關(guān)鍵工藝參數(shù)確認(rèn)的SOPDOC

1、關(guān)鍵工藝參數(shù)確認(rèn)的SOP1 目的：定義關(guān)鍵工藝參數(shù)，建立關(guān)鍵工藝參數(shù)的選擇和評(píng)估程序，加強(qiáng)對(duì)關(guān)鍵工藝參數(shù)的理解和識(shí)別，便于日常操作。2 范圍：總公司及分子公司原料藥線的中間體和原料藥產(chǎn)品的生產(chǎn)。所有GMP條件下生產(chǎn)的中間體和原料藥必須對(duì)關(guān)鍵工藝參數(shù)進(jìn)行確認(rèn)。3 責(zé)任者：研發(fā)部、生產(chǎn)技術(shù)部、QC、QR、QA3.1研發(fā)部、生產(chǎn)技術(shù)部-組織和領(lǐng)導(dǎo)對(duì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分析評(píng)估-起草確認(rèn)方案和報(bào)告-具體實(shí)施確認(rèn)工作-在確認(rèn)工作結(jié)束后對(duì)工藝參數(shù)、關(guān)鍵工藝參數(shù)進(jìn)行列表-對(duì)工藝耐受性進(jìn)行分析提供支持-對(duì)生產(chǎn)提供支持-提供工藝確認(rèn)中相關(guān)的文件-對(duì)工藝執(zhí)行情況進(jìn)行評(píng)估，并確保任何必要的、額外的工藝確認(rèn)工作的實(shí)施3.2生

2、產(chǎn)部門(mén)-組織和領(lǐng)導(dǎo)工藝耐受性分析工作-對(duì)工藝耐受性分析進(jìn)行文件記錄-按照工藝規(guī)程中的工藝參數(shù)執(zhí)行生產(chǎn)3.3 化驗(yàn)室-在工藝確認(rèn)的過(guò)程中提供分析支持-對(duì)檢測(cè)方法進(jìn)行驗(yàn)證3.4 質(zhì)量管理部-對(duì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)分析提供支持-批準(zhǔn)確認(rèn)方案和報(bào)告-對(duì)工藝耐受性分析工作提供支持-審核和批準(zhǔn)的工藝參數(shù)列表-對(duì)工藝規(guī)程中所列的工藝參數(shù)的正確實(shí)施進(jìn)行審核-對(duì)工藝驗(yàn)證后工藝的實(shí)施情況進(jìn)行評(píng)估（產(chǎn)品年度回顧）3.5 產(chǎn)品經(jīng)理或項(xiàng)目負(fù)責(zé)人-根據(jù)產(chǎn)品的需求和客戶要求，開(kāi)始工藝確認(rèn)工作-審核和批準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝參數(shù)列表-在產(chǎn)品的生命周期內(nèi)，對(duì)進(jìn)一步的確認(rèn)工作的申請(qǐng)進(jìn)行評(píng)估4 程序4.1 名詞解釋關(guān)鍵的用來(lái)描述為了確保原料藥符合規(guī)格標(biāo)

3、準(zhǔn)，必須控制在預(yù)定范圍內(nèi)的工藝步驟、工藝條件測(cè)試要求或其它有關(guān)參數(shù)或項(xiàng)目。（來(lái)自ICH Q7A）過(guò)程控制生產(chǎn)過(guò)程中進(jìn)行檢查，用以監(jiān)測(cè)或并在適當(dāng)時(shí)候調(diào)整工藝，確保中間或API符合其規(guī)格。生命周期一個(gè)產(chǎn)品從最初的研發(fā)、進(jìn)入市場(chǎng)到產(chǎn)品的廢止的全過(guò)程。工藝參數(shù)確定工藝運(yùn)行中某個(gè)條件的單一的參數(shù)。例如：溫度、壓力、時(shí)間、攪拌速度、pH值、投料量等?？山邮芊秶诒淮_認(rèn)過(guò)的范圍內(nèi)的工藝參數(shù)下進(jìn)行操作，同時(shí)保持其他參數(shù)不變，能生產(chǎn)出符合其相應(yīng)質(zhì)量特性的物料。操作范圍在操作范圍內(nèi)的進(jìn)行操作，應(yīng)當(dāng)能生產(chǎn)出最高的產(chǎn)量和最優(yōu)品質(zhì)的產(chǎn)品。操作范圍一般都比可接受范圍的范圍更窄，因此超出操作范圍并不一定影響產(chǎn)品質(zhì)量。4.2

4、 基本原則及內(nèi)容在產(chǎn)品小試開(kāi)發(fā)結(jié)束后，應(yīng)初步確定關(guān)鍵工藝參數(shù)并將其列入開(kāi)發(fā)報(bào)告中關(guān)鍵工藝參數(shù)的確認(rèn)應(yīng)該包括：-確定可能影響API質(zhì)量的工藝參數(shù)的關(guān)鍵屬性-確定每個(gè)關(guān)鍵工藝參數(shù)的范圍4.3. 先決條件關(guān)鍵工藝參數(shù)應(yīng)明確界定（最低限度的要求是在實(shí)驗(yàn)室條件下的定義），然后確認(rèn)工作才可以開(kāi)始關(guān)鍵工藝參數(shù)的設(shè)置，應(yīng)該經(jīng)過(guò)技術(shù)人員組織相關(guān)人員組織討論后，以書(shū)面的形式確認(rèn)。確認(rèn)關(guān)鍵工藝參數(shù)之前，成品的標(biāo)準(zhǔn)很分析方法要提前進(jìn)行確認(rèn)。起始原料、中間體和最后中間體應(yīng)該已經(jīng)確定。對(duì)整個(gè)反應(yīng)過(guò)程用到的關(guān)鍵原料、中間體的來(lái)源已經(jīng)確認(rèn)。中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的設(shè)置應(yīng)該要確保由這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)下的中間體可以得到合格的最終產(chǎn)品。中間體的標(biāo)

5、準(zhǔn)設(shè)置的時(shí)候，應(yīng)該考慮到可能影響的成品的全部標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)中間體有明確驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)時(shí)可以作為設(shè)置關(guān)鍵工藝參數(shù)的參考標(biāo)準(zhǔn)。涉及到工藝變更的時(shí)候，必須重新評(píng)估關(guān)鍵工藝參數(shù)的設(shè)置。4.4. 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估1質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估是確定這些參數(shù)對(duì)最終產(chǎn)品質(zhì)量的影響。因此要考慮設(shè)置關(guān)鍵工藝參數(shù)的全過(guò)程，包括從研發(fā)開(kāi)始到放大生產(chǎn)的整個(gè)過(guò)程。對(duì)這個(gè)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估的時(shí)候，應(yīng)該是由技術(shù)人員組織各相關(guān)人員進(jìn)行評(píng)估。最后由QA對(duì)結(jié)果進(jìn)行確認(rèn)。進(jìn)行質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的時(shí)候可按照如下程序進(jìn)行：.1 為何設(shè)置這個(gè)參數(shù)，設(shè)置這個(gè)參數(shù)的目的是什么，如何實(shí)現(xiàn)這個(gè)參數(shù)的單元操作。 4.4.3.2 設(shè)置這個(gè)參數(shù)，有無(wú)數(shù)據(jù)支持.3 這個(gè)參數(shù)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響情況.

6、4 是否存在可能由于操作原因或分析原因?qū)е碌钠?5 偏差發(fā)生時(shí)會(huì)造成多大的風(fēng)險(xiǎn).5 放大時(shí)可能產(chǎn)生的放大效應(yīng)是否已經(jīng)考慮在內(nèi).6 過(guò)程中是否可以設(shè)置監(jiān)控點(diǎn).7 設(shè)備的特性是否會(huì)對(duì)這個(gè)參數(shù)的設(shè)置造成影響.8 中間監(jiān)控是合理，是否有代表性雖然強(qiáng)調(diào)產(chǎn)品的質(zhì)量是設(shè)計(jì)出來(lái)的，但是要同時(shí)考慮產(chǎn)品的質(zhì)量不是孤立的，應(yīng)該是和其他方面都有緊密的相連的。比如實(shí)際的操作情況、生產(chǎn)能力、三廢的處理能力、安全、環(huán)境、健康等其它因素。如果有充分的理由證明參數(shù)不會(huì)對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量和收率造成關(guān)鍵影響，參數(shù)可以不設(shè)置為關(guān)鍵參數(shù)，但是必須要形成書(shū)面的確認(rèn)材料，并且要由QA進(jìn)行確認(rèn)。所有的非關(guān)鍵工藝參數(shù)均為潛在的關(guān)鍵工藝參數(shù)，在實(shí)際

7、生產(chǎn)中需要繼續(xù)保持跟蹤，確認(rèn)它們對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量和收率造成的影響程度。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的確認(rèn)過(guò)程應(yīng)該由技術(shù)人員提出，并擬定相應(yīng)的文件，最后由QA確認(rèn)。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的確認(rèn)文件應(yīng)包括以下資料-工藝簡(jiǎn)介-所有的原材料以及供應(yīng)商-原料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和分析方法-可能存在的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)-評(píng)估的理由-參數(shù)的設(shè)置范圍、設(shè)置的依據(jù)關(guān)鍵工藝參數(shù)的設(shè)置應(yīng)該盡可能在實(shí)驗(yàn)室階段確認(rèn)，然后根據(jù)具體情況確認(rèn)放大后的參數(shù)。實(shí)驗(yàn)室確認(rèn)階段需要有詳細(xì)的數(shù)據(jù)支持。實(shí)驗(yàn)室不能確認(rèn)的參數(shù)，可以轉(zhuǎn)移至放大過(guò)程中進(jìn)行確認(rèn)。在實(shí)驗(yàn)室確認(rèn)的時(shí)候，所有的原材料的規(guī)格應(yīng)該盡可能和放大生產(chǎn)中用到的保持一致。原料的供應(yīng)商和質(zhì)量情況應(yīng)該有詳細(xì)記錄。由于特殊原因不能使用

8、同樣級(jí)別的原料的時(shí)候應(yīng)該有充分的理由確認(rèn)不是由于原料級(jí)別的原因?qū)е庐a(chǎn)品的質(zhì)量或收率出現(xiàn)異常。所有的分析方法，包括原料、中間體、中控過(guò)程、成品的分析方法應(yīng)該是經(jīng)過(guò)確認(rèn)的，并證明是合理的。應(yīng)該對(duì)產(chǎn)品的物理、化學(xué)和微生物等方面的質(zhì)量特性進(jìn)行確認(rèn)研究參數(shù)范圍制定的意圖是給生產(chǎn)提供一個(gè)適當(dāng)?shù)姆秶?，以減少可控的異常發(fā)生，但是它們并不是一定要延伸到失敗的邊緣。在選擇的時(shí)候通常要包括至少兩次的預(yù)期范圍內(nèi)的運(yùn)行數(shù)據(jù)。參數(shù)范圍的制定可參考附錄1 。參數(shù)設(shè)置的目的是提供一個(gè)可供操作的空間，保證產(chǎn)品的質(zhì)量。產(chǎn)品在放大的時(shí)候要關(guān)注由于放大效應(yīng)引起的參數(shù)的設(shè)置，特別是“時(shí)間”參數(shù)和“穩(wěn)定”因素。操作的時(shí)候，合理的中斷操作

9、，要制定相應(yīng)的時(shí)間點(diǎn)和時(shí)間限。4.5 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估2質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估2的目的是為了確認(rèn)關(guān)鍵工藝參數(shù)存在的風(fēng)險(xiǎn)。在確認(rèn)之前，這些參數(shù)都應(yīng)該被視為潛在的關(guān)鍵工藝參數(shù)。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的結(jié)果應(yīng)該形成書(shū)面報(bào)告。參數(shù)列為非關(guān)鍵，應(yīng)該有足夠的理由證明它對(duì)中間體、成品沒(méi)有重大的質(zhì)量或收率影響。經(jīng)過(guò)確認(rèn)的可接受范圍比較窄的工藝參數(shù)，也應(yīng)該被列為潛在的關(guān)鍵工藝參數(shù)。參數(shù)列為關(guān)鍵或非關(guān)鍵，如果有非常明確的科學(xué)理論依據(jù)的時(shí)候，可以沒(méi)有數(shù)據(jù)支持。4.6. 關(guān)鍵工藝參數(shù)確認(rèn)報(bào)告根據(jù)生產(chǎn)的過(guò)程和結(jié)果，由技術(shù)人員組織相關(guān)人員對(duì)全過(guò)程進(jìn)行評(píng)估，形成書(shū)面文件，并且由QA進(jìn)行確認(rèn)。確保由這些參數(shù)范圍內(nèi)生產(chǎn)出來(lái)的產(chǎn)品在質(zhì)量上和收率上都可以達(dá)到

10、預(yù)期的水平。確認(rèn)報(bào)告應(yīng)該包括以下內(nèi)容：- 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估1、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估2- 確認(rèn)方案- 確認(rèn)方案的變更- 實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)的索引- 所有結(jié)果的總結(jié)- 工藝參數(shù)的列表- 所有確認(rèn)的供應(yīng)商的列表- 對(duì)未解決問(wèn)題的討論參數(shù)列表應(yīng)該包含一個(gè)簡(jiǎn)要的對(duì)所有參數(shù)進(jìn)行測(cè)試的結(jié)果，包括制定它們的依據(jù)、可以接受的范圍和簡(jiǎn)短的評(píng)估意見(jiàn)。任何潛在的影響（影響質(zhì)量，影響收率，影響操作等）都應(yīng)該提到。應(yīng)注意潛在的關(guān)鍵工藝參數(shù)。對(duì)提供關(guān)鍵原料的供應(yīng)商應(yīng)該進(jìn)行審計(jì)，確保它們的質(zhì)量體系在華海許可的范圍內(nèi)。確認(rèn)報(bào)告由技術(shù)人員完成，最后由QA批準(zhǔn)后歸檔保存。4.7 關(guān)鍵工藝參數(shù)確認(rèn)過(guò)程在對(duì)工藝進(jìn)行確認(rèn)前，首先要對(duì)車(chē)間、設(shè)備等進(jìn)行確認(rèn)。確

11、認(rèn)所用到的設(shè)備能符合工藝的要求。應(yīng)該根據(jù)預(yù)先指定的方案對(duì)工藝進(jìn)行確認(rèn)。分析人員對(duì)各中間體、中控、成品進(jìn)行檢測(cè)。由生產(chǎn)技術(shù)人員組織項(xiàng)目組對(duì)整個(gè)過(guò)程進(jìn)行確認(rèn)。確認(rèn)包括生產(chǎn)的確認(rèn)和分析的確認(rèn)，整個(gè)確認(rèn)過(guò)程需要由QA人員同時(shí)跟進(jìn)。合理的工藝參數(shù)范圍的建立應(yīng)該同時(shí)考慮到設(shè)備的性能和過(guò)程控制系統(tǒng)的使用范圍，同時(shí)還要考慮可操作性、安全性和生產(chǎn)能力等問(wèn)題。在放大的過(guò)程中，要考慮到放大效應(yīng)和由于設(shè)備原因造成的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。在放大過(guò)程中應(yīng)該也是一個(gè)優(yōu)化的過(guò)程，進(jìn)行確認(rèn)的過(guò)程中要同時(shí)找出有效的糾正措施。生產(chǎn)的時(shí)候要考慮到實(shí)際存在的固有的偏差。工藝參數(shù)的制定要考慮到這一點(diǎn)，通常情況下應(yīng)該設(shè)置 / - 3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)偏差的儀器測(cè)

12、量偏差。由其它因素確立的關(guān)鍵工藝參數(shù)（科學(xué)推理、生產(chǎn)能力等）也應(yīng)該有詳細(xì)的列表。在注冊(cè)中需要體現(xiàn)出來(lái)。所有的偏差應(yīng)該記錄在案。并且由技術(shù)人員組織相應(yīng)的人員進(jìn)行調(diào)查。發(fā)生重大偏差的時(shí)候，整個(gè)過(guò)程需要調(diào)查清楚，并形成詳細(xì)的調(diào)查報(bào)告，根據(jù)實(shí)際情況決定是否需要對(duì)工藝進(jìn)行重新評(píng)估。如果在設(shè)置的參數(shù)范圍內(nèi)發(fā)生偏差，參數(shù)的范圍應(yīng)該縮小，直至證明該范圍內(nèi)的操作可以接受為止。4.8. 正常生產(chǎn)過(guò)程中工藝參數(shù)整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程的關(guān)鍵工藝參數(shù)都應(yīng)該有詳細(xì)的記錄。整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程的關(guān)鍵工藝參數(shù)應(yīng)該嚴(yán)格控制。以確保它們存在的意義，保證產(chǎn)品的質(zhì)量。所有偏離關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍的偏差都應(yīng)該被作為重大偏差進(jìn)行調(diào)查處理。非關(guān)鍵工藝參數(shù)的范圍的偏離，應(yīng)該將原因徹底查清楚，通過(guò)最后產(chǎn)品質(zhì)量的評(píng)估確認(rèn)它是否應(yīng)該被列入關(guān)鍵工藝參數(shù)。如果沒(méi)有超出相應(yīng)的參數(shù)范圍，如果在運(yùn)行過(guò)程中，總是偏離參數(shù)的中間值，應(yīng)該重新對(duì)參數(shù)的設(shè)置范圍進(jìn)行調(diào)查和評(píng)估，需要調(diào)整的時(shí)候，應(yīng)該要有書(shū)面的調(diào)查結(jié)果和處置意見(jiàn)，最后由QA確認(rèn)