多基因遺傳病

1、第十九章第十九章 多基因遺傳病多基因遺傳病 多基因性狀中，每一對(duì)基因?qū)z傳性狀或遺傳病多基因性狀中，每一對(duì)基因?qū)z傳性狀或遺傳病形成的作用是微小的形成的作用是微小的, ,稱為稱為微效基因（微效基因（minor minor genegene）。 若干對(duì)作用累積若干對(duì)作用累積, ,可形成明顯的表型效應(yīng)可形成明顯的表型效應(yīng), ,稱為累稱為累加效應(yīng)。加效應(yīng)。 微效基因發(fā)揮的作用并不等同，起主要作用的為微效基因發(fā)揮的作用并不等同，起主要作用的為主基因。主基因。多對(duì)基因多對(duì)基因共同決定的性狀稱為共同決定的性狀稱為數(shù)量性狀數(shù)量性狀，又稱多基因性狀，又稱多基因性狀，環(huán)境因素有較大影響環(huán)境因素有較大影響；所影響

2、的疾病稱為多基因遺傳病。所影響的疾病稱為多基因遺傳病。該類疾病該類疾病群體患病率高群體患病率高。第一節(jié)第一節(jié) 多基因病的遺傳方式多基因病的遺傳方式多基因遺傳的特點(diǎn)多基因遺傳的特點(diǎn)：多因子，微效，累加，是數(shù)量遺傳數(shù)量遺傳，并，并受環(huán)境作用大。單基因遺傳的特點(diǎn)單基因遺傳的特點(diǎn)：差異明顯，不連續(xù)，是質(zhì)量遺傳質(zhì)量遺傳。一、多基因病的性狀表現(xiàn)一、多基因病的性狀表現(xiàn)v質(zhì)量性狀質(zhì)量性狀(qualitative trait)(qualitative trait) aa AA或或Aa完全顯性完全顯性單基因遺傳單基因遺傳完全顯性完全顯性v質(zhì)量性狀質(zhì)量性狀(qualitative trait)(qualitativ

3、e trait)單基因遺傳單基因遺傳v數(shù)量性狀(quantitative trait)130 140 150 160 170 180 190 200身高身高(cm)(cm)8070605040302010變異數(shù)變異數(shù)多基因遺傳 數(shù)量性狀的數(shù)量性狀的多基因遺傳多基因遺傳多基因遺傳中的數(shù)量性狀，為連續(xù)變異的性狀，呈正態(tài)分布曲線，人的身高、體重、血壓、膚色等屬多基因性狀。假設(shè)決定身高有三對(duì)基因 最高， 最矮 為中間類型兩個(gè)中間類型的婚配，后代情況如何？舉例舉例：人的身高人的身高 0 1 2 3 4 5 6子子2 2代身高變異分布代身高變異分布二、二、 易患性與發(fā)病閾值易患性與發(fā)病閾值 1 1、易患性

4、、易患性：遺傳因素與環(huán)境因素共同決定一個(gè)體患病的風(fēng)險(xiǎn)概率。2 2、閾、閾 值值：當(dāng)一個(gè)個(gè)體的易患性達(dá)到一定程度而致患病時(shí)，這個(gè)易患性的最低限度即為閾值。v易患性與閾值易患性與閾值3. 3. 易患性變異與群體發(fā)病率易患性變異與群體發(fā)病率一個(gè)個(gè)體的易患性高低無法估計(jì)，但一個(gè)群體的易患性平均值的高低，可以由群體發(fā)病率作出估計(jì)，用（標(biāo)準(zhǔn)差）衡量。 68.28 %95.46 %99.73%正態(tài)分布曲線下的面積與正態(tài)分布曲線下的面積與及及之間關(guān)系之間關(guān)系(1(1）曲線內(nèi)面積68.28%，以外31.72%,每邊15.86%（發(fā)病率）(2(2）2 曲線內(nèi)面積95.46%，以外4.54%,每邊2.27%（發(fā)病率

5、）(3(3）3曲線內(nèi)面積99.73%，以外0.27%，每邊0.135%（發(fā)病率）10102020303040405050變變異異數(shù)數(shù)3322易患性易患性0 0閾值發(fā)病率發(fā)病率2.32.3發(fā)病率發(fā)病率0.130.13易患性閾值和平均值距離與發(fā)病率的關(guān)系易患性閾值和平均值距離與發(fā)病率的關(guān)系發(fā)病率越低，閾值與易患性平均值距離越近。發(fā)病率越高，閾值與易患性平均值距離越遠(yuǎn)。遺傳度遺傳度:在多基因遺傳病中，易患性的高低受遺傳基礎(chǔ)和環(huán)境因素的雙重作用，其中遺傳因素所起作用的大小為遺傳度遺傳因素所起作用的大小為遺傳度。用百分率%表示。遺傳度的符號(hào)為h2三、遺傳度及其估算三、遺傳度及其估算 22疾病疾病 遺傳度

6、遺傳度精神分裂癥精神分裂癥 80%80% 哮喘哮喘 80%80%唇裂唇裂腭裂腭裂 76%76%23唇裂 遺傳度76%24精神分裂癥遺傳度精神分裂癥遺傳度 80%1. 從從一般群體一般群體和患者親屬易患性和患者親屬易患性的對(duì)比計(jì)算遺傳度的對(duì)比計(jì)算遺傳度2. 從患者和從患者和對(duì)照組的一級(jí)親屬易對(duì)照組的一級(jí)親屬易患性患性的對(duì)比計(jì)算遺傳度的對(duì)比計(jì)算遺傳度h2brb b：親屬易患性對(duì)先證者易患性的回歸系數(shù)：親屬易患性對(duì)先證者易患性的回歸系數(shù)r r：親緣系數(shù)：親緣系數(shù)b XgXragb Pc(XcXr)acXgagXrTGR( (一一) ) FalconerFalconer公式公式 h h2 2 ： 遺傳

7、度b b：親屬易患性對(duì)先證者易患性的回歸系數(shù)r r：親緣系數(shù)X X: 群體易患性平均值與閾值之間的標(biāo)準(zhǔn)差數(shù)a a：群體中患者易患性平均值距離總?cè)巳阂谆夹云骄档臉?biāo)準(zhǔn)差數(shù)qg:一般群體發(fā)病率qc:qc:對(duì)照組親屬發(fā)病率qrqr:先證者親屬發(fā)病率Xg:Xg:一般群體易患性平均值與閾值之間的標(biāo)準(zhǔn)差數(shù)Xc:Xc:對(duì)照組親屬易患性平均值與閾值之間的標(biāo)準(zhǔn)差數(shù)XrXr：先證者親屬易患性平均值與閾值之間的標(biāo)準(zhǔn)差數(shù)a ag g: :一般群體易患性平均值與一般群體中患者易患性平均值 之間的標(biāo)準(zhǔn)差數(shù)ac : 對(duì)照組親屬易患性平均值與對(duì)照組親屬中患者易患性平均值 之間的標(biāo)準(zhǔn)差數(shù)a ar r: :先證者親屬易患性平均值

8、與先證者親屬中患者易患性平均值 之間的標(biāo)準(zhǔn)差數(shù)XgXg、XrXr和a ag g、a ar r均可由一般群體發(fā)病率、對(duì)照親屬發(fā)病率和先證 者親屬發(fā)病率查FalconerFalconer表。b XgXrag1、b Pc(XcXr)ac2、從一般群體和患者親屬易患性從一般群體和患者親屬易患性的對(duì)比計(jì)算遺傳度的對(duì)比計(jì)算遺傳度一級(jí)親屬一級(jí)親屬總數(shù)總數(shù)發(fā)病人數(shù)發(fā)病人數(shù)先證者父母先證者父母200 7先證者同胞先證者同胞27910先證者子女先證者子女190 5總計(jì)總計(jì)66922100個(gè)房間膈缺陷先證者的家系調(diào)查情況個(gè)房間膈缺陷先證者的家系調(diào)查情況 b XgXrag3.0901.8383.367從一般群體和患者

9、親屬易患性從一般群體和患者親屬易患性的對(duì)比計(jì)算遺傳率的對(duì)比計(jì)算遺傳率b 0.996(2.6521.9602.962 0.233h2brh20.2331/20.466b Pc(XcXr)ac從患者和對(duì)照組一級(jí)親屬易患性從患者和對(duì)照組一級(jí)親屬易患性的對(duì)比計(jì)算遺傳率的對(duì)比計(jì)算遺傳率Pc=1-qc 江蘇啟東調(diào)查結(jié)果：肝癌一級(jí)親屬江蘇啟東調(diào)查結(jié)果：肝癌一級(jí)親屬6591人，人，359人發(fā)病，人發(fā)病，qr=5.45%，無病對(duì)照組，無病對(duì)照組5227名一名一級(jí)親屬，級(jí)親屬，54人發(fā)病，計(jì)算肝癌的遺傳度。人發(fā)病，計(jì)算肝癌的遺傳度。單卵雙生單卵雙生: :一個(gè)受精卵形成的兩個(gè)雙生子，遺傳物質(zhì)相同，性別相同.雙卵雙生

10、：雙卵雙生：指兩個(gè)受精卵形成的雙生子，遺傳物質(zhì)不完全相同，性別可不同( (二二) ) Holzinger公式公式（從雙生子的發(fā)病一致率估計(jì)遺傳度）（從雙生子的發(fā)病一致率估計(jì)遺傳度）( (單卵雙生發(fā)病一致率雙卵雙生發(fā)病一致率單卵雙生發(fā)病一致率雙卵雙生發(fā)病一致率) )(100(100雙卵雙生患病一致率雙卵雙生患病一致率) )CMZCDZh2 100CDZ例：抑郁性精神病：例：抑郁性精神?。?5對(duì)單卵雙生子中，患病10對(duì)（67）40對(duì)雙卵雙生子中，患病2對(duì)（5） 0.6565CMZCDZh2 100CDZ675100535注意的問題：注意的問題： 遺傳度是遺傳度是特定人群特定人群的估計(jì)值的估計(jì)值 遺

11、傳度是遺傳度是群體統(tǒng)計(jì)量群體統(tǒng)計(jì)量 遺傳度估算適合遺傳度估算適合沒有沒有遺傳異質(zhì)性、沒有遺傳異質(zhì)性、沒有 主基因效應(yīng)的疾病主基因效應(yīng)的疾病四、多基因病的遺傳特點(diǎn)( (五五) )某些多基因病的發(fā)病率存在性別差異某些多基因病的發(fā)病率存在性別差異( (二二) )發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)隨親屬級(jí)別的降低而迅速下降發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)隨親屬級(jí)別的降低而迅速下降( (三三) )近親婚配時(shí)，子女患病風(fēng)險(xiǎn)增高近親婚配時(shí)，子女患病風(fēng)險(xiǎn)增高( (四四) )畸形越重，再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)越大?；卧街?，再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)越大。(一一) 家族聚集傾向家族聚集傾向五、多基因遺傳病五、多基因遺傳病再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)的估計(jì)n（一）發(fā)病率與親屬級(jí)別有關(guān)（一）發(fā)病率與親屬

12、級(jí)別有關(guān)患者親屬患者親屬發(fā)病率高于群體患病率，親屬關(guān)系越遠(yuǎn)，患病發(fā)病率高于群體患病率，親屬關(guān)系越遠(yuǎn)，患病率向群體發(fā)病率靠攏。率向群體發(fā)病率靠攏。群體發(fā)病率（群體發(fā)病率（q qg g）在）在0.1%-1%0.1%-1%，遺傳度為，遺傳度為70%-80%70%-80%，患者，患者一級(jí)親屬再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（一級(jí)親屬再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（q qr r）為群體發(fā)病率的平方根。）為群體發(fā)病率的平方根。例：唇裂：例：唇裂： q qg g=0.17%=0.17%，遺傳度，遺傳度76%76%，r0.17/1004%群體中發(fā)病率、遺傳度與患者一級(jí)親屬患病率的關(guān)系群體中發(fā)病率、遺傳度與患者一級(jí)親屬患病率的關(guān)系39（二）患者親屬再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)

13、與親屬中受累人數(shù)有關(guān)（二）患者親屬再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)與親屬中受累人數(shù)有關(guān) 患者越多，親屬再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)越高?？赡苁请p親患者越多，親屬再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)越高?？赡苁请p親有更多的致病基因，易患性更接近發(fā)病閾值有更多的致病基因，易患性更接近發(fā)病閾值40（三）患者親屬再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)與患者畸形或疾病嚴(yán)重程度（三）患者親屬再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)與患者畸形或疾病嚴(yán)重程度 有關(guān)病情越嚴(yán)重，所帶易感基因越多有關(guān)病情越嚴(yán)重，所帶易感基因越多 例：一側(cè)唇裂：同胞再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為例：一側(cè)唇裂：同胞再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為2.46%2.46% 一側(cè)唇裂腭裂：同胞再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為一側(cè)唇裂腭裂：同胞再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為4.21%4.21% 雙側(cè)唇腭裂：同胞再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為雙側(cè)唇腭裂：同胞再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為5.74%5

14、.74%41n（四）多基因遺傳病的群體患病率存在性別差異（四）多基因遺傳病的群體患病率存在性別差異n 時(shí)，親屬再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)與性別有關(guān)時(shí)，親屬再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)與性別有關(guān) 不同性別發(fā)病閾值不同不同性別發(fā)病閾值不同 群體患病率較低即閾值較高的那種性別罹患，群體患病率較低即閾值較高的那種性別罹患，則患者親屬的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)較高，該性別帶有較多則患者親屬的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)較高，該性別帶有較多易感基因易感基因42 例如人群中男性先天性幽門狹窄的患病率高于女例如人群中男性先天性幽門狹窄的患病率高于女性，男性患病率為性，男性患病率為0.50.5，女性患病率為，女性患病率為0.10.1，男性的患病率比女性高男性的患病率比女性高5 5倍，即男性發(fā)病閾值低于倍，即男性發(fā)