線粒體(腦)肌病

1、線粒體（腦）肌病mitochondrial encephalomypathy一、概述l線粒體腦肌病（mitochondrial encephalomypathy）是指由線粒體DNA或細(xì)胞核DNA突變或兩個(gè)基因組之間的交流缺陷導(dǎo)致的線粒體結(jié)構(gòu)和功能障礙、ATP生成不足而引起的多系統(tǒng)疾病，主要累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)及骨骼肌系統(tǒng)。二、發(fā)病機(jī)制線粒體DNA為母系遺傳，核DNA突變?yōu)锳D/AR遺傳或性連鎖遺傳。遺傳基因的改變影響蛋白質(zhì)的合成，導(dǎo)致線粒體功能的異常、ATP合成障礙，不能維持細(xì)胞正常的氧化還原平衡，產(chǎn)生過多的氧自由基，細(xì)胞就會(huì)出現(xiàn)病理變化甚至死亡，進(jìn)而導(dǎo)致組織、器官功能減退。突變基因必須超過臨近極

2、限才能產(chǎn)生臨床癥狀（極限效應(yīng)）。導(dǎo)致細(xì)胞功能異常的突變比例依據(jù)組織對(duì)氧的需求不同而異，一般先出現(xiàn)在高代謝的組織、器官中如腦、心臟、骨骼肌。三、臨床表現(xiàn)1、線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作綜合征（MELAS）：最常見的線粒體腦肌病，青少年卒中樣起病，可有偏頭痛、智力低下、身材矮小、神經(jīng)性耳聾、反復(fù)癲癇發(fā)作，常有不耐疲勞。可有陽性家族史。 其他系統(tǒng)表現(xiàn)： 心臟系統(tǒng)：18%的MELAS患者伴有不同程度的心肌病和充血性心衰，以擴(kuò)張型和肥厚性心肌病為多。MELAS患者心臟傳導(dǎo)異常也很常見，10%的 MELAS患者心電圖異常，7%的有傳導(dǎo)阻滯； 內(nèi)分泌系統(tǒng)：糖尿病、糖耐量異常； 消化系統(tǒng)：便秘和胃痛，

3、偶見反復(fù)發(fā)作的惡心嘔吐，胃腸麻痹，胰腺炎以及由腹瀉、便秘引起的漸進(jìn)性假性腸梗阻等。2、慢性進(jìn)行性眼外肌癱瘓（CPEO）：多種遺傳方式，兒童起病，以眼瞼下垂為首發(fā)癥狀，緩慢進(jìn)展為眼外肌癱瘓，眼球運(yùn)動(dòng)障礙乃至完全固定，部分患者可有咽部肌肉和四肢無力。3、KEARNS-SAYRE綜合征（KSS）：三聯(lián)征：20歲以前發(fā)病，CPEO、視網(wǎng)膜色素變性。具備如上三種再加上以下之一即可診斷：心臟傳導(dǎo)阻滯、小腦癥狀、腦脊液蛋白大于100MG/DL。常伴有神經(jīng)性耳聾、智能減退等。4、肌陣攣性癲癇伴肌肉破碎紅纖維（MERFF）：母系遺傳，肌陣攣性癲癇發(fā)作、小腦性共濟(jì)失調(diào)、智能減退、聽力障礙和四肢近端無力，突出特點(diǎn)為

4、肌活檢可見破碎紅纖維。5、肌神經(jīng)胃腸型腦病（MNGIE）：AD，發(fā)病多小于20歲，眼瞼下垂、眼外肌麻痹、胃腸道功能異常（突出特點(diǎn)）、惡液質(zhì)、周圍神經(jīng)受累、腦白質(zhì)營養(yǎng)不良。6、LEBER遺傳性視神經(jīng)病（LHON）：母系遺傳，中年發(fā)病，疾病進(jìn)展一般超過4個(gè)月，一側(cè)或雙側(cè)視力同時(shí)減退，全盲少見，瞳孔對(duì)光反射保存，伴色覺障礙，部分病人視力可恢復(fù)，可伴成年發(fā)病的肌陣攣發(fā)作和共濟(jì)失調(diào)。亞急性壞死性腦脊髓?。↙EIGH）：母系遺傳/AR。出生或出生后早期發(fā)育正常，稍遲（1-2年內(nèi)）出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)和智能障礙，發(fā)育遲緩或倒退，伴共濟(jì)失調(diào)、癲癇、肌張力障礙、腦干癥狀，可有視神經(jīng)萎縮。最特殊癥狀為陣發(fā)性中樞性過度換氣陣發(fā)

5、性中樞性過度換氣。一般死于2歲以內(nèi)，少數(shù)患者可存活至成人期。疊加綜合征 MELAS/MERRF疊加 MELAS/LEIGH疊加 MERRF/KSS疊加 MELAS/LHON疊加 MERRF/CPEO疊加四、影像學(xué)改變MELAS型： 急性期：單側(cè)或雙側(cè)皮層、皮層下多發(fā)病灶，CT為低密度灶，MRI為長T1長T2信號(hào)，無增強(qiáng)效應(yīng)，病變范圍不按動(dòng)脈血管區(qū)分布，多無腫塊效應(yīng)。好發(fā)于半球后部即顳頂枕葉皮層多發(fā)卒中樣異常信號(hào)。 亞急性期：灰質(zhì)有局灶性的皮質(zhì)出血灶 慢性期：皮層萎縮、小腦萎縮，第四腦室擴(kuò)大。 基底節(jié)鈣化（鐵沉積）：對(duì)稱性、進(jìn)展性，最常見于蒼白球，其次為丘腦、齒狀核等。LEIGH型（MRI） 基

6、底節(jié)，尤其是殼核、尾狀核、丘腦、中腦背蓋，特別是導(dǎo)水管周圍常出現(xiàn)多灶性、對(duì)稱性長T1、長T2信號(hào)。其他輔助檢查（1） MRS：出現(xiàn)乳酸峰可以作為線粒體腦肌病的一個(gè)特征性表現(xiàn), 可以用于評(píng)價(jià)患者腦缺氧的嚴(yán)重程度，有文獻(xiàn)報(bào)道其比MRI的DWI更為敏感。 CK：急性期可有CK的升高，但并不特異。 血乳酸：安靜狀態(tài)下乳酸升高高于2.0為異常，運(yùn)動(dòng)后的乳酸升高運(yùn)動(dòng)后的乳酸升高更有意義。（有氧前臂運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)：患者在試驗(yàn)前測(cè)定最大收縮力，連續(xù)測(cè)試3次中取最大值為基準(zhǔn)。隨后患者以40最大收縮力，前臂以1 S間隔做反復(fù)等長收縮4MIN。試驗(yàn)前，在患者運(yùn)動(dòng)側(cè)前臂肘正中靜脈置管，在運(yùn)動(dòng)前、運(yùn)動(dòng)結(jié)束前30 S及運(yùn)動(dòng)結(jié)束

7、后10 MIN取血） 肌電圖：多數(shù)為肌源性損害，少數(shù)可見神經(jīng)源性損害或兩者兼有。偶見線粒體腦病患者肌電圖正常。其他輔助檢查（2） 誘發(fā)電位：VEP可見P100缺失、波形分化欠佳、波幅減低、潛伏期延長，可能與枕葉皮層廣泛病變累及視覺中樞相關(guān)，另外因線粒體病變所致的視網(wǎng)膜、視神經(jīng)功能改變的可能性也不能除外；BAEP可見外周或中樞聽覺傳導(dǎo)通路受損。SEP可見感覺傳導(dǎo)通路受損。 EEG 肌肉病理：線粒體異常的證據(jù) RRF2%為異常其他輔助檢查基因檢測(cè) 線粒體腦肌病涉及的基因異常主要包括基因缺失、重排和基因點(diǎn)突變。 1、基因缺失、重排： 主要見于KEARNS-SAYRE綜合征（KSS）和慢性進(jìn)行性眼外肌

8、麻痹（CPEO），常見的原因是 MTDNA 8468 和 13446 位之間的 4977BP 的缺失，研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn) 多種缺失與其發(fā)病相關(guān)。 2、基因點(diǎn)突變：（1）線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作（MELAS）：近 80%病例為 A3243G（線粒體編碼亮氨酸 TRNA）突變, 15%由 T3271C 和A3252G 突變引起,不斷發(fā)現(xiàn)新的突變與其發(fā)病相關(guān)；（2）肌陣攣性癲癇伴破碎紅纖維（MERRF）: 80%90%是賴氨酸TRNA A8344G突變,少數(shù)與 T8356C 突變相關(guān)； （3）LEIGH綜合征：最常見的為 ATP 酶的亞單位 6 的編碼基因上 T8993G、T8993C 和 T

9、9176C等3個(gè)點(diǎn)突變。 （4）線粒體神經(jīng)胃腸腦肌病，LEBER遺傳性視神經(jīng)病等：A3243G、A8344G、T8993G和T8993C 突變是研究較多的MTDNA突變。治療 1、藥物治療 雞尾酒療法：左卡尼汀口服液10 ML 及輔酶Q10 膠囊20 MG 口服, TID;口服維生素B1 片10 MG 、甲鈷胺片500UG、維生素B2 10 MG 、維生素E 膠丸0.1 G、維生素B6 10 MG、維生素C 0.1 G 及葉酸5 MG , TID 激素可減輕乳酸中毒的癥狀 藥物禁忌：影響線粒體代謝的藥物，如丙戊酸鈉、抗逆轉(zhuǎn)錄藥物等禁用 2、運(yùn)動(dòng)治療：耐力訓(xùn)練、阻抗訓(xùn)練 3、飲食療法：( 1) 丙酮酸脫氫酶缺失患者，給予生酮飲