醫(yī)藥GMP對(duì)潔凈廠房建設(shè)的要求

1、GMP與潔凈廠房的建設(shè)要求一、GMP勺基本概念GMPH優(yōu)良藥品生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)的英文GoodmanufacturePracticeforDrugs的簡(jiǎn)稱，我國(guó)制定為藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范。GMP是在藥品生產(chǎn)全過程中用科學(xué)、合理、規(guī)范化的條件和方法來(lái)保證生產(chǎn)優(yōu)良藥品的一整套科學(xué)管理方法和實(shí)施措施。實(shí)施GMP的目的就是為了使用者能得到優(yōu)質(zhì)的藥品，但又不是僅僅通過最終的檢驗(yàn)來(lái)達(dá)到的，而是在藥品生產(chǎn)的全過程實(shí)施科學(xué)的全程管理和嚴(yán)密的監(jiān)控來(lái)獲得預(yù)期質(zhì)量的藥品。因此GMP要求藥品生產(chǎn)企業(yè)必須從收進(jìn)原料開始一直到制造、包裝、貼標(biāo)簽、出廠等各項(xiàng)生產(chǎn)步驟和操作都制訂出明確的準(zhǔn)則和管理方法，同時(shí)通來(lái)嚴(yán)密的生產(chǎn)過程管理與質(zhì)量

2、管理來(lái)對(duì)上述各個(gè)環(huán)節(jié)實(shí)施正確的檢查、監(jiān)控和記錄。二、中國(guó)GMP的發(fā)展與歷史1988年8月衛(wèi)生部公布了我國(guó)第一部藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范簡(jiǎn)稱GMP規(guī)范，由于內(nèi)容比較原則，因此1989年1990年衛(wèi)生部組織有關(guān)人員起草實(shí)施細(xì)則，1991年決定根據(jù)規(guī)范和細(xì)則的內(nèi)容重新修訂藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范。新修訂的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（1992）已于1993年2月16日頒布。在以后的實(shí)踐中逐步進(jìn)行了修改，先后出版了（98）版藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范和（1999/6/18）版藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范,現(xiàn)今以99版指導(dǎo)GMP勺實(shí)施和認(rèn)證。三藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（99修訂版）主要內(nèi)容新版GMP（即指1999/6/18日修訂版）既從

3、我國(guó)的藥品生產(chǎn)總體水平和即將加入世貿(mào)組織的特殊要求出發(fā)以嚴(yán)格堅(jiān)持GMP的基本準(zhǔn)則為手段，與現(xiàn)代國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)相接軌，敦促指導(dǎo)國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化和規(guī)模生產(chǎn)建設(shè)。新版GMP對(duì)以下幾方面進(jìn)行了闡述：1總則；2人員；3廠房；4設(shè)備；5衛(wèi)生；6原料、輔料及包裝材料；7生產(chǎn)管理；8包裝和貼簽；9生產(chǎn)管理和質(zhì)量管理；10文件質(zhì)量管理部門；11自檢；12銷售記錄；13用戶意見和不良反應(yīng)報(bào)告；14附錄。新規(guī)范參照世界衛(wèi)生組織和發(fā)達(dá)國(guó)家GMP勺要求，規(guī)定了藥品生產(chǎn)廠房的潔凈度級(jí)別和適用于藥品生產(chǎn)的種類和工序；對(duì)中藥材的前處理、提取、濃縮及動(dòng)物臟器、組織的洗滌或處理的廠房和有關(guān)生產(chǎn)操作要求作出了規(guī)定，對(duì)中成藥生產(chǎn)

4、的后續(xù)工序一一制劑制造，在GMP方面的要求與化學(xué)藥品的制劑生產(chǎn)應(yīng)相同；對(duì)藥品包材也列入了GMP的生產(chǎn)控制范圍；生物制品的廠房、加工和灌裝有其特殊的要求，因此也根據(jù)生物制品生產(chǎn)特點(diǎn)制訂了相應(yīng)的條款，新修訂的規(guī)范不僅適用于化學(xué)藥品和抗生素藥品的原料和制劑，也適用于中藥和中藥切片加式、生物制品和血液制品的生產(chǎn)和質(zhì)量管理。新規(guī)范明確了“藥品”的定義、批次的確定原則等；生產(chǎn)前的現(xiàn)場(chǎng)檢查、生產(chǎn)結(jié)束后的清場(chǎng)要求；純水、注射用水的生產(chǎn)、輸送及貯存要求等作出了明確的規(guī)定。藥品生產(chǎn)中對(duì)使用的設(shè)備、工藝路線、滅菌方法等進(jìn)行驗(yàn)證是一項(xiàng)極重要的質(zhì)量保證措施，也是GMP的一個(gè)新的發(fā)展，技術(shù)難度較大，鑒于我國(guó)醫(yī)藥工業(yè)生產(chǎn)的

5、實(shí)際情況，新規(guī)范也作了相應(yīng)的調(diào)整。四、GMP對(duì)制藥廠房的潔凈要求1、潔凈廠房的潔凈級(jí)別潔凈廠房的潔凈度標(biāo)準(zhǔn)，各國(guó)有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)，在電子工業(yè)、宇航工業(yè)中早已應(yīng)用，例如美國(guó)聯(lián)邦標(biāo)準(zhǔn)（USFesferalstandard）209B,英國(guó)標(biāo)準(zhǔn)5295（BS5295,我國(guó)潔凈廠房設(shè)計(jì)規(guī)范（GB78-84）中有潔凈等級(jí)的規(guī)定。潔凈廠房設(shè)計(jì)規(guī)范中空氣潔凈度等級(jí)等級(jí)每立方米（每升）空氣中05微米每立方米（每升）空氣中5微米塵粒數(shù)100級(jí)<35100(35)1000級(jí)<351000(35)<250(025)10000級(jí)<3510000(35)<2500(25)100000級(jí)<35

6、100000(35)規(guī)范<25000(25)300000級(jí)<35300000(35)規(guī)范<75000(75)環(huán)境潔凈度是以環(huán)境中飄浮的微料數(shù)或生物粒子數(shù)（細(xì)菌數(shù)）來(lái)規(guī)定的一般認(rèn)為前者多的環(huán)境下后者也多，但沒有必然的聯(lián)系。對(duì)藥品生產(chǎn)來(lái)說，在生產(chǎn)環(huán)境中除了對(duì)非生命污染物一一塵料要加以限制處理，還必須對(duì)有生命的污染物一一微生物作出更嚴(yán)格的限制。99版規(guī)范對(duì)廠房的潔凈度級(jí)別分為100級(jí)、10000級(jí)、100000級(jí)和300000級(jí)四個(gè)等級(jí)。1000級(jí)對(duì)制藥業(yè)來(lái)說不是十分必要，其在電子機(jī)械行業(yè)較普遍，300000級(jí)的環(huán)境潔凈度控制對(duì)制藥業(yè)無(wú)太大的實(shí)際意義。上述四級(jí)已基本可滿足各類藥品、

7、原料藥的各工序生產(chǎn)環(huán)境的潔凈要求，而與國(guó)際上GMP寸廠房潔凈度別劃分基本相同。新修訂的規(guī)范中廠房潔凈級(jí)別分類如下表:潔凈級(jí)別塵粒數(shù)/立方米>05微米>5微米活微生物數(shù)/立方米沉降菌/皿換氣次數(shù)100級(jí)<3,5000<51垂直層流03米/1000<35,000<201秒平層流04米/秒10,000級(jí)<350,000<2,000<1003>25次/時(shí)100,000級(jí)<3,500,000<20,000<50010>15次/時(shí)300,000級(jí)<10,500,000<60,00015>12次/時(shí)WH及歐

8、洲共同體GMFT房潔凈度分類表塵粒的最大允許值/M、層流空氣系統(tǒng)應(yīng)提供垂直方向030米/秒、水平方向045米/秒速度的一空氣（按氣流型式潔凈可分為層流、亂流；按氣流方向，層流又分為垂直層流和水平層流）。3、為了達(dá)到B、C和D級(jí)，進(jìn)入室內(nèi)的空氣應(yīng)有一個(gè)好的流動(dòng)方式和經(jīng)過適當(dāng)?shù)腍EPA過濾器過濾處理，換氣次數(shù)至少20次/小時(shí)。4、上表中規(guī)定的塵粒的最大粒值與美國(guó)聯(lián)邦標(biāo)準(zhǔn)209E相適應(yīng)，即100級(jí)（A和B級(jí)），10000級(jí)（C級(jí)），100000級(jí)（D級(jí)）。A和B級(jí)（100級(jí)）適用于生產(chǎn)無(wú)菌而又不能在最后容器中滅菌藥品的配液及灌封；粉針劑的分裝、壓蓋、大輸液的過濾、灌封。C級(jí)（10000級(jí)）適用于大輸

9、液的稀配；小針劑的配液、濾過、灌封等。D級(jí)（100000級(jí)）適用于片劑、膠囊劑、丸劑等生產(chǎn)。2、潔凈室的氣流組織（等于或超過）微生物的最大允許值/M305微米5微米A層流工作站3500無(wú)5B3500無(wú)5C3500002000100D350000020000500注釋：1、本表來(lái)源于歐洲共同體GM/卜充指南潔凈室的氣流組織也是凈化環(huán)境實(shí)現(xiàn)的保證措施方法之一。氣流組織有非層流方式或?qū)恿鞣绞絻煞N。用高度凈化的空氣把車間內(nèi)產(chǎn)生的粉塵稀釋，叫做非層流方式（亂流方式）。用高度凈化的氣流作為載體，把粉塵排出，叫做層流方式。后者有垂直層流和水平層流方式。從房頂方向吹入清潔空氣通過地平面排出叫垂直層流式，從側(cè)壁

10、方向刮入清潔空氣，從對(duì)面?zhèn)缺谂懦鼋兴綄恿魇?。這些方式分別如圖1、圖2所示，表示了各種方式的模示圖和特征。亂流方式由于換氣次數(shù)的變化潔凈度也隨之變化，但通常潔凈度要求10000級(jí)時(shí)換氣次數(shù)在2535次/小時(shí)范圍內(nèi)；潔凈度要求100000級(jí)時(shí)換氣次數(shù)在1525次/小時(shí)范圍內(nèi)；潔凈度要求300000級(jí)時(shí)換氣次數(shù)在1218次/小時(shí)范圍內(nèi)在100000級(jí)范圍；層流方式通常規(guī)定了氣體流速為02505M/S。A亂流方式的優(yōu)點(diǎn)如下:過濾器以及空氣處理簡(jiǎn)便；設(shè)備費(fèi)低；擴(kuò)大規(guī)模比較容易；與凈化臺(tái)聯(lián)合使用，可保持級(jí)數(shù)高的潔凈度。B亂流方式的缺點(diǎn)如下:室內(nèi)潔凈度受作業(yè)人員干擾；易產(chǎn)生渦流有污染微粒在室內(nèi)循環(huán)的可能；

11、換氣次數(shù)少，因而進(jìn)入正常運(yùn)轉(zhuǎn)的時(shí)間長(zhǎng)動(dòng)力費(fèi)增加；必須充分注意完善衣帽間、更衣室、風(fēng)淋室等緩沖室，清洗工作服等。C垂直層流方式的優(yōu)點(diǎn):不受室內(nèi)作業(yè)人數(shù)作業(yè)狀態(tài)的干擾，能保持高潔凈度；換氣數(shù)非常多，幾乎在運(yùn)轉(zhuǎn)的同時(shí)成為穩(wěn)定狀態(tài)；塵埃堆積或再飄浮非常少，室內(nèi)產(chǎn)生的塵埃隨氣流運(yùn)行被除去，迅速?gòu)奈廴緺顟B(tài)恢復(fù)到潔凈狀態(tài)。D垂直層流方式的缺點(diǎn):安裝終濾器以及交換板麻煩，易引起過濾器密封口墊破損；設(shè)備費(fèi)高；擴(kuò)大規(guī)模困難。E水平層流方式的優(yōu)點(diǎn)：因渦流、死角等原因，使塵埃堆積或再飄浮的機(jī)會(huì)少；換氣次數(shù)非常多，因而自身凈化時(shí)間短；室內(nèi)潔凈度不大受作業(yè)人數(shù)，作業(yè)狀態(tài)的干擾。F水平層流方式的缺點(diǎn):受風(fēng)面近能保持高潔凈度

12、，但接近吸風(fēng)面，半凈度則隨之降低；擴(kuò)大規(guī)模困難；設(shè)備費(fèi)不加垂直層流式高；必須充分注意完善衣帽間，更衣室，風(fēng)淋室等緩沖室，經(jīng)常清洗工作服等。把操作室全部?jī)艋O(shè)計(jì)成上述氣流方式，附加設(shè)備費(fèi)高，因此有必要考慮采用局部?jī)艋绞?。?shí)際上層流空氣凈化方式已被采用在一些關(guān)鍵設(shè)備內(nèi)，例如輸液的灌裝設(shè)備、凍干針劑的灌裝和加塞設(shè)備等，使藥品在生產(chǎn)灌裝時(shí)暴露于空氣的局部達(dá)到100級(jí)，這樣車間較大環(huán)境的潔凈度不就需那么高，而且實(shí)際上要使一個(gè)車間的潔凈度均達(dá)到100級(jí)是很困難的。3、生物潔凈技術(shù)的原則對(duì)微生物污染的控制，從生物潔凈技術(shù)的角度而言，有四個(gè)原則：對(duì)進(jìn)入潔凈室的空氣充分地進(jìn)行除菌或滅菌；（如用高效濾器、電子自

13、凈氣、臭氧發(fā)生器等）；使室內(nèi)微生物顆粒迅速而有效地吸收并被排出室外；（換氣次數(shù)及最佳的進(jìn)風(fēng)口與回風(fēng)口的設(shè)計(jì)）不讓室內(nèi)的微生物粒子積聚和衍生（氣流組織形式及合格的凈化裝修）；防止進(jìn)入室內(nèi)的人員或物品散發(fā)細(xì)菌，如不能防止，則應(yīng)盡量限制其擴(kuò)散。在上述原則中：、兩項(xiàng)與除菌及滅菌的措施，操作及管理有關(guān)。而、兩項(xiàng)與室內(nèi)氣流組織換氣次數(shù)有關(guān)。良好的氣流組織可以使這兩項(xiàng)內(nèi)容得以圓滿完成。必須指出：潔凈室微生物的污染的控制，是嚴(yán)格的管理和限制人員的除菌字密切關(guān)聯(lián)的。良好的除塵、除菌措施，例如：防塵服、防靜電設(shè)施等均是生物潔凈技術(shù)中十分重要的內(nèi)容。4、凈化過濾器方案的選擇與特性進(jìn)入潔凈室的潔凈空氣不僅要有潔凈度的

14、要求，還應(yīng)要有溫濕度的要求，潔凈室溫度一般控制在1826C,相對(duì)濕度為45%-65戒問，為保證人員的生理學(xué)要求新風(fēng)比不應(yīng)小于15%但是針對(duì)貴州地區(qū)的獨(dú)特氣候特點(diǎn)（四季如春、全年濕度大），在固體制劑、頭抱制劑、防爆車間、動(dòng)物房等排風(fēng)要求高的凈化空調(diào)系統(tǒng)中可適當(dāng)提高新風(fēng)比。凈化空調(diào)系統(tǒng)要確保潔凈室的潔凈度必須設(shè)置三級(jí)過濾，制藥生產(chǎn)企業(yè)的凈化空調(diào)系統(tǒng)一般設(shè)計(jì)初中效兩級(jí)過濾于中央空調(diào)機(jī)組中，采用潔凈室末端高效送風(fēng)口進(jìn)行高效過濾后的潔凈風(fēng)送如潔凈室，正確選用初中高效過濾器是潔凈度達(dá)標(biāo)的重要因素：初效濾器:主要是濾除大于10微米的塵粒，用于新風(fēng)過濾和對(duì)空調(diào)機(jī)組作保護(hù)，濾料為WY-CP-200滌淪無(wú)紡布，它

15、由箱體、濾料和固定濾料的框架三部分組成。當(dāng)濾材積塵到一定程度，通過初效過濾段的壓差報(bào)警裝置提醒操作人員即時(shí)更換過濾器。初效過濾器用過的濾材可以水洗再生重復(fù)使用。中效濾器：主要是濾除1-10微米的塵埃顆粒，一般置于高效濾器前，風(fēng)機(jī)之后，用于保護(hù)高效濾器。一般為袋式中效濾器，濾材為WZ-CP-舔綸無(wú)紡布。亞高效濾器：可濾除小于5微米的塵埃顆粒，濾材一般為玻璃纖維制品。（4）高效過濾器（HEPA：主要用于濾除小于1微米的塵埃顆粒，一般裝于凈化空調(diào)通風(fēng)系統(tǒng)末端，即高效送風(fēng)口上，可選用GB-01型高效濾器，濾材為超細(xì)玻璃纖維紙，濾塵效率為9997%U上，高效濾器的特點(diǎn)是效力高、阻力大。高效濾器一般能用2

16、-3年。據(jù)國(guó)外最新研究資料顯示，高效濾器對(duì)細(xì)菌（1微米以上的生物體）的穿透率為00001%對(duì)病毒（03微米以上的生物體）的穿透率為00036%因此HEPA寸細(xì)菌的濾除率基本上是100%即通過合格高效過濾器的空氣可視為無(wú)菌。各種過濾器性能別過濾對(duì)象濾材對(duì)阻力mmH2O濾速M(fèi)/S和安裝位置初效>10粗中孔泡沫塑料<20%<304-12新風(fēng)過濾中效1-10中細(xì)孔泡沫塑料20-50%<1002-04風(fēng)機(jī)后業(yè)局效<5玻璃纖維、短纖維濾紙90-999%<15001-003潔凈室送風(fēng)口局效<1玻璃纖維、合成纖維>9991%<25001-003潔凈室送風(fēng)口

17、我國(guó)空氣過濾器分類表4-1性能指標(biāo)類別額定風(fēng)量下的效率（%20%定風(fēng)量下的效率（%額定風(fēng)量下的初陰力（pa）注粗效粒徑>5pm,80>q>20-<50效率為人氣塵中效粒徑1mm,70>q>20-<80計(jì)數(shù)效率粒徑1mm,99>q>70-<100來(lái)圖效粒徑0.5mm99.9>4-<120>95局效A>99.9-<190AB、G三類B>99.99>99.99<220效率為鈉焰法C>99.999>99.999<250效率；D類效率D粒徑0.1m>99.999粒徑0.1仙

18、<280為計(jì)數(shù)效率；C、m>99.999D突出J要檢漏5、靜電自凈器小規(guī)模的獨(dú)立潔凈室常用的一種靜電除塵設(shè)備一一靜電自凈器。在亂流潔凈室中，由于送風(fēng)方式的局限性，一些地方表成渦流，如房間的四個(gè)角落，這些地方很難通過室內(nèi)氣流組織得到凈化處理，由于渦流區(qū)的存在，而同時(shí)又有塵源，將對(duì)房間小凈度產(chǎn)生很大的影響。為了降低這些地方的含塵濃度，可以采用一種局部?jī)艋O(shè)備一一自凈器，它使局部氣流通過它反復(fù)循環(huán)而得到凈化處理。靜電自凈器由于阻力很小，整機(jī)只有10-20pa,可用軸流風(fēng)扇，噪音極低，而且還有小巧靈活、使用方便等優(yōu)點(diǎn)，所以特別適合于小型潔凈室內(nèi)空氣的自凈處理。如在靜電自凈器中加一層活性碳過

19、濾器，則還有吸附煙氣、二氧化碳?xì)獾茸饔谩，F(xiàn)在，這種靜電自凈器不僅用在潔凈房間起自凈作用。實(shí)測(cè)表明，一臺(tái)效率為95%勺靜電自凈器，在一問25m的房間中運(yùn)行一個(gè)半小時(shí)，房間含塵濃度可降到原來(lái)的1/8,菌落數(shù)可降到原來(lái)的1/6。在潔凈度要求高的場(chǎng)合，靜電除塵設(shè)備不宜作為末級(jí)過濾器使用，以免塵粒再飛散時(shí)造成意外的后果。6、潔凈室的潔凈度檢測(cè)方法和措施潔凈廠房潔凈度（塵埃顆粒數(shù)及微生物菌落數(shù)）的測(cè)定一般可分為三種狀態(tài)：a、m指潔凈廠房建好后所有設(shè)備尚未放入時(shí)的潔凈室中的潔凈度，空態(tài)一般不含生產(chǎn)設(shè)備的動(dòng)態(tài)工況。B、叵指生產(chǎn)設(shè)備機(jī)器運(yùn)轉(zhuǎn)或空轉(zhuǎn)，不帶生產(chǎn)狀況下的熱濕量和產(chǎn)塵量，但無(wú)人生產(chǎn),此時(shí)潔凈廠房在各處都

20、應(yīng)達(dá)到相應(yīng)的潔凈度級(jí)別。gm指生產(chǎn)工況中的狀態(tài)。生產(chǎn)過程中產(chǎn)品暴露的周圍區(qū)域應(yīng)達(dá)到規(guī)定的潔凈度。藥品生產(chǎn)環(huán)境的塵埃顆粒數(shù)及細(xì)菌菌落數(shù)的測(cè)定方法可參見衛(wèi)生部藥品監(jiān)督辦公室編寫出版的藥品生產(chǎn)監(jiān)督檢查參考資料及潔凈室施工驗(yàn)收規(guī)范等文獻(xiàn)。五、GMP對(duì)生產(chǎn)設(shè)備的一般要求GMP寸設(shè)備的要求除了設(shè)備的設(shè)計(jì)應(yīng)符合生產(chǎn)工藝的要求外，最重要的原則是設(shè)備應(yīng)能防止交叉污染，設(shè)備本身不影響產(chǎn)品質(zhì)量，并便于清潔和維護(hù)，設(shè)備的設(shè)計(jì)和布局能使產(chǎn)生差錯(cuò)的危險(xiǎn)減至最低限度。1、生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)與所采用的工藝及生產(chǎn)的產(chǎn)品相適應(yīng)，設(shè)備的性能技術(shù)指標(biāo)符合設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)，新設(shè)備安裝后應(yīng)進(jìn)行試車和必要的驗(yàn)證。2、設(shè)備的放置在潔凈室應(yīng)有足夠的空間而不擁

21、擠，不因設(shè)備放置的不合理而易于造成差錯(cuò)的發(fā)生和不利于清潔維修。3、生產(chǎn)無(wú)菌制劑的設(shè)備如大輸液、注射劑、凍干針劑等灌封設(shè)備最好本身具有層流凈化裝置，易于達(dá)到潔凈度要求，能在最大程度上避免微生物及塵埃顆粒的污染。對(duì)于固體制劑中的片劑、膠囊劑、顆粒劑等生產(chǎn)過程中粉塵的處置和防止交叉污染是十分突出和困難的問題，除了盡可能使用密閉操作系統(tǒng)外，如粉碎、稱量、混合、過篩、烘干、整粒等制粒生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)合理的設(shè)計(jì)塵器過濾系統(tǒng)，既克服交叉污染又能最大限度的減少投資和運(yùn)行成本。4、防止交叉污染的另一重要措施是設(shè)備應(yīng)易清洗、某些部分能夠拆卸。設(shè)備的清洗是所有的GMPtB作為重要的規(guī)定之一。設(shè)備清洗應(yīng)制定包括清洗方法、清

22、潔劑、消毒劑、清洗后的檢查、清洗周期等內(nèi)容的清潔規(guī)程。對(duì)于生產(chǎn)中所用的容器，使用后應(yīng)立即清洗，也應(yīng)制訂清潔規(guī)程，對(duì)設(shè)備的清洗應(yīng)有記錄。5、設(shè)備與其加工的產(chǎn)品直接接觸部位及設(shè)備的表面不應(yīng)與產(chǎn)品發(fā)生化學(xué)反應(yīng)、合成作用或吸附作用。6、設(shè)備不應(yīng)因密封套泄漏、潤(rùn)滑油滴漏而造成產(chǎn)品的污染。7、洗凈后的設(shè)備、應(yīng)放于潔凈干燥的環(huán)境中，使用前應(yīng)檢查是否已符合潔凈的要求。8、用于生產(chǎn)和檢驗(yàn)的儀器、儀表、量器、衡具等的適應(yīng)范圍和精密度應(yīng)有規(guī)定、定期校正并有記錄。9、所有設(shè)備均有使用、清潔狀態(tài)標(biāo)志標(biāo)簽。10、不合格或不使用的設(shè)備不放在生產(chǎn)區(qū)內(nèi)。11、設(shè)備應(yīng)有設(shè)備檔案及維修保養(yǎng)記錄，如有設(shè)備驗(yàn)證還應(yīng)有驗(yàn)證記錄。六、GM

23、P對(duì)衛(wèi)生學(xué)的要求1、新GMP規(guī)范關(guān)于衛(wèi)生學(xué)方面的內(nèi)容主要包括環(huán)境衛(wèi)生、人員衛(wèi)生、工藝衛(wèi)生及衛(wèi)生教育等方面，其衛(wèi)生狀況的優(yōu)劣與藥品質(zhì)量有著直接的聯(lián)系。就GMP勺原則來(lái)說，藥品生產(chǎn)對(duì)衛(wèi)生的要求應(yīng)是十分嚴(yán)格的，其措施應(yīng)是綜合性的并貫穿于整個(gè)生產(chǎn)過程，衛(wèi)生與硬件、軟件都有關(guān)系；衛(wèi)生管理與生產(chǎn)管理也必須互相配合，共同加強(qiáng)才能保證所生產(chǎn)的藥品質(zhì)量。環(huán)境衛(wèi)生系指生產(chǎn)區(qū)、生產(chǎn)廠房及其周圍衛(wèi)生要求，也包括水和空氣。人員衛(wèi)生主要指藥品生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)人員的衛(wèi)生要求。工藝衛(wèi)生與所用的物料、生產(chǎn)流程和設(shè)備等衛(wèi)生要求有關(guān)。微生物污染的重要因素表現(xiàn)在以下七項(xiàng)：建筑物環(huán)境條件；制藥設(shè)備、用具；人員；原料；包裝材料；水；生產(chǎn)工藝（包

24、括處方和制備方法）。2、這些因素中最重要的應(yīng)是（3）-（7）項(xiàng)，而其中人員被認(rèn)為是最大的污染源。以下針對(duì)生產(chǎn)管理人員作生理學(xué)的分析：人員即操作人員，只要不是無(wú)人工廠，與生產(chǎn)的全部過程都有關(guān)聯(lián)，認(rèn)為是引起微生物污染的最大要素。健康人每日排泄的微生物數(shù)目相當(dāng)于1014的程度，其中約1/1000是大腸桿菌。工作服等污染程度調(diào)查結(jié)果如下表一所示。特別是口罩和襪子最引人注目，使用一日后，從內(nèi)側(cè)檢出的細(xì)菌約是外側(cè)的100倍。由此可知從人體內(nèi)排泄的微生物污染程度不是難理解的。此外使用一日后的毛巾污染情況如表二所示。不僅細(xì)菌數(shù)目增加到使用前的10-105倍，而且對(duì)大腸桿菌類染色檢查呈陽(yáng)性，洗手后的擦手巾，不用

25、說也有手被污染的可能性，那么最好采用使用后扔掉的紙手巾為好。各種著衣的污染情況表一著衣種類測(cè)定日期細(xì)菌數(shù)/100CM上衣內(nèi)側(cè)使用5日后300外側(cè)200褲子內(nèi)側(cè)使用5日后450外側(cè)70帽子內(nèi)側(cè)使用5日后100外側(cè)150口罩內(nèi)側(cè)使用1日后一一一42210外側(cè)100襪子內(nèi)側(cè)使用1日后3104外側(cè)2,800這樣一來(lái)人員成了最大的污染源，所以，即使是生產(chǎn)非無(wú)菌制劑的固體制劑，操作人員在進(jìn)入操作室也必須嚴(yán)格執(zhí)行洗手制度，按工藝要求進(jìn)行消毒，另外盡可能在避免暴露皮膚，穿戴好工作服等，因此加強(qiáng)工藝衛(wèi)生管理方面是非常重要的。其次掌握操作人員的健康狀況也是極重要的，患病或有外傷的操作人員要暫時(shí)調(diào)換另外崗位，這一點(diǎn)

26、GMP有明確規(guī)定并應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行。毛巾污染情況表二測(cè)定對(duì)象測(cè)定日期細(xì)菌數(shù)有尢大腸桿菌毛巾使用前40-240/100CM2無(wú)使用1日后105-108/100CMf有紙手巾使用前50-500個(gè)/1張（2427CM無(wú)99版GMP對(duì)工作服的選材，款式、穿戴方式、工作服的清洗和滅菌方法等均提出了具體要求，并規(guī)定不同生產(chǎn)操作工作區(qū)及不同潔凈區(qū)的不得混用。為了防止由工作服帶來(lái)的污染，加強(qiáng)工作服的管理和嚴(yán)格執(zhí)行更換專用服裝是很重要的。七、GMP對(duì)生產(chǎn)、管理的要求1、GMP對(duì)原料、輔料及包裝材料的要求例如膠囊劑的生產(chǎn)由于膠囊本身含約15%勺水分，是適合生物繁殖的極好材料，所以購(gòu)進(jìn)膠囊時(shí)，應(yīng)嚴(yán)格進(jìn)行活菌數(shù)管理，且必須

27、在適當(dāng)條件下保存，一般生產(chǎn)膠囊工作使用環(huán)氧乙烷滅菌。包裝材料與原輔料一樣，包裝材料也是微生物污染的一大因素，特別是不能進(jìn)行清洗、滅菌即用于固體制劑包裝的材料，如塑料薄膜、鋁箔類這些材料在高溫下成型，剛生產(chǎn)之后不會(huì)受到污染，但在包扎、保管過程中往往會(huì)被微生物污染，故藥品包裝材料的保管很重要細(xì)菌數(shù)(個(gè)/10cm2)0.3-1.30.1-0.30.1-1.00.5-0.82.3-3.70-7.0(0-0.1)0-0.5微生物污染包裝材料的數(shù)據(jù)材料名稱聚乙烯袋吸塑包裝薄膜帶狀包裝薄膜供干燥膠囊用的干燥劑填料合成樹脂管金屬管合成樹脂容器0-1.6(0-0.1)再如包裝材料混入的異物尚有昆蟲、毛發(fā)、有色物

28、、垃圾、材料悄、樹脂渣塊狀物，油狀物、纖維、紙悄及由原料、添加物混入的異物。特別是薄膜、鋁箔類，因進(jìn)貨后沒有清潔工序，包括由于靜電作用吸附的塵埃，混入最終產(chǎn)品的概率極高。美國(guó)的GMP寸易受污染的原料與直接接觸藥品的包裝容器、塞子等，都要求同時(shí)進(jìn)行微生物檢驗(yàn)。2、GMP對(duì)生產(chǎn)管理的特殊規(guī)定GMP勺很多原則與要求實(shí)際上都是要在生產(chǎn)過程和生產(chǎn)操作中實(shí)施和體現(xiàn)的，應(yīng)強(qiáng)調(diào)以下這些方面：每一產(chǎn)品均應(yīng)制訂工藝規(guī)程及崗位操作規(guī)則，對(duì)生產(chǎn)工藝規(guī)程的內(nèi)容都提出了原則性的強(qiáng)制要求。對(duì)工藝規(guī)程及崗位操作規(guī)則的制訂和修訂均應(yīng)按一定的程序進(jìn)行，一但使用，不得任意修改，如需修改時(shí)，必須按規(guī)定的程序辦理實(shí)際操作必需嚴(yán)格按規(guī)定

29、的規(guī)程進(jìn)行，如遇到非正常的情況時(shí)，必需由生產(chǎn)管理部門會(huì)同質(zhì)量管理部門提出處理方案，經(jīng)批準(zhǔn)后方可繼續(xù)生產(chǎn)。生產(chǎn)操作應(yīng)按規(guī)定的規(guī)程進(jìn)行，即所有物料及產(chǎn)品的處理，例如：驗(yàn)收、待驗(yàn)、取樣、貯存、加工、包裝、貼簽和發(fā)放等均應(yīng)按照規(guī)程或生產(chǎn)指令進(jìn)行，并應(yīng)有記錄。對(duì)每批加工的產(chǎn)品均應(yīng)有批生產(chǎn)記錄，并應(yīng)簽字、保存。批生產(chǎn)記錄應(yīng)以生產(chǎn)指令及現(xiàn)行已批準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝規(guī)程為依據(jù)。記錄應(yīng)按生產(chǎn)批次進(jìn)行。批號(hào)的劃分原則，關(guān)系到所生產(chǎn)的產(chǎn)品的產(chǎn)量和質(zhì)量能否一致，即同一批號(hào)的產(chǎn)品的質(zhì)量是否均一的問題。進(jìn)入100級(jí)、10000級(jí)、100000級(jí)或300000級(jí)的潔凈廠房的人數(shù)應(yīng)有限制。每批產(chǎn)品的每一生產(chǎn)階段完成后應(yīng)進(jìn)行清場(chǎng)及填寫

30、清場(chǎng)記錄。清場(chǎng)記錄應(yīng)納入批生產(chǎn)記錄。除工藝用水有嚴(yán)格的質(zhì)量和安裝要求外，潔凈區(qū)的洗手消毒用水也有純水或去離子水的要求。3、包裝與貼簽的管理建立包裝操作規(guī)程應(yīng)特別注意使產(chǎn)生交叉污染、混亂或差錯(cuò)的危險(xiǎn)降至最小限度。因此，不同產(chǎn)品不應(yīng)在鄰近的包裝線或包裝臺(tái)上應(yīng)有表時(shí)正在進(jìn)行包裝的產(chǎn)品名稱及批號(hào)的標(biāo)志；包裝車間應(yīng)嚴(yán)格實(shí)行清場(chǎng)制度，包裝操作開始前，應(yīng)認(rèn)真檢查工作區(qū)、包裝生產(chǎn)線、象形字機(jī)及其它設(shè)備是否清潔，特別要注意發(fā)現(xiàn)有無(wú)其它任何產(chǎn)品、物料、標(biāo)簽、說明書遺留在生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)，因?yàn)檫@些均可能造成嚴(yán)重的差錯(cuò)事故。新規(guī)范規(guī)定藥品的標(biāo)簽、使用說明書應(yīng)與衛(wèi)生行政部門批準(zhǔn)的內(nèi)容相一致。對(duì)分別進(jìn)行印字操作（如批號(hào)、失效期）

31、，特別是手工印字操作在包裝操作過程中應(yīng)注意檢查，防止出差錯(cuò)。包裝操作全部完成后，應(yīng)將已印刷批號(hào)而沒有用完的包裝材料全部消毀，消毀情況應(yīng)有記錄。對(duì)于沒有印制批號(hào)的包裝材料，可以退回倉(cāng)庫(kù)存放。4、管理文件的編制執(zhí)行“標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程”英文名Standaedoperationprocess簡(jiǎn)稱SOP是將共性的操作編制成書面程序，匯訂成冊(cè)，經(jīng)批準(zhǔn)后執(zhí)行。使如設(shè)備的操作、維護(hù)和清洗；廠房的清洗和消毒方法；廠房潔凈度的監(jiān)測(cè)；取樣與自檢，工藝用水的制備及質(zhì)量分析；制劑加工中的共性操作等。這樣在生產(chǎn)文件中只需給出特定的操作規(guī)程，其它可按SOP國(guó)外藥品生產(chǎn)企業(yè)SOP是很重要的一種軟件。它的生產(chǎn)指令每一種批量生產(chǎn)的產(chǎn)

32、品均要有經(jīng)批準(zhǔn)的處方及生產(chǎn)指令。為規(guī)定生產(chǎn)中使用的所有原料、輔料和全部加工操作在內(nèi)的一個(gè)文件或一套文件。八、GMP對(duì)制藥企業(yè)生產(chǎn)廠房的要求1、總體要求廠址選擇在條件可能的情況下，盡量選在周轉(zhuǎn)環(huán)境較清潔和綠化較好的地區(qū)，并盡量遠(yuǎn)離鐵路、公路、機(jī)場(chǎng)(尤其是防振要求高的潔凈室)，與交通干道之間的距離不宜小于50cm不要選在多風(fēng)沙的地區(qū)和有嚴(yán)重灰塵、煙氣、腐蝕性氣體污染的工業(yè)區(qū)。若條件不允許，必須位于工業(yè)污染或其它人為灰塵較嚴(yán)重的地區(qū)時(shí)，要在其全年主導(dǎo)風(fēng)向的上風(fēng)側(cè)。不論是新建或改建的潔凈車間周圍都要進(jìn)行綠化，車間四周應(yīng)設(shè)消防車道，廠區(qū)的路面盡量選用堅(jiān)固、起塵少的材料。工藝布置在不影響生產(chǎn)情況下，為了減

33、少交叉污染和便于系統(tǒng)布置，盡量將潔凈度要求相同的潔凈室安排在一起。潔凈室內(nèi)只布置必要的工藝設(shè)備，容易產(chǎn)生灰塵和有害氣體的工藝設(shè)備或輔機(jī)盡量布置在潔凈室的外部。在同一潔凈室內(nèi)，盡量將潔凈度要求高的工序布置在潔凈氣流首先到達(dá)的區(qū)域，容易產(chǎn)生污染的工序布置在靠近回、排風(fēng)口的位置。建筑要求潔凈室的位置要盡量設(shè)在人流少的地方，人流方向要由低潔凈度的潔凈室向高一級(jí)的潔凈室過渡，在潔凈室內(nèi)一般采用上送下回方式。上送上回方式雖然在某些空態(tài)測(cè)定中可能達(dá)到設(shè)計(jì)潔凈度級(jí)別，但在動(dòng)態(tài)時(shí)很不利于排除污染，所以是不宜推薦的方式，這是因?yàn)椋?1)上送上回容易形成某一高度上某一區(qū)域氣流趨向停滯，當(dāng)使微粒的上升力和重力相抵時(shí)，

34、易使大微粒(主要是5pm微粒)停留在某一空間區(qū)域，所以不利于排除塵粒和保證工作區(qū)工作風(fēng)速(對(duì)于局部百級(jí))；(2)容易造成氣流短路，使一部潔凈氣流和新風(fēng)不能參與全室的作用，因而降低了潔凈效果和衛(wèi)生效果；(3)容易使污染微粒在上升排出過程中污染其經(jīng)過的操作點(diǎn)，在潔凈走廊由于沒有操作點(diǎn)，如用上回則一般不存在這種危險(xiǎn)，在其兩邊房間之間沒有特別的交叉污染的條件下，采用上送上回方式是可以允許的一一僅指30萬(wàn)級(jí)的低要求潔凈室采用。藥品生產(chǎn)企業(yè)的廠房與設(shè)施是指制劑、原料藥、藥用輔料和直接接角藥品的藥用包裝材料生產(chǎn)中所需的建筑物以及與工藝配套的公用工程。藥品生產(chǎn)企業(yè)為了消除混藥和污染，或?qū)⑦@種可能性降至最低，必

35、須要有整潔的生產(chǎn)環(huán)境及與所生產(chǎn)醫(yī)藥用品相適應(yīng)的廠房設(shè)施，這包括規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)化廠房以及相配套的凈化空氣處理系統(tǒng)、照明、通風(fēng)、水、氣體、洗滌與衛(wèi)生設(shè)施、安全設(shè)施等。這里講的制藥生產(chǎn)企業(yè)的廠房與設(shè)施就是指藥品生產(chǎn)所需的環(huán)境保證條件。因?yàn)閺S房與設(shè)施是藥品生產(chǎn)的根本條件，是實(shí)現(xiàn)GMP的“硬件"，WHCM各國(guó)的GMP中均有廠房設(shè)施專門的章節(jié)；我國(guó)的GMP1999年修訂版亦對(duì)廠房與設(shè)施條件做了具體要求。藥品生產(chǎn)企業(yè)為了防止來(lái)自各種渠道的污染，采取了多方面的污染控制措施。普遍采用潔凈技術(shù)，并初步形成了綜合性的潔凈技術(shù)體系作為潔凈室的主要組成部分?？諝鈨艋菢O為重要的，它與潔凈室的建筑設(shè)計(jì)有著極為密切的相

36、互依存關(guān)系。純水及高純工業(yè)氣體也是經(jīng)常遇到，它們雖各有其可以安置在潔凈廠房外的獨(dú)立制備工藝，但往往由于生產(chǎn)中的種種特定條件，其使用點(diǎn)一般均在潔凈室內(nèi)美國(guó)宇航標(biāo)準(zhǔn)中的潔凈度級(jí)別表表級(jí)別微粒生物微粒粒徑最大數(shù)量浮游最大數(shù)量沉降量（仙mD（粒/ft3）（粒/L）（粒/ft3）（粒/L）（粒/ft3周）:（粒/10010035010003512001290010000>0510000350050600064600>056525100000>05100000350025030000323000>05700251978年國(guó)際空氣潔凈度標(biāo)準(zhǔn)（草案）表二級(jí)別空氣中生物和非生物微?？倲?shù)學(xué)

37、05pm微粒的取人數(shù)量空氣中生物微粒單位容積空氣中活性菌落最大數(shù)量表面生物微粒沉降菌落最大數(shù)量（ft3）（L）（ft3）（L）（粒/ft2d）（粒/m2周）1不控制不控制不控制2100000350025008842003230003100003500500176406460041003501000358129005100350040001435200美國(guó)聯(lián)邦標(biāo)準(zhǔn)從209C開始一直到209E都明確提出空氣潔凈度級(jí)別和生物微粒之間還沒有建立起確定的關(guān)系，都沒有給出和微?？倲?shù)相對(duì)應(yīng)的生物微粒數(shù)量的規(guī)定。由于生產(chǎn)的需要，從209C開始出了比100級(jí)更高的級(jí)別05（im10級(jí)、1級(jí)或者01m10級(jí)、1級(jí)

38、。美國(guó)聯(lián)邦標(biāo)準(zhǔn)209E表三級(jí)別級(jí)別的濃度上限01m02dm03dm05m5m單位體積單位體積單位體積單位體積單位體積國(guó)際英制(m3)(ft3)(m3)(ft3)(m3)(ft)(m3)(ft)(m3)(ft3)M13509.9175.72.140.87510.00.283M1.51124035.02657.5030.93.0035.31.00M2350099.175721.41068.751002.83M2.51012400350265075.030930.035310.0M3350009917570214106087.5100028.3M3.5100265007503090300353010

39、0M4757002140106008751000283M4.510003530010002477.00M5100000283061817.5M5.51000035300010000247070.0M61000000283006180175M6.5100000355300010000024700700M710000000283000618001750關(guān)于工業(yè)用潔凈室方面的指南、規(guī)定、標(biāo)準(zhǔn)參考資料、解說和實(shí)際用例，我國(guó)過去已經(jīng)發(fā)表介紹了許多?？諝庵械膽腋m埃的控制技術(shù)，70年代初期在我國(guó)藥品生產(chǎn)企業(yè)運(yùn)用中還是先進(jìn)技術(shù)，而現(xiàn)在已從一般塵埃的控制轉(zhuǎn)變到生物微粒的控制。目前在生物凈化的名義下，正以醫(yī)院為

40、中心，向著新的領(lǐng)域繼續(xù)發(fā)展，形成了生物潔凈技術(shù)。在藥品生產(chǎn)企業(yè)潔凈室的發(fā)展過程中，1950年高效過濾器的研制，1962年層流（現(xiàn)在稱單向流）概念在潔凈室方面的應(yīng)用以及1963年美國(guó)聯(lián)邦標(biāo)準(zhǔn)209的發(fā)表，都是很大的技術(shù)革新。若沒有高效過濾器的發(fā)展，便無(wú)法以用0.5um懸浮塵粒來(lái)規(guī)定空氣潔凈度（附表三）。水與工業(yè)氣體在藥品生產(chǎn)上都普遍使用，它們或者與產(chǎn)品多次接觸，或者直接參與產(chǎn)品的化學(xué)、物理過程，它們的純凈程度往往要比空氣潔凈程度對(duì)于產(chǎn)品質(zhì)量有更加直接的影響。2、制藥生產(chǎn)企業(yè)潔凈室的特點(diǎn)GMP規(guī)定制劑、原料藥的精烘包、制劑所用的原輔料、直接與藥品接觸的包裝材料的生產(chǎn)均應(yīng)在潔凈區(qū)域內(nèi)進(jìn)行。藥品生產(chǎn)企

41、業(yè)的潔凈室或潔凈區(qū)系指對(duì)塵粒及微生物污染需進(jìn)行規(guī)定的環(huán)境控制的區(qū)域，具建筑結(jié)構(gòu)、設(shè)備及其使用均具有減少對(duì)該區(qū)域污染源的介入、產(chǎn)生和滯留的功能。因此藥品生產(chǎn)企業(yè)的潔凈室有其自身的特點(diǎn)，它同時(shí)兼顧了諸如電子行業(yè)的以控制微塵顆粒為目的的工業(yè)潔凈廠房以及醫(yī)院手術(shù)室等以控制微生物為主要目的的生物潔凈室的要求?？刂骗h(huán)境中的微塵顆粒，對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)潔凈室同樣重要。微塵顆粒特別是塵粒存在直接質(zhì)量及寄生了微生物危及人們的生命安全。大量臨床資料表明，如污染了712um的塵粒的尤其是靜脈注射用藥，可以導(dǎo)致熱原反應(yīng)、肺動(dòng)脈炎、微血栓或異物肉芽月中等，嚴(yán)重的會(huì)致人死命。微塵顆粒進(jìn)入血管系統(tǒng)對(duì)人體的危害，與粒子數(shù)量、粒徑

42、及理化性質(zhì)有關(guān)。因而一些國(guó)家紛紛各自對(duì)此做出限制性規(guī)定：USPXX版規(guī)定每瓶輸液中大于或等于10um的粒子不得超過10000個(gè)，大于或等于25um的粒子不得超過2000個(gè)；BP自1973年版起規(guī)定朦朧，每ml輸液中大于或等于2um的粒子不得超過1000個(gè)，大于或等于5um的粒子不得超過100我國(guó)藥典1985年版也首次對(duì)輸液不沉性微粒作出限定，規(guī)定每毫升輸液中大于或等于10um的粒子不得超過50個(gè)，大于或等于25um粒止不得超過5個(gè)。除輸液外，其它注射劑、滴眼濟(jì)和口服劑等也都要求在潔凈的環(huán)境中生產(chǎn)，只是各自要求的潔凈度不盡相同。根據(jù)這個(gè)要求，在設(shè)計(jì)藥品生產(chǎn)企業(yè)潔凈室時(shí)，必須對(duì)可能產(chǎn)生微粒、塵埃的

43、環(huán)節(jié)，如室內(nèi)裝修、環(huán)境空氣、設(shè)備、設(shè)施、容器、工具等做出必要的規(guī)定，此外還必須對(duì)進(jìn)入潔凈廠房的人員和物料進(jìn)行凈化處理，分為人流通道和物流通道。然而，藥品生產(chǎn)企業(yè)潔凈室對(duì)環(huán)境潔凈度的控制尚不僅限于微粒。藥品，鑒于它治病救人的特殊作用，在生產(chǎn)環(huán)境中除了對(duì)非生命污染物一微粒要加以限制外，還必須對(duì)有生命的污染物一微生物做出必要的規(guī)定。害為它們對(duì)藥品的污染要比微粒更甚，不加以控制則對(duì)人體危害更為嚴(yán)重。微生物多指細(xì)菌和真菌可以在一切地方產(chǎn)生，有很強(qiáng)的繁殖力?？諝庵械奈⑸锒鄶?shù)附著灰塵上，也有的以芽抱狀態(tài)懸浮在空氣中。微生物產(chǎn)生、附著而給特定的環(huán)境帶來(lái)的不良影響。由于微生物不斷生長(zhǎng)和繁殖，因此，它是“活的粒

44、子”。不同環(huán)境中微生物量也不相同（表2-1）。在溫度溫度條件適宜的情況下，它們一晝夜可增殖10的21-24倍，因而對(duì)微生物的控制尤為重要，也更為棘手。對(duì)制藥待業(yè)造成污染主要是微塵、細(xì)菌、病毒、熱原、過敏性物質(zhì)。注射藥如果污染了細(xì)菌，輕則局部紅腫化膿，重則可引起全身細(xì)菌性感染性疾病?？诜巴庥盟幊瞬荒苡写竽c桿菌、綠膿桿菌、金黃色葡萄球菌、活蛾和蛾卵外，對(duì)霉菌和雜菌也要進(jìn)行限制（表2-2）。正是這些原因，藥品生產(chǎn)企業(yè)潔凈室必須同時(shí)對(duì)生產(chǎn)環(huán)境中的微粒和微生物加以控制。衛(wèi)生部頒布的GMP1十四條中提出的潔凈級(jí)別（表2-3）就體現(xiàn)了這方面的要求，同時(shí)也反映出藥品生產(chǎn)企業(yè)潔凈室不同于其它工業(yè)潔凈廠房的特

45、點(diǎn)。表2-1不同環(huán)境微生物量環(huán)境土壤水空氣人本皮膚地板微生物量1041010/g_410-10/g510-10/ft31104/in2310-10/in2表2-2藥品的微生物檢查要求類別劑型含細(xì)菌量含霉菌量附注周體不含生藥原料口服劑1000個(gè)/g或ml«100個(gè)/g或m不得檢出大腸桿菌含生藥原料片劑<1000個(gè)/g500個(gè)/g不得檢出大腸桿菌丸劑50000個(gè)/g500個(gè)/g散劑100000個(gè)/g500個(gè)/g液體制劑100個(gè)/gml100個(gè)/gml眼藥100個(gè)/gml不得有不得檢出綠濃桿菌陰道、創(chuàng)傷用100個(gè)/gml100個(gè)/gml不得檢出破傷風(fēng)桿菌、綠膿桿菌潔凈室操作人員不同狀

46、態(tài)時(shí)的產(chǎn)塵量表粒徑（小項(xiàng)微粒數(shù)量（粒/人min工作服活動(dòng)程度說明>0.5>0.32X1063X1070.63X1060.85X1062.7 X1062.8 X106(0.250.5)X1060.27X1062.9 X106(0.7-3)X106潔凈工作服布工作服潔凈工作服做廣播體操頭上下左右活動(dòng)上體運(yùn)動(dòng)身體彎曲踏步步行,速度約0.8m/s步行,110步/min步行，110步/min身體蹲立或旋轉(zhuǎn)步行，速度：表2-3潔凈級(jí)別要求潔凈級(jí)別塵粒數(shù)/m3活微生物數(shù)/m3換氣次數(shù)>0511m>05m100<3,5000<5垂直層流03m/s10,000級(jí)<35,

47、500<2,00<100>20次/h100,000級(jí)<3,500,500<20,000<500>15次/h無(wú)論是哪個(gè)國(guó)家的GMP其基本目的都在于將人為的差錯(cuò)控制到最低限度，有效地防止藥品受到污染和質(zhì)量下降，建立起完整的質(zhì)量保證體系等三個(gè)方面。因此，作為藥品生產(chǎn)必要條件的廠房、設(shè)施、設(shè)備等硬件，也必須從這方面予以考慮，并給以滿足。九、空氣凈化措施藥品生產(chǎn)企業(yè)潔凈室的頭等重要任務(wù)就是要控制室內(nèi)空氣浮游微粒及細(xì)菌對(duì)生產(chǎn)的污染，使室內(nèi)生產(chǎn)環(huán)境的空氣潔凈度符合工藝要求，一般采取的空氣凈化措施主要有三個(gè)：首先是空氣過濾一一利用過濾器有效地控制從室外引入室內(nèi)全部空氣

48、的潔凈度，由于細(xì)菌都依附在懸浮顆粒上，微粒過濾掉了細(xì)菌也能過濾掉；其次是組織氣流排污，在室內(nèi)組織起特定形式和強(qiáng)度的氣流，利用潔凈空氣把生產(chǎn)環(huán)境中產(chǎn)生的污染物排除出去；再次是提高室內(nèi)空氣靜壓，防止外界污染空氣從門及各種縫隙部位侵入室內(nèi)。1 、空氣過濾空氣過濾器是當(dāng)前空氣凈化最重要的手段。空氣過濾器的性能有風(fēng)量、過濾效率、空氣阻力和容塵量，它們是評(píng)價(jià)空氣過濾器的四項(xiàng)主要指標(biāo)，過濾器應(yīng)用率高、阻力小而容塵量大。（一）風(fēng)量通過過濾器的風(fēng)量=過濾器面風(fēng)速（m/s）x過濾器截面積（m2x3600m3/h（二）過濾效率在額定風(fēng)量下，過濾器前后空氣含塵濃度N1、N2之差與過濾器前空氣含塵濃度的百分比稱為過濾功

49、率A。用公式表示為:N1-N2=100%=(1-NN)100%于某一當(dāng)含塵濃度以計(jì)重濃度“mg/m3表示時(shí)，求出的效率為計(jì)重效率；以大于或等粒徑（例如0.3um或0.5um等）的顆粒計(jì)數(shù)濃度“個(gè)/L”表示時(shí)，求出的效率為計(jì)數(shù)效率;計(jì)數(shù)效率中若按材料徑范圍的顆料濃度來(lái)表示則粒徑分為組計(jì)數(shù)效率。用穿透率來(lái)評(píng)價(jià)過濾器的最終效果往往更為直觀。穿透率K是指過濾器后與過濾器前空氣含塵濃度的百分比。用公式表示為：K=1-a=100%N1K值比較明確地反映了過濾后的空氣含塵量，又同時(shí)表達(dá)了過濾的效果。例如：兩臺(tái)高效過濾器（HEPA的過濾效率分別是99。99%口99。98%看起來(lái)性能很接近，實(shí)則其穿透率相差一倍

50、。用DOP（鄰苯二甲酸二辛酯）法檢漏就是基于過濾器的穿透率。（三）阻力空氣流經(jīng)過濾器所遇的阻力是HVA僚統(tǒng)總阻力的組成部分。阻力隨濾速的增高而增大故評(píng)價(jià)過濾器的阻力須以額定風(fēng)量為前提，過濾器的阻力又隨容塵的增加而升高；新過濾器使用時(shí)的阻力叫初阻力，容塵量達(dá)到規(guī)定最大值時(shí)的阻力叫終能力。一般中效與高效過濾器的終阻力大約為初阻力的2倍。(四)容塵量是在額定風(fēng)量下達(dá)到終阻力時(shí)過濾器內(nèi)部的積塵量。2 、三級(jí)過濾在凈化系統(tǒng)中的應(yīng)用在空氣凈化系統(tǒng)中從吸入新風(fēng)開始，一般分為三級(jí)過濾。第一級(jí)使用初效過濾器，第二級(jí)使用中效或亞高效過濾器，第三級(jí)使用高效過濾器。個(gè)別也可能分為四級(jí)，即在第三級(jí)之后再增加一級(jí)高效過濾

51、器，通常把不同效率的過濾器配合使用。潔凈度為100,000級(jí)及低于100,000級(jí)的空氣處理應(yīng)采取初效、中效、高效空氣過濾器三級(jí)過濾。等于或高于100,000級(jí)(300,000級(jí))空氣凈化處理，也可采用亞高效空氣過濾器代替高效空氣過濾器。3、過濾除菌正因塵埃粒常作為細(xì)菌的載體，所以就這個(gè)意義來(lái)說，空氣中塵粒愈多，細(xì)菌與之接觸的機(jī)會(huì)也愈多，附著于其上的機(jī)會(huì)當(dāng)然也就多了，所以生物潔凈室中除菌的措施主要靠空氣過濾。用于生物潔凈室的過濾器，以下三個(gè)問題應(yīng)該特別注意：(1)高效過濾器對(duì)微生物的過濾效率由于微生物的等價(jià)直徑遠(yuǎn)大于05小項(xiàng)所以高效過濾器的濾菌效率幾近100%高效過濾器出口菌濃皆可為“0”。用

52、噴含菌溶液來(lái)試驗(yàn)，由于溶液的最后液滴大小也都大于細(xì)菌自身大小，所以也獲得較高的效率。對(duì)于常用的高效過濾器，當(dāng)以每L細(xì)菌濃度為821026M104空氣通過它時(shí)，對(duì)于不同大小菌種，不同濾速條件的過濾效率也不一樣，對(duì)自身大小約0105pm的細(xì)菌具過濾效率和03pmDO微粒的效率一致。(2)控制減少潔凈區(qū)的微生物提高潔凈度應(yīng)努力做到：盡量減少渦流，避免將工作區(qū)以外的污染帶入工作區(qū)；盡量防止灰塵的二次飛揚(yáng)，以減少灰塵對(duì)工作的污染機(jī)會(huì)；為了稀釋空氣中的含塵濃度，要有足夠的通風(fēng)換氣量；工作區(qū)的氣流要盡量均勻，風(fēng)速必須滿足工藝和衛(wèi)生要求，當(dāng)氣流向回風(fēng)口流動(dòng)時(shí)，要使空氣中的灰塵能有效地帶走?？偟膩?lái)說，潔凈室的灰

53、塵主要來(lái)源于人其占80%90%,來(lái)源于建筑物是次要的僅占10%15%,來(lái)源于凈化送風(fēng)系統(tǒng)的就更少了微生物主要特性表9-7微生物菌落特征個(gè)體形態(tài)生理特性繁殖方式病是無(wú)菌落形態(tài)無(wú)細(xì)胞結(jié)構(gòu)，桿，球，多角，蝌蚪狀屬性寄生于動(dòng)植物，細(xì)菌人體在奇主細(xì)胞內(nèi)進(jìn)仃核蛋白復(fù)制立克次氏體同上多形性屬性寄生于昆蟲和人體在奇主細(xì)胞內(nèi)繁殖細(xì)菌濕潤(rùn)光滑有光澤，半透明或不透明單細(xì)胞，細(xì)胞結(jié)構(gòu)不完善；有桿，球，弧三形態(tài)往往被噬菌體侵蝕，一般在中性及微堿性環(huán)境中生活分裂繁殖放線菌干燥堅(jiān)硬，有折皺菌絲纖細(xì)，不分隔，細(xì)胞核結(jié)構(gòu)不完善；一般抱子成吊狀生長(zhǎng)較細(xì)菌，霉菌慢，環(huán)境同上抱了由抱子絲斷裂方式形成真菌與細(xì)菌相似，大單細(xì)胞，細(xì)胞結(jié)構(gòu)完善，圓或卵形在偏酸條件下生長(zhǎng)出芽生殖，有的為有性繁殖酵母菌霉菌棉絮狀或絨毛狀，有色，大菌絲有橫隔或無(wú)橫隔；細(xì)胞結(jié)構(gòu)完善較耐酸性分生抱子或抱子囊抱子，有性繁殖，各式各樣4、氣流組織與換氣為了特定目的而在室內(nèi)造成一定的空氣流動(dòng)狀態(tài)與分布，通常叫做氣流組織。一般來(lái)說，空氣自送風(fēng)口進(jìn)入房間后首先形成射入氣流，流向房間回風(fēng)口的是回流氣流，在房間內(nèi)局部空間回旋的則是渦