神經(jīng)生物學(xué)16精神疾病lxm

1、精神疾病的神經(jīng)生物學(xué)Mental Illness浙江大學(xué)神經(jīng)科學(xué)研究所2014-05-26疾病的神經(jīng)生物學(xué)Ø本一直專注于不同神經(jīng)突觸和神經(jīng)環(huán)路的發(fā)育與功能的分子機(jī)制的研究，以尋求治療神經(jīng)精神疾病如精神癥、孤獨(dú)癥以及癲癇病等的靶分子并提供相應(yīng)的治療策略。在突觸和神經(jīng)環(huán)路的發(fā)育和分子調(diào)控領(lǐng)域，Ø尤其在精神癥、癲癇等疾病的發(fā)病機(jī)制方面取得重要研究成果。Ø代表性以通訊作者發(fā)表在國際著名雜志如NatureNeuroscience、JournalofNeuroscience、CerebralCortex等上，并被國際表專文正面評述。發(fā)：lixm Website:神經(jīng)科學(xué)的重要

2、地位當(dāng)今生命科學(xué)的學(xué)科，是目前生命科學(xué)中最前沿、最熱門的幾個學(xué)科之一；21世紀(jì)-腦科學(xué)的世紀(jì)。50左右Nobel Prize與神經(jīng)科學(xué)有關(guān)； 著名科學(xué)家的高度評價和“加盟”醫(yī)學(xué)獎獲得者Eclles：“在未來30年內(nèi)，世界上大多數(shù)最偉大的科學(xué)家將都是在研究腦”。諾 化學(xué)獎獲得者Crick：對于人類而言，沒有任何一種科學(xué)研究比研究人腦更重要。2013年4月2日，在白宮東廳，宣布大腦研究計(jì)劃。業(yè)內(nèi)認(rèn)為，這項(xiàng)計(jì)劃的意義可與人類基因組計(jì)劃相媲美。對“腦計(jì)劃”感的不光是太空競賽之后，歐美展開“腦”競賽對人類而言，大腦的復(fù)雜程度及發(fā)揮的作用是其他任何器官無法比擬的，理解人腦的運(yùn)行機(jī)制不但Ø 有助于

3、帕金森氏癥、阿爾茨海默氏癥等腦部疾病的治療，Ø 還可揭示人腦的高能效、高可靠性之謎，和Ø 對人工智能研發(fā)具有意義。Ø 同時，它還有助于破譯人機(jī)界面智能化的世紀(jì)難題，開發(fā)全新的處理系統(tǒng)。視為科研領(lǐng)域“皇冠上的鑒于此，腦科學(xué)被發(fā)達(dá)明珠”。需求和神經(jīng)科學(xué)研究前沿神經(jīng)精神疾病已成為人類致死、致殘的最主要之一，給我國帶來沉重的和負(fù)擔(dān)。Ø負(fù)擔(dān)重：神經(jīng)精神疾病在我國疾病總負(fù)擔(dān)中高居首位 (20%)，超過心病和腫瘤；預(yù)計(jì)到2020年，這一比率將升至25%。Ø危害大：，縱火，毀物，傷人和等行為。腦中風(fēng)患者800多萬，成為第一位致死和致殘疾病。神經(jīng)精神疾病在我國疾

4、病總負(fù)擔(dān)中排名首位，約占疾病總負(fù)擔(dān)的20三大疾病/傷殘的負(fù)擔(dān)神經(jīng)精神疾病20%疾病12.6%9.71%心腦70 75 80 85 90 95 00 05 10 15 2025需求和神經(jīng)科學(xué)研究前沿精神疾病的神經(jīng)生物學(xué)Mental Illness（共4個學(xué)時）Ø 精神疾病與腦（1學(xué)時）Ø 精神癥（1學(xué)時）Ø 抑郁癥（1學(xué)時）Ø 焦慮（1學(xué)時）丈夫患精神癥發(fā)病掐死妻子判對其強(qiáng)制醫(yī)療網(wǎng)2014-05-19 15:18:13福安:精神癥病發(fā) 男子與家屬“失聯(lián)”福建之窗2014-05-20 12:26:10高薪雇傭保姆患精神 中被砍網(wǎng)易財(cái)經(jīng)2014-05-19 0

5、9:14:51癥 雇主一家睡夢弟弟患精神癥71歲大爺終身未娶照顧40多年騰訊2014-05-12 11:46:00男子在家中殺死妻子女兒 曾患精神2013-05-08 19:43:0。癥合肥“考研男”患偏執(zhí)精神友癥合租室兒子精神癥發(fā)作 手持木凳殺死親生父2013年04月17日 14:01來源：蘭州晚報(bào)濟(jì)南：母親慘遭精神癥兒子男子犯精神癥 持死親姐妹后服藥2012-06-26廈門網(wǎng)-廈門日報(bào)紹興一22歲女子放火經(jīng)鑒定患有精神網(wǎng) 2013-01-26 08:31:10癥中年男子喝甲胺磷身亡 患有精神在線 2013-03-23 08:30:00湘潭復(fù)旦大學(xué)一女生學(xué)業(yè)大吞下百粒2012年5月31日10

6、:06網(wǎng)日常2010-11-24老父為治女兒精神2010-12-22弟弟19年前突患精神癥街頭掛牌欲賣器官癥 哥哥無奈鐵鏈鎖弟弟16年2010-11-08 小伙手腳被鎖鐵鏈入骨官方稱因其患精神病(圖)相信未來當(dāng)蜘蛛網(wǎng)無情地了爐臺,當(dāng)灰燼的嘆息著貧困的,我依然固執(zhí)地鋪平失望的灰燼,用美麗的雪花寫下：相信未來！當(dāng)當(dāng)紫葡萄化為深秋的淚水,鮮花依偎在別人的情懷,我依然固執(zhí)地用凝霜的枯藤,在凄涼的大地上寫下：相信未來!(精神癥)詩人食指2009年10月南京理工大學(xué)“食指詩歌研討會”Bangladesh, 2005World Press.Van Gogh的高速發(fā)展， 心理健康成為現(xiàn)代競爭和的增加，使人類精

7、神、不容忽視的問題。人均GDP從1000向3000跨越的階段是各種問題容易爆發(fā)的階段。和心理抑郁癥6·28搶自然災(zāi)害精神病患病率11.113.47搶金融失業(yè)5.4福建南平男子砍2.7殺小學(xué)生80年代90年代70年代50年代需求和神經(jīng)科學(xué)研究前沿神經(jīng)精神疾病已成為人類致死、致殘的最主要之一，給我國帶來沉重的和負(fù)擔(dān)。Ø負(fù)擔(dān)重：神經(jīng)精神疾病在我國疾病總負(fù)擔(dān)中高居首位 (20%)，超過心病和腫瘤；預(yù)計(jì)到2020年，這一比率將升至25%。Ø危害大：，縱火，毀物，傷人和等行為。腦中風(fēng)患者800多萬，成為第一位致死和致殘疾病。精神疾病精神病學(xué)非化Sigmund Freud神經(jīng)病

8、學(xué)大多涉及感覺、和認(rèn)知的問題，而精神病學(xué)大多涉及情感和問題。其實(shí)這種學(xué)科然。只是近代歷史的一個偶Schizophrenia (精神癥 )病例男性，20歲，病程3個月，入院后常側(cè)耳，說有人在室外議論他，說他是班上最壞的學(xué)生，要他，公派人跟蹤監(jiān)視他?；颊叩教幷易h論他的人卻未能找到，因此常向窗外說: “我要和你們辯論”病例女性，35歲，3年前開始懷疑丈夫?qū)ζ洳恢遥瑫r常爭吵，近1年來，跟蹤丈夫，搜查丈夫的文件包，常聽到腦子里有一女子聲音說"你可憐""你真蠢"之類的話，因此不愿與家人同餐，不敢喝家中水，認(rèn)為飯里、水里被放了她，異常.，認(rèn)為丈夫與外人聯(lián)合起來害常?？?/p>

9、泣。體檢及神經(jīng)系統(tǒng)檢查無女性，28歲，近3來無的認(rèn)為鄰居指桑的議論她，走在街上，感到路人用別樣眼光看她，行人的咳嗽、吐痰舉動都是她的，認(rèn)為家中被安裝了監(jiān)視器，的一舉一動都被監(jiān)視了，為此不思飲食，有念頭。體檢及神經(jīng)系統(tǒng)無異常。病例是一個善良、漂亮的女大學(xué)生。在讀高中時，就被大家公認(rèn)為才 女，?；āＫ哪信笥逊灞凰臍赓|(zhì)和才情所吸引，他們發(fā)誓天黃地 老。后來兩人考上不同的大學(xué)，天各一方。依舊對峰一往情深，彼此書信不斷。但在讀大二的時候，峰遇到另外的一位，后來他移情別戀給寫了斷情信。但就是無法釋懷，從接到的信開始，她整日陷入哭泣和失落之中，不吃不喝也不去上課，誰的話也不想聽。她在第三天就精神失常了，

10、又哭又鬧，還砸東西。這時和同學(xué)們感到問題嚴(yán)重，用救護(hù)車把她送到精神病院Schizophrenia精神癥Worldwide 1% affected, moreinmenthaninwomen.About13milionsorless.15-25是高發(fā);在住院患者中，80%左右的首發(fā)病為1635歲10%suiciderateInaddition,2-3%populationhaveschizotypalalitydisorde型人格.精神癥幻覺和感知綜合主要是言語性幻聽。最常見的是幻聽，Delusion錯覺Hallucinations幻覺幻覺（hallucination） 感知綜合見。如在精神癥并

11、不少感到腦袋離開了的軀干，喪失了體重，身體輕得好像風(fēng)能吹起來，走路時沒感到下肢的等。 有時此類的體驗(yàn)較復(fù)雜抽象，如病人訴述喪失了完整“成兩個或三個，感覺，“我”是其中一個，只有部分精神活動和的支配等?；顒邮芨拍罹癜Y是一組病的精神病，多起病于青壯年。常緩慢起病，具有感知、思維、情感、行為等多方面的和精神活動的不協(xié)調(diào)。無意識，智能尚好，有的在疾病過程中可出現(xiàn)認(rèn)知功能損害。自然病程多遷延，呈反復(fù)加重或惡化，但部分狀態(tài)?？杀３秩蚧救∫虿±韺W(xué)100余年的研究表明，癥是由生物、心理因素交織在一起而共同致病。1.遺傳（家系研究、雙生子研究、寄養(yǎng)子研究、分子遺傳研究）2.神經(jīng)生物學(xué)因素（神經(jīng)生化、

12、神經(jīng)發(fā)育異常、腦結(jié)構(gòu)的變化）3.4.5.內(nèi)與產(chǎn)傷心理因素（個性特征、生活）因素（家庭因素、結(jié)構(gòu)、人際、）Possible etiological mechanismsGenetic component%Environment%長期以來的醫(yī)學(xué)研究顯示，無論是在第一、第二次期間，還是近年來的，精神癥的病例都沒有因生活環(huán)境轉(zhuǎn)惡劣而出現(xiàn)增加的趨勢，患病者人數(shù)比例長期維持在世界總?cè)丝诘?%癥的人本人患病的風(fēng)險為15%.遺傳因素直系親屬患有精神單卵雙生子中的一個人發(fā)病,則另一個患病的風(fēng)險50%.癥的子女有10%的風(fēng)險患精神父母一方是精神癥。精神癥與心理因素有關(guān)，但到目前為止，尚未發(fā)現(xiàn)任何能決因素定是否發(fā)病

13、的心理目前的觀點(diǎn)：心理、因素可以誘發(fā)癥，但其最終的病程演變常不受先前的心理因素左右The familial nature of schizophrenia診斷年，常人裝精神名正到一個著名的精神病醫(yī)院去就診，結(jié)果個人皆被為精神癥。Neurobiological Basis for Schizophrenia精神癥的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)形態(tài)改變形態(tài)改變分子病理學(xué)胺（DA）假說5-HT假說谷氨酸假說GABA假說其它血小板單胺氧化酶活性減低神經(jīng)肽、生長激素、膽囊收縮素等與精神癥的，研究結(jié)果的一致性不高，尚難于定論。The Dopamine hypothesis胺（DA）假說Dopamine hypothes

14、is60年代提出，認(rèn)為精神有關(guān) 癥與中樞DA功能亢進(jìn)苯丙胺(Amphetamine) -增加-這一假胺(paranoia,說僅能解釋以陽性癥狀為主的delusions, auditory hallucination)氯丙嗪 （胺受體阻斷劑）減輕陽性癥狀Phenothiazines (incl. chlorprom氯丙嗪.) & all other typical neuroleptics block D2 receptors and alleviate (+) symptoms.Dopamine also exacerbates symptoms of schiz.Dopamineio

15、ns on the D1Receptor are Critical in PFCInterfering with the receptor for dopamine in this case the D1 receptor leads to inhibition of activity of cortical neurons coding for memories held in mind.SCH 39166 is a dopamine D1 receptor antagonist.(Williams and Goldman- Rakic, Nature 1995)Cortical Dopam

16、ine D1 Receptors are Affected by SchizophreniaThe post-synaptic target of dopamine, D1 receptor, is upregulated in frontal cortex of schizophrenics.Schizophrenia patients with the largest up- regulation show the strongest working memory deficits.Receptors may increase because not being activated by

17、dopamine enough in SCZ.熱戀是美妙的，分手是痛苦的，但卻都是的。不過不幸的是，熱戀之后的單身男女似乎總難再找到那曾有的心儀的對象。為什么?舊情難忘？和為什么人們在逛商店或?qū)ふ伊畠r商品時會感到很有樂趣？為何一個人購買鞋子后卻從來不穿？愛情其實(shí)就是腦里產(chǎn)生大量胺作用的結(jié)果。胺“愛情的”。胺主要負(fù)責(zé)大腦的情覺，將興奮及開心的傳遞，也與上癮有關(guān)。 “煙民，酒鬼和隱君子統(tǒng)統(tǒng)與胺數(shù)量有關(guān),受”。胺攝食與胺交配與胺Demme (2001): BlowArvid Carlsson確定胺為腦內(nèi)傳遞者的角色使他贏醫(yī)學(xué)獎得了2000年5-HT假說癥可能與中樞5-HT功能異常有既往有關(guān)研究結(jié)果一

18、致性不高精神關(guān)，5-HT2A受體與情感、行為有關(guān)5-HT2A受體的拮抗作用可能與有關(guān)氯氮平,利培酮及調(diào)節(jié)DA的癥狀的致幻劑麥角酸二乙基酰胺（Lysergids， 強(qiáng)烈的中樞神經(jīng)幻覺劑。lLSD），最l致幻劑LSD是中縫核神經(jīng)元5-羥色胺突觸前受體的激動劑。LSD減少5-羥色胺抑制中縫核神經(jīng)元的放電活動。，從而顯著地谷氨酸假說Glutamate hypothesisPCP(Phencyclidine, Angel Dust,天使粉)是谷氨酸的非競爭性拮抗劑，可產(chǎn)生類似癥的癥狀PCP主要作用部位是與N甲基D天門冬氨酸（NMDA）受體，而NMDA正好是谷氨酸的主要受體.動物試驗(yàn)表明，PCP所致的精神

19、癥狀是由于Ca的引起 DA與谷氨酸系統(tǒng)不平衡假說 DA系統(tǒng)功能強(qiáng)于谷氨酸系統(tǒng)功能，丘腦減少，導(dǎo)致陽性癥狀過濾作用 反之導(dǎo)致癥狀Social withdrawal in mutant mice with reduced mumbers of NMDA receptorsGABA hypothesisComponents of the disease process of schizophreniaNature Reviews Neuroscience 2005 David A. LewisChanges in pre- and postsynaptic markers of GABA input

20、 to the axon initial segment of pyramidal neurons in the dorsolateral prefrontal cortex of individuals with schizophrenia.Nature Reviews Neuroscience2005 David A. LewisReduced neurotrophin and GABA-related gene expression in the dorsolateral prefrontal cortex of individuals with schizophreniaNature

21、Reviews Neuroscience2005 David A. LewisPotential psychogenic pathways and sites of action of psychotogenicandpsychotic agentsCartoon originally copyrighted by the authors; G. Renee Guzlas, artistReviewWhat is effective treatments?Thus, finding effective treatments is a major goal of medical science,

22、 a goal which will only be reached by understanding of the neurophysipathological causes of schizophrenia.The life time risk for schizophrenia is correlated withgenetic relatedness親緣to awith schizophreniaRelated GenesGenes scattered across all but 8 chromosomes have been implicatedMost important: Neuregulin 1 and ErbB4: NMDA, GABA, & Ach receptors Dysbindin: synaptic plasticity Catechol-O-methyl transferase: DA metabol. G72: regulates glutamatergic activity DISC1 RGS4, GRM3 Others: myelination, glial functionPaternal age: mo