藥物化學(xué)第1章

1、中國(guó)藥科大學(xué)中國(guó)藥科大學(xué) 尤啟冬尤啟冬目錄v一、藥物化學(xué)的起源與發(fā)展藥物化學(xué)的起源與發(fā)展v二、化學(xué)藥物的質(zhì)量與純度化學(xué)藥物的質(zhì)量與純度v三、藥物的命名藥物的命名什么是藥物v藥物是人類(lèi)用來(lái)預(yù)防、治療、診斷疾病或?yàn)榱苏{(diào)節(jié)人體功能、提高生活質(zhì)量、保持身體健康的特殊化學(xué)品。v包括天然藥物（植物藥、抗生素、生化藥物）、合成藥物和基因工程藥物等。藥 物 化 學(xué)（Medicinal Chemistry）v藥物化學(xué)是一門(mén)發(fā)現(xiàn)與發(fā)明新藥、合成化學(xué)藥物、闡明藥物化學(xué)性質(zhì)、研究藥物分子與機(jī)體細(xì)胞（生物大分子）之間相互作用規(guī)律的綜合性學(xué)科，是藥學(xué)領(lǐng)域中重要的帶頭學(xué)科。v藥物化學(xué)是連接化學(xué)與生命科學(xué)并使其融合為一體的交

2、叉學(xué)科。v既包含著化學(xué)科學(xué)，需要研究化學(xué)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)特征、與此相聯(lián)系的理化性質(zhì)、穩(wěn)定性狀況；同時(shí)又必須涉及生命科學(xué)的內(nèi)容，需要了解藥物進(jìn)入體內(nèi)后的生物效應(yīng)、不良反應(yīng)及生物轉(zhuǎn)化等化學(xué)-生物學(xué)內(nèi)容。1. 以天然活性物質(zhì)和簡(jiǎn)單合成化合物為主的藥物發(fā)現(xiàn)時(shí)期v始自始自19世紀(jì)末至世紀(jì)末至20世紀(jì)世紀(jì)30年代。年代。 其特征是從動(dòng)其特征是從動(dòng)植物體中分離、純制和測(cè)定許多天然產(chǎn)物；植物體中分離、純制和測(cè)定許多天然產(chǎn)物；18031803年法國(guó)藥劑師年法國(guó)藥劑師 Derosne Derosne 的的那可丁那可丁（narcotinenarcotine）；）；18051805年德國(guó)藥物學(xué)家年德國(guó)藥物學(xué)家 Sert

3、urner Serturner 的的嗎啡嗎啡（morphinemorphine）；）；18171817年從植物馬錢(qián)子中提取出年從植物馬錢(qián)子中提取出馬錢(qián)子堿馬錢(qián)子堿（strychninestrychnine）；）；1 8 1 91 8 1 9 年 分 離 得 到年 分 離 得 到 番 木 鱉 堿番 木 鱉 堿 （ b r u c i n eb r u c i n e ） ，） ， 咖 啡 因咖 啡 因（caffeninecaffenine）；）；18201820年從金雞納屬植物中提取出年從金雞納屬植物中提取出奎寧奎寧（quininequinine）；等等。）；等等。v某些天然的和合成的有機(jī)染料和

4、中間體，用于致某些天然的和合成的有機(jī)染料和中間體，用于致病菌的感染治療病菌的感染治療u氯仿和乙醚作為全身麻醉藥；u水合氯醛作為鎮(zhèn)靜夜眠藥；u簡(jiǎn)單的化學(xué)藥物：水楊酸和阿司匹林、苯佐卡因、氨替比林、非那西汀等阿司匹林一個(gè)傳奇的藥物阿司匹林一個(gè)傳奇的藥物v 18971897年年BayerBayer公司公司化學(xué)家化學(xué)家FeliFeliv x x HoffmanHoffman首次合成了乙酰水楊酸。首次合成了乙酰水楊酸。18991899年年BayerBayer公司將其上市，取名為公司將其上市，取名為阿司匹林（阿司匹林（aspirinaspirin），成為第一個(gè)暢），成為第一個(gè)暢銷(xiāo)藥物。銷(xiāo)藥物。 v 191

5、51915年，阿司匹林成為非處方藥。年，阿司匹林成為非處方藥。v 19711971年年John VaneJohn Vane發(fā)現(xiàn)阿司匹林能抑發(fā)現(xiàn)阿司匹林能抑制前列腺素的合成，首次闡明其作用制前列腺素的合成，首次闡明其作用機(jī)理，機(jī)理，VaneVane因此獲得因此獲得19821982年諾貝爾年諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。v 醫(yī)生推薦：醫(yī)生推薦：一天一片一天一片AspirinAspirin， 可降低心臟病風(fēng)險(xiǎn)可降低心臟病風(fēng)險(xiǎn)。2. 以合成藥物為主的藥物發(fā)展時(shí)期v始自始自2020世紀(jì)初世紀(jì)初至至2020世紀(jì)世紀(jì)5050年代年代。藥物化學(xué)研究的中心轉(zhuǎn)向由多數(shù)產(chǎn)生同樣藥理作用的化合物中尋找產(chǎn)生效應(yīng)的共同

6、的基本結(jié)構(gòu)。甾體激素：性激素、皮質(zhì)激素的分離和發(fā)現(xiàn)；皮質(zhì)激素用做抗炎、免疫抑制等用途；甾體口服避孕藥；對(duì)酶的結(jié)構(gòu)、功能和活性部位的深入研究，以酶為靶點(diǎn)進(jìn)行的酶抑制劑研究取得了很大的發(fā)展。對(duì)受體的深入研究，尤其是許多受體亞型的發(fā)現(xiàn)，尋找特異性地作用于某一受體亞型的藥物，提高選擇性，減少毒副作用?？鼓[瘤藥物化學(xué)治療藥物的發(fā)現(xiàn)：鹽酸氮芥。由百浪多息由百浪多息(Prontosil)研究發(fā)展磺胺藥研究發(fā)展磺胺藥百浪多息百浪多息磺胺藥磺胺藥百浪多息百浪多息磺磺 胺胺The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1939 青霉素（Penicilin）的發(fā)現(xiàn)并用于臨床Th

7、e Nobel Prize in Physiology or Medicine 1945 for the discovery of penicillin and its curative effect in various infectious diseases.相繼發(fā)現(xiàn)了四環(huán)素類(lèi)、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、氨基糖苷類(lèi)等抗生素相繼發(fā)現(xiàn)了四環(huán)素類(lèi)、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、氨基糖苷類(lèi)等抗生素；開(kāi)展了半合成抗生開(kāi)展了半合成抗生素的研究，抗生素和半合成抗生素已成為臨床應(yīng)用的主要抗感染藥物。素的研究，抗生素和半合成抗生素已成為臨床應(yīng)用的主要抗感染藥物。v其特點(diǎn)是合成藥物的大量涌現(xiàn)，內(nèi)源性生物活性物其特點(diǎn)是合成藥物的大量涌現(xiàn)，內(nèi)源

8、性生物活性物質(zhì)的分離、測(cè)定和活性的確定，酶抑制劑的臨床應(yīng)質(zhì)的分離、測(cè)定和活性的確定，酶抑制劑的臨床應(yīng)用等，可稱(chēng)為藥物發(fā)展的用等，可稱(chēng)為藥物發(fā)展的“黃金時(shí)期黃金時(shí)期”。v分子藥理學(xué)形成和酶學(xué)的發(fā)展，對(duì)闡明藥物的作用分子藥理學(xué)形成和酶學(xué)的發(fā)展，對(duì)闡明藥物的作用原理起了重要的作用。原理起了重要的作用。“沙利度胺”事件沙利度胺不但是良好的鎮(zhèn)靜藥物，而且孕婦服用它之后可以減輕妊娠期嘔吐反應(yīng)，20世紀(jì)50至60年代初期在全世界廣泛使用，但也妨礙了孕婦對(duì)胎兒的血液供應(yīng)，導(dǎo)致大量“海豹畸形嬰兒”出生R- ( + ) -,鎮(zhèn)定劑S-( - )-,使胎兒畸形v各國(guó)衛(wèi)生部門(mén)制定法規(guī)，規(guī)定對(duì)新藥進(jìn)行致畸（terato

9、genic）、致突變（mutanogenic）和致癌（carcinogenic）性試驗(yàn)，從而增加了研制周期和經(jīng)費(fèi)。3.近代藥物化學(xué)發(fā)展近代藥物化學(xué)發(fā)展時(shí)期時(shí)期v通過(guò)合理藥物設(shè)計(jì)而發(fā)現(xiàn)新藥，尤其是在結(jié)構(gòu)生物學(xué)、分子生物學(xué)、計(jì)算機(jī)科學(xué)等學(xué)科及生物技術(shù)、合成及分離技術(shù)高度發(fā)展的今天，人們更希望能夠通過(guò)對(duì)生物靶分子結(jié)構(gòu)的了解，用計(jì)算機(jī)模擬設(shè)計(jì)、高效合成技術(shù)加快新藥發(fā)現(xiàn)的速度，降低新藥開(kāi)發(fā)的成本。通過(guò)對(duì)體內(nèi)膽固醇生物合成過(guò)程的了解，發(fā)現(xiàn)通過(guò)抑制羥甲戊二酰輔酶A（HMG-CoA）可以干擾體內(nèi)膽固醇合成達(dá)到降血脂的目的，創(chuàng)制了一批羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑他汀類(lèi)降血脂藥物。他汀類(lèi)降血脂藥物他汀類(lèi)降血脂藥物

10、基于疾病生物學(xué)過(guò)程的靶向藥物設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)酪氨酸激酶（蛋白質(zhì)酪氨酸激酶（protein tyrosine kinase, PTK）選擇性）選擇性抑制劑伊馬替尼（抑制劑伊馬替尼（imatinib）現(xiàn)代新藥設(shè)計(jì)現(xiàn)代新藥設(shè)計(jì)v基于疾病發(fā)生機(jī)制的藥物設(shè)計(jì)（mechanism based drug design）。v基于藥物作用靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)（structure based drug design）。v據(jù)統(tǒng)計(jì)，現(xiàn)有已知的藥物作用靶點(diǎn)有480多個(gè)，其中受體占45%、酶占28%。以受體作為藥物的作用靶點(diǎn)以受體作為藥物的作用靶點(diǎn)v與受體有關(guān)的藥物可區(qū)分為激動(dòng)劑（agonist）和拮抗劑（antagonist）

11、受 體藥 物激動(dòng)或抑制用 途M型乙酰膽堿受體氯貝膽堿激動(dòng)胃腸道痙攣異丙基阿托品拮抗支氣管哮喘腎上腺素能受體b阿替洛爾拮抗心律失常腎上腺素能受體a2可樂(lè)定（氯壓定）激動(dòng)高血壓鹽酸右美托咪定激動(dòng)鎮(zhèn)靜藥腎 上 腺 素 能 受 體b1/b2普萘洛爾（心得安）拮抗心律失常腎上腺素能受體a1特拉唑嗪拮抗高血壓以酶作為藥物的作用靶點(diǎn)以酶作為藥物的作用靶點(diǎn)v酶是一類(lèi)重要的藥物作用靶點(diǎn)，酶的功能情況與許多疾病有關(guān)。高度親和力和特異性酶抑制劑將使藥物具有更專(zhuān)一的治療價(jià)值。酶藥 物用 途血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）卡托普利降血壓HMG-CoA還原酶洛伐他丁降血脂環(huán)氧化酶-2（COX2）阿司匹林抗炎芳構(gòu)化酶氨魯米特乳腺

12、癌二氫葉酸還原酶甲氧芐啶抗菌二氫葉酸合成酶磺胺甲基異噁唑抗菌以離子通道作為藥物作用的靶點(diǎn)以離子通道作為藥物作用的靶點(diǎn) v自從發(fā)現(xiàn)二氫吡啶類(lèi)化合物硝苯地平用于高血壓有良好效果，鈣離子通道劑作為一類(lèi)新作用靶點(diǎn)藥物迅速地發(fā)展起來(lái)，至今已上市的“地平”類(lèi)藥物已有幾十種；v鈣離子通道、鉀離子通道、鈉離子通道、氯離子通道等。以核酸作為藥物的作用靶點(diǎn)以核酸作為藥物的作用靶點(diǎn) v以核酸為靶點(diǎn)的新藥開(kāi)發(fā)主要是開(kāi)發(fā)新的抗腫瘤及抗病毒藥。v反義技術(shù)（antisense technology）是以核酸DNA或RNA為模板尋找能反向互補(bǔ)結(jié)合的核苷酸片段，是以核苷酸為靶點(diǎn)的新藥設(shè)計(jì)的體現(xiàn)。我國(guó)醫(yī)藥的發(fā)展v我國(guó)在古代，草藥

13、即被用來(lái)治療疾病，有“神農(nóng)嘗百草”的傳說(shuō)。v神農(nóng)氏公元12世紀(jì)的神農(nóng)本草經(jīng)收載365種藥物。v明代李時(shí)珍的1587年本草綱目，收載1892種植物、動(dòng)物和礦物藥。v 1949年以前由于我國(guó)在現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)研究方面比較落后，特別是化學(xué)工業(yè)幾乎是空白，極大的影響了我國(guó)藥學(xué)事業(yè)的發(fā)展。v 中華人民共和國(guó)成立后，我國(guó)藥學(xué)事業(yè)有很大發(fā)展，經(jīng)過(guò)幾十年建設(shè)我國(guó)藥品生產(chǎn)和新藥研究從無(wú)到有，已建成了比較完整的生產(chǎn)和研究體系。中國(guó)科學(xué)家屠呦呦獲得2015年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。獲獎(jiǎng)理由是“for her discoveries concerning a novel therapy against Malaria”以青

14、蒿素為來(lái)源的創(chuàng)新藥物研究以青蒿素為來(lái)源的創(chuàng)新藥物研究藥物質(zhì)量藥物質(zhì)量藥物的純度藥物的純度藥物的療效藥物的療效和不良反應(yīng)和不良反應(yīng)藥物的內(nèi)在質(zhì)量藥物的內(nèi)在質(zhì)量藥物的外在質(zhì)量藥物的外在質(zhì)量評(píng)定藥物質(zhì)量的兩個(gè)方面藥物的雜質(zhì)v在生產(chǎn)、貯存過(guò)程中引進(jìn)或產(chǎn)生的藥物以外的其他化學(xué)物質(zhì)，包括由于分子手性的存在而產(chǎn)生的非治療活性的光學(xué)異構(gòu)體。藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中兩個(gè)重要的指征藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中兩個(gè)重要的指征v一是藥物的純度，即有效成分的含量；v二是藥物的雜質(zhì)限度。v藥物的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)即在不影響藥物的療效，不產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的原則下制定，便于藥物的制造、貯存和生產(chǎn)，確定有效成分的含量和雜質(zhì)的限度指標(biāo)。藥物純度的意義v一般化學(xué)品

15、，只考慮由雜質(zhì)的存在可能引起的會(huì)影響其使用目的和范圍的化學(xué)變化，而不考慮這些雜質(zhì)所引起的生理作用。v藥物中的雜質(zhì)可能會(huì)帶來(lái)非治療活性的毒副作用。v化學(xué)藥品和試劑不能作為藥物直接使用。藥物的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)v中華人民共和國(guó)藥典；藥典就是國(guó)家控制藥品質(zhì)量的標(biāo)準(zhǔn)，是管理藥物生產(chǎn)、檢驗(yàn)、供應(yīng)和銷(xiāo)售及使用的依據(jù)，具有法律的約束力。v未列入國(guó)家藥典的藥品，必須按經(jīng)國(guó)家批準(zhǔn)的國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行生產(chǎn)和銷(xiāo)售。藥品名稱(chēng)v每一種藥物都有一個(gè)特定名稱(chēng)，通常有三種類(lèi)型的名稱(chēng)國(guó)際非專(zhuān)有名化學(xué)名稱(chēng)商品名國(guó)際非專(zhuān)有名（INN）international non-proprietary names for pharmaceutical

16、substancev又稱(chēng)為通用名，是世界衛(wèi)生組織（WHO）推薦使用的名稱(chēng)。INN通常是指有活性的藥物物質(zhì)，而不是最終的藥品，是藥學(xué)研究人員和醫(yī)務(wù)人員使用的共同名稱(chēng)，一個(gè)藥物只有一個(gè)藥品通用名。v是所有文獻(xiàn)、資料、教材以及藥品說(shuō)明書(shū)中標(biāo)明有效成分的名稱(chēng)。v國(guó)家藥典委員會(huì)編寫(xiě)出版了中國(guó)藥品通用名稱(chēng)（CADN），成為中國(guó)藥品命名的依據(jù)。化學(xué)名化學(xué)名 v英文化學(xué)名是國(guó)際通用的名稱(chēng)，它是以藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)，對(duì)應(yīng)特定的化學(xué)物質(zhì)，反映了藥物的本質(zhì)，具有規(guī)律性、系統(tǒng)性、準(zhǔn)確性，不會(huì)發(fā)生誤解和混淆。v一個(gè)化學(xué)名只對(duì)應(yīng)一個(gè)化學(xué)物質(zhì)。NNNH2NSOH+2-methyl2-甲基pyrimidinyl嘧啶基methyl取代甲基4-methyl4-甲基thiazolium噻唑（母核）2-hydroxyethyl2-羥乙基4-amino4-氨基CI HCI12345612345英文名：3-（4-amino-2-methy