類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療指南另一版本美國風(fēng)濕病學(xué)會

1、美國風(fēng)濕病學(xué)會發(fā)布類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療最新指南（2002年版）類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（）是一種病因不明的自身免疫性疾病，以對稱性、侵蝕性滑膜炎為特征，有些患者還有關(guān)節(jié)外受累的表現(xiàn)。的治療指南和藥物治療監(jiān)測始于年。年，美國風(fēng)濕病學(xué)會遵循循證醫(yī)學(xué)，結(jié)合治療的進展，對版的治療指南作了更新。版的治療指南包括治療目標(biāo)、起始評估、疾病活動評估、藥物及非藥物治療、各級醫(yī)師在治療中所承擔(dān)的責(zé)任以及費用考慮等多方面內(nèi)容，現(xiàn)摘譯如下。    的治療目標(biāo) 圖 治療示意圖。粗線框代表治療過程的關(guān)鍵點。反應(yīng)欠佳指 不能耐受，劑量加大至周仍療效不滿意，或者有藥物禁忌證。：緩解病情抗風(fēng)濕藥，非

2、類固醇類抗炎藥    治療的最終目標(biāo)是防止和控制關(guān)節(jié)破壞，阻止功能喪失及減少疼痛。圖總結(jié)了治療的途徑。治療開始時要向病人進行有關(guān)疾病的教育，為控制癥狀，可適當(dāng)選用非類固醇類抗炎藥、關(guān)節(jié)注射糖皮質(zhì)激素、并用或單用小劑量潑尼松。大多數(shù)新近診斷為的病人應(yīng)該在明確診斷個月內(nèi)開始改善病情的抗風(fēng)濕藥物治療。常用的見表。 表1 RA病人疾病活動性和關(guān)節(jié)損傷的基線評估患者      疼痛程度      晨僵時間     

3、疲勞時間      功能受限體檢      炎癥活動的關(guān)節(jié)（壓痛和腫脹關(guān)節(jié)數(shù)）      關(guān)節(jié)機械性障礙：關(guān)節(jié)固定，骨摩擦音，關(guān)節(jié)不穩(wěn)定，對線不良和（或）畸形      關(guān)節(jié)外表現(xiàn)實驗室     ESR/CRP      RF *      全血細胞計數(shù) &#

4、160;     血肌酐 肝酶（AST、ALT、白蛋白）      尿常規(guī)       關(guān)節(jié)滑液檢查       糞便潛血 其他      用標(biāo)準(zhǔn)部卷進行功能狀況或生活質(zhì)量評估      醫(yī)師對疾病活動的整體評估      患者對疾病活動的整體評估影像學(xué)

5、60;     受損關(guān)節(jié)的影像學(xué)檢查 * ：只在基線時檢查以輔助診斷，如果第一次陰性，可在發(fā)病后每個月復(fù)查次：在基線時和用藥前評估合并疾病對肝功能的影響， （天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶），（丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶）：如有必要，基線時檢測，以除外其他疾病，疾病復(fù)發(fā)時可復(fù)查，以除外化膿性關(guān)節(jié)炎：基線時檢測，以監(jiān)測疾病進展和治療效果表 治療的的劑量、費用和開始作用的時間藥 物大致起作用時間（月）一般維持劑量藥物費用(/年)羥基氯喹200 mg  Bid1056柳氮磺胺吡啶1000 mg Bid-Tid50-763甲氨蝶呤7.5-20 mg/周 P.O/IM697-1859

6、來氟米特周（甚至更早）20 mg  Qd(10 mg Qd)  2938幾天周25 mg  H   2次/周15436幾天個月3-10 mg/8周 IV13940-302873-5  mg/4周  28040-36694硫唑嘌呤50-150 mg Qd579-1737青霉胺250-750 mg Qd865-2595口服金制劑3 mg bid P.O.1622肌注金制劑25-50 mg/2-4周 IM 198米諾環(huán)素100 mg Bid2592環(huán)孢素2.5-4 mg/kg/d 4432-8859金葡菌蛋白免疫吸附每周1次*12

7、周20433：天次，：天次，：天次，：口服，：肌肉注射，：靜脈注射，H：皮下注射*：費用僅用于藥物間的比較，藥價為定價，劑量以 體重計：耐受不佳時，給予 ，推薦的負荷量是 ×天：第次就醫(yī)時周開始注射，隨后在第、周注射，以后每周注射次如果療效不滿意可由每周次改為每周次：首次試驗劑量 ，隨后負荷劑量 每周次，直到累積劑量達 ：首劑 ，分次服用，間隔小時，以后每周增加 ，直到出現(xiàn)療效或最大劑量      因為作用主要是改善病情，而并非治愈，所以的治療將是一個不斷反復(fù)的過程。患者應(yīng)該定期隨診，評估疾病活動情況以及治療效果。在使用治療期間出現(xiàn)病情反復(fù)發(fā)作

8、、不可接受的疾病活動如在接受最大強度的治療方案個月后病情仍進行性發(fā)展、或關(guān)節(jié)進行性的破壞，則須考慮對原治療方案進行調(diào)整。如果病情活動僅限于一個或少數(shù)幾個關(guān)節(jié)，局部注射糖皮質(zhì)激素可能有效。對于病情嚴(yán)重的患者，須盡早全身使用糖皮質(zhì)激素，或可在短期內(nèi)加大劑量。終末期關(guān)節(jié)破壞導(dǎo)致的難以忍受的關(guān)節(jié)疼痛或由于關(guān)節(jié)解剖結(jié)構(gòu)顯著改變而導(dǎo)致的功能受限，可行外科整形手術(shù)治療。     經(jīng)過足療程單獨或聯(lián)合使用治療后病情仍在進展，提示病情頑固。最終治療目標(biāo)是達到病情完全緩解，完全緩解的定義如下：炎癥性關(guān)節(jié)痛消失并非機械性關(guān)節(jié)痛；無晨僵；無疲勞；關(guān)節(jié)檢查中未發(fā)現(xiàn)滑膜炎；影像學(xué)資

9、料不提示骨關(guān)節(jié)進行性破壞；血沉及反應(yīng)蛋白水平正常。如病情不能完全緩解，則應(yīng)控制疾病的活動性盡可能地減輕患者的關(guān)節(jié)疼痛、維持從事日?；顒拥哪芰透纳粕钯|(zhì)量。緩解疼痛的治療中要避免麻醉性止痛藥物的依賴。    患者的初始評估    患者的初始評估應(yīng)記錄疾病活動的癥狀、功能狀態(tài)、疾病活動的客觀證據(jù)如由觸痛及腫脹關(guān)節(jié)計數(shù)評定的滑膜炎、及水平、機械性關(guān)節(jié)損害如：運動功能喪失、骨摩擦音、關(guān)節(jié)不固定、關(guān)節(jié)對線不良以及關(guān)節(jié)畸形、關(guān)節(jié)外疾病的表現(xiàn)以及影像學(xué)破壞的表現(xiàn)表。醫(yī)師和病人對于疾病活動情況的整體評估采用視覺模擬量表對病人的疼

10、痛、功能或生活質(zhì)量進行評估，這些參數(shù)在疾病的治療過程中非常有意義。這些基礎(chǔ)資料在很大程度上方便了疾病進展和治療效果的評估?；A(chǔ)實驗室評估表包括全血細胞計數(shù)、類風(fēng)濕因子、和的測定，以及雙手、雙足及其它受累關(guān)節(jié)的影像學(xué)基礎(chǔ)資料。     治療方案的選擇有賴于對預(yù)后進行的評估。以下情況提示預(yù)后不佳：發(fā)病年齡早、高滴度、增高、腫脹關(guān)節(jié)數(shù)個。此外，的關(guān)節(jié)外表現(xiàn)，如類風(fēng)濕結(jié)節(jié)、干燥綜合征、表層鞏膜炎和鞏膜炎、間質(zhì)性肺疾病、心包受累、系統(tǒng)性血管炎，以及綜合征，都提示預(yù)后不良。    疾病活動性評估  

11、0; 醫(yī)師應(yīng)對每一個隨診的患者進行病情活動性評估表。炎性關(guān)節(jié)疾病的癥狀包括晨僵時間和疲勞時間的延長、關(guān)節(jié)檢查發(fā)現(xiàn)活動性滑膜炎提示病情活動，應(yīng)考慮更換治療方案。需定期監(jiān)測和水平，檢查關(guān)節(jié)功能狀態(tài)，以及進行受累關(guān)節(jié)的影像學(xué)檢查。關(guān)節(jié)功能狀態(tài)的評定可通過問卷的形式進行，如關(guān)節(jié)炎影響健康程度問卷和健康狀況評估問卷。 表3 RA病情活動的評估在每次隨診時，評估疾病活動的主觀和客觀依據(jù)      關(guān)節(jié)疼痛程度通過視覺模擬量表檢測      晨僵時間    &

12、#160; 疲勞時間      檢查時發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)炎癥活動表現(xiàn)壓痛和腫脹關(guān)節(jié)計數(shù)      功能受限定期評估疾病活動或病情進展      體檢發(fā)現(xiàn)疾病進展的證據(jù)關(guān)節(jié)固定、不穩(wěn)定、對線不良和（或）畸形      或升高      受累關(guān)節(jié)的影像學(xué)進展評價治療效果的其他參數(shù)      醫(yī)師對疾病活動的整體評

13、估      患者對疾病活動的整體評估      標(biāo)準(zhǔn)問卷評估功能狀況或生活質(zhì)量      制定了的病情改善及臨床緩解的標(biāo)準(zhǔn)。這些標(biāo)準(zhǔn)已應(yīng)用于臨床試驗的預(yù)后評估，但尚未廣泛應(yīng)用于臨床治療。臨床改善的標(biāo)準(zhǔn)要求腫脹及觸痛關(guān)節(jié)計數(shù)改善達，且下列個參數(shù)中有個改善達：病人的整體評估、醫(yī)師的整體評估、病人對疼痛程度評估、功能喪失的程度、急性期反應(yīng)物的水平。這些標(biāo)準(zhǔn)被擴展用于及，標(biāo)準(zhǔn)臨床改善評估。也有應(yīng)用包括標(biāo)準(zhǔn)在內(nèi)的其他標(biāo)準(zhǔn)進行臨床評估。最近，影像學(xué)的進展如評分也被用

14、于評估預(yù)后。    的治療    一、 的非藥物治療     非藥物治療是指對患者進行健康教育，使患者積極參與制訂治療方案。指導(dǎo)其如何保護關(guān)節(jié)、如何保持體能、如何進行適度的關(guān)節(jié)運動以及增力訓(xùn)練等。    二、 的藥物治療     治療的藥物通常包括、和（或）糖皮質(zhì)激素，使用劑量及作用時間見表。     是治療的基本藥物，這類藥物雖具有止痛和抗炎的特性從而可減

15、輕關(guān)節(jié)疼痛和腫脹，但不能改變疾病進程或阻止關(guān)節(jié)破壞，因此不能單獨用于的治療。     通過抑制劑環(huán)氧化物酶的異構(gòu)體，即和（或）來抑制前列腺素的產(chǎn)生。有資料表明選擇性的抑制劑同非選擇性的相比，能顯著地降低嚴(yán)重胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生率，但其療效并不比非選擇性的高，且費用高于傳統(tǒng)。     同樣使用治療，患者發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥的幾率是骨關(guān)節(jié)炎患者的兩倍。 導(dǎo)致相關(guān)胃十二指腸潰瘍的危險因素有高齡歲、潰瘍史、合并使用類固醇激素或抗凝藥、劑量過大、聯(lián)合使用多種，或者有嚴(yán)重的潛在疾病。對具有發(fā)生嚴(yán)重胃腸不良反應(yīng)危險因素的患者，在使用時

16、可考慮采取以下方法：使用小劑量潑尼松代替、用去乙?；乃畻钏崴幬?、用高選擇性的抑制劑，或使用與胃黏膜保護藥的聯(lián)合制劑。但并不推薦常規(guī)應(yīng)用受體拮抗劑防止消化不良或?qū)е碌奈改c疾患。臨床試驗表明，使用選擇性組病人的胃腸事件顯著降低，但有出現(xiàn)心血管事件的危險性。為降低心血管事件發(fā)生的危險，在使用選擇性抑制劑時，應(yīng)同時加服抗血小板聚集藥物如小劑量阿司匹林。     所有的患者都應(yīng)考慮接受治療。任何確診為 的患者，如果具有進行性的關(guān)節(jié)疼痛、明顯的晨僵或疲勞、活動性滑膜炎、和持續(xù)高水平、或影像學(xué)表現(xiàn)關(guān)節(jié)損害，不論使用是否能充分緩解癥狀，都應(yīng)在確診后個月之內(nèi)開始治療。對

17、于任何存在持續(xù)性滑膜炎以及關(guān)節(jié)破壞而未治療的患者，都應(yīng)即刻開始治療以防止和減緩進一步破壞。     常用于的包括羥基氯喹、柳氮磺胺吡啶、甲氨蝶呤、來氟米特、和詳見表。較少使用的有硫唑嘌呤、青霉胺、金鹽，美滿霉素以及環(huán)孢霉素?；趯λ幬锏陌踩浴⒎奖阈砸约百M用的考慮，許多風(fēng)濕病醫(yī)師首選和，但對于病情明顯活動或提示預(yù)后不良的患者，推薦使用或聯(lián)合用藥。對于使用有相對禁忌以及由于療效不佳其劑量已達 周或不能耐受的患者，推薦使用生物制劑或其他，可單獨或聯(lián)合使用。育齡婦女使用時必須采取有效的避孕措施，計劃懷孕期間或哺乳時須調(diào)整治療方案。  

18、60;  和 研究證實和能有效改善癥狀，尤其對于早期、病情較輕的患者。不能減緩影像學(xué)方面的破壞，但早期使用可顯著影響患者的長期預(yù)后。通常耐受良好，不需要定期進行實驗室監(jiān)測，但患者需要定期進行眼科檢查以早期發(fā)現(xiàn)可逆的視網(wǎng)膜損害，超過 的劑量將增加視網(wǎng)膜的損害。起效時間通常是個月。     起效比更快，有時可在開始治療個月后即起效， 并可減緩的影像學(xué)進展的速度。通常耐受性良好，但有較多的副作用，包括惡心、腹部不適、偶見白細胞減少。若治療個月仍未見效，應(yīng)考慮換藥。     許多風(fēng)濕病專家選擇作為的初始治療。隨機

19、臨床試驗已明確了治療的有效性，尤其是對那些病情較重的患者。被用作評價新的療效的參照標(biāo)準(zhǔn)。有超過的患者連續(xù)服用超過年，這比其他任何的使用時間都長?；颊咄Ｓ弥委煾嗟厥且驗楦弊饔枚钳熜Р患选７萌~酸或合并使用四氫葉酸治療可以降低口腔炎、嘔吐、腹瀉以及脫發(fā)等不良反應(yīng)，而不會明顯降低的療效。肝酶升高是最常見的不良反應(yīng)，必須監(jiān)測肝功能。其他少見的不良反應(yīng)包括肺毒性、潛在的致畸作用等。使用的相對禁忌證包括已經(jīng)存在的肝病、腎損傷、嚴(yán)重的肺部疾患以及酗酒。     來氟米特 幾項隨機對照試驗表明，來氟米特可以替代作為單劑治療的藥物，尤其是對那些不能耐受或使用療效不明顯

20、的患者。來氟米特控制病情活動及取得影像學(xué)改善的效果等同于相應(yīng)劑量的。如果全劑量的療效不滿意，聯(lián)合使用來氟米特可增強療效。使用來氟米特和以上聯(lián)合使用和來氟米特的患者可出現(xiàn)肝酶升高。由于腸肝循環(huán)在來氟米特的代謝中起重要作用，故其半衰期很長。如不以消膽胺樹脂作為清洗方案，該藥的清除期將長達兩年。來氟米特有潛在的致畸作用，故服用來氟米特而又準(zhǔn)備懷孕的婦女必須停藥并在試圖懷孕之前進行考來烯胺消膽胺清洗。梗阻性膽道疾病、肝病、病毒性肝炎、嚴(yán)重免疫缺陷、妊娠和正在服用利福平可增加來氟米特的血清濃度的患者都應(yīng)禁用來氟米特。     環(huán)孢素 環(huán)孢素單劑治療有效，其短期療效

21、類似于。但環(huán)孢素的毒副作用限制了它的使用，尤其是高血壓和劑量依賴性的腎功能損害。許多藥物能增加環(huán)孢素的血清水平從而增加其腎毒性。因此，環(huán)孢素主要限于治療難治性。     四環(huán)素類 最近通過隨機、雙盲、安慰劑對照試驗證實米諾環(huán)素能改善的臨床指標(biāo)。且其中一項試驗證實其能改善的長期預(yù)后，并能減輕陽性組患者的影像學(xué)進展。米諾環(huán)素治療的確切作用有待于進一步研究。     其他 嘌呤類似物、金制劑等也能控制病情，但因使用不便，或因毒副作用而在臨床上較少使用。     聯(lián)合治療 簡單使用一

22、種常不能滿意地控制臨床癥狀并阻止病情進展，因此人們越來越多地選用聯(lián)合治療。對于如何開始聯(lián)合治療仍存在爭議，一種意見是對病情持續(xù)活動而單劑治療無效的患者采用連續(xù)的“上臺階”方案；另一種意見是疾病早期即開始聯(lián)合治療，在病情取得滿意控制后開始減藥的“下臺階”方案。早期開放試驗顯示多種聯(lián)合治療的結(jié)果前景喜人，但也有報道藥物間協(xié)同作用無增加而副作用增加以及由于聯(lián)合治療中單一藥物的劑量小于其最佳治療劑量，故聯(lián)合治療作用并不優(yōu)于單獨使用一種。     環(huán)孢素和聯(lián)合應(yīng)用較單用有效，但長期隨診發(fā)現(xiàn)此方案有高血壓和肌酐水平升高的副作用。一項隨機對照臨床試驗顯示、和三聯(lián)治療，

23、其療效顯著高于單用和與聯(lián)用，且副作用并不增加。     最近一項隨機對照試驗采用“下臺階”方案，比較單用和潑尼松三聯(lián)方案，其中潑尼松大劑量短期使用，個月內(nèi)逐漸減量。結(jié)果顯示，與單用的患者相比，接受三聯(lián)治療方案的患者因藥物毒性和無效而退出的人數(shù)較少，疾病活動評分降低，影像學(xué)進展緩慢。     生物制劑 抗腫瘤壞死因子治療      當(dāng)前，選擇性細胞因子阻滯劑一類的基因工程制劑是治療方面的重大進展。研究表明臨床療效最好的抗細胞因子制劑是的拮抗劑。目前有兩種抗藥物在美國上市：可溶性

24、的融合蛋白和人鼠嵌合的抗單克隆抗體。     隨機、雙盲、安慰劑對照試驗已證實，和治療患者能達到、和改善標(biāo)準(zhǔn)。早期患者和那些病情活動而使用治療無效患者對有效。使用足量不能控制的進行性活動性的患者，和聯(lián)合使用有效，目前推薦單獨使用或其與聯(lián)合治療。     盡管隨機臨床試驗資料未顯示兩種拮抗劑會增加嚴(yán)重感染或惡性腫瘤等不良事件的發(fā)生率，但這類制劑的近期和遠期安全性仍應(yīng)繼續(xù)觀察。和上市后使用情況顯示，因這兩種藥物治療而住院和死亡的病例都源于嚴(yán)重感染。因此，對于存在任何感染易感因素，或有結(jié)核病史者都應(yīng)慎用拮抗劑；存在嚴(yán)重的

25、慢性感染者應(yīng)避免使用，而所有患者在合并急性感染期間都應(yīng)停用拮抗劑。     除缺乏遠期的安全性資料外，胃腸外給藥、藥物費用昂貴也是拮抗劑的不足之處。并非所有的患者都對拮抗劑有效，而且停藥后病情會反復(fù)。     糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素小劑量口服以及局部注射對于緩解患者的病情活動非常有效。即使病人接受一種或多種治療，活動性患者的致殘性滑膜炎可在停用糖皮質(zhì)激素后復(fù)發(fā)，因此許多患者對糖皮質(zhì)激素有功能性依賴并須長期服用。新近的研究證據(jù)表明小劑量的糖皮質(zhì)激素能減緩關(guān)節(jié)破壞的進度，停用后關(guān)節(jié)破壞加重，因此糖皮質(zhì)激素具有緩解病情的潛能。然而，考慮全身使用小劑量糖皮質(zhì)激素時必須時刻權(quán)衡利弊。長期口服小劑量糖皮質(zhì)激素的副作用包括骨質(zhì)疏松、高血壓、體重增加、體液潴留、血糖升高、白內(nèi)障、皮膚脆性增加以及潛在的過早動脈硬化。為長期控制疾病，糖皮質(zhì)激素用量應(yīng)保持在最小有效劑量，對大多數(shù)患者來說，潑尼松用量應(yīng) 。