91:1221-1225. Buvanendran A JAMA. 2003 Nov 12;290(18):2411-8 Feng Y 中華外科雜志 2004腹部手術(shù)后鎮(zhèn)痛治療腹部手術(shù)后鎮(zhèn)痛治療Karamanlioglu B, Anesth Analg. 2004 Apr;98(4):1039-43 長期應(yīng)用的安全性長期應(yīng)用的安全性 ？術(shù)后疼痛評(píng)分術(shù)后疼痛評(píng)分 復(fù)合復(fù)合COX2抑制劑可明顯降低術(shù)后第一天和第二天靜息和活動(dòng)后疼痛評(píng)分，抑制劑可明顯降低術(shù)后第一天和第二天靜息和活動(dòng)后疼痛評(píng)分，p0.05 *總體鎮(zhèn)痛滿意度總體鎮(zhèn)痛滿意度ERE24h48h72hI差差I(lǐng)I一般一般III好好IV非常滿意非常滿意P0.05P0.05嗎啡消耗量 RE組術(shù)后第一天嗎啡