美沙拉嗪合成

1、美沙拉嗪的合成一、美沙拉嗪的簡介：美沙拉嗪由瑞典pharmacia AB開發(fā)，英國Tillots Labs 于1985年六月首先在英國上市（劑型主要為片劑和栓劑），隨后引起各國研究人員的普遍關(guān)注，尤其是其在潰瘍性結(jié)腸炎治療方面的效果。美沙拉嗪可以抑制引起炎癥的前列腺素的合成和炎性介質(zhì)白三烯的形成，從而對腸粘膜的炎癥起顯著抑制作用。對有炎癥的腸壁的結(jié)締組織效果更佳。廣泛用于潰瘍性結(jié)腸炎。美沙拉嗪與柳氮磺胺吡啶SASP治療效果相似，且毒副作用小，病人更易耐受，治療效果更好。【化學(xué)名】 5-氨基-2-羥基-苯甲酸 【別名 】 馬沙拉嗪 美沙拉嗪 艾迪莎5-氨基水楊酸 5-氨基水楊醇 頗得斯安【英文名

2、】Mesa amine ，5-Amino Salicylic Acid【CAS號】89-57-6【化學(xué)結(jié)構(gòu)】 【物理性質(zhì)】灰白色結(jié)晶或結(jié)晶狀粉末，無臭或有輕微臭味，在空氣中顏色變深。微溶于冷水、在乙醇，丙酮及甲醇中不溶。【商品名】 艾迪莎 【性狀】 本品為白色片。 【用法用量】 潰瘍性結(jié)腸炎 急性期 ：1 g qid ；緩解期 ：0.5 g tid - qid?？肆_恩病 緩解期 ：2 g/天，分3-4次口服。 【不良反應(yīng)】 可能引起輕微胃部不適。偶有惡心、頭痛、頭暈等。 【禁忌癥】 對水楊酸類藥物及本品的賦形劑過敏者忌用。二、實(shí)驗(yàn)?zāi)康?、掌握硝化、還原反應(yīng)原理2、熟悉硝化、還原反應(yīng)的基本操作技

3、能三、實(shí)驗(yàn)原理合成路線：優(yōu)點(diǎn)：合成路線僅兩步反應(yīng)，工藝流程簡單缺點(diǎn)：由于水楊酸的硝化反應(yīng)很不穩(wěn)定，反應(yīng)溫度過低時，不易進(jìn)行，反應(yīng)溫度過高時，因反應(yīng)放熱，溫度不易控制而致使反應(yīng)急劇升溫、猛烈，極易發(fā)生沖料和爆炸的現(xiàn)象，且收率較低，硝化的異構(gòu)體產(chǎn)物易帶入下一步反應(yīng)，成品難以純化四、實(shí)驗(yàn)用品1.主要實(shí)驗(yàn)儀器：冷凝管、溫度計(jì)、恒壓滴液漏斗、三頸瓶（100ml）、集熱式磁力攪拌器、電熱套、燒杯、抽濾瓶、布氏漏斗、導(dǎo)氣管、量筒2.主要實(shí)驗(yàn)試劑及規(guī)格：原料名稱 規(guī)格用量摩爾數(shù)摩爾比水楊酸CP14g0.12濃硝酸CP12ml0.295.8冰醋酸CP3ml0.051保險(xiǎn)粉CP1.5g0.0090.77鹽酸CP3

4、.4ml0.0881.76鋅粉CP7.5g0.1152.3試劑物理性質(zhì)：名稱分子式分子量熔點(diǎn)相對密度沸點(diǎn)水楊酸C7H6O313816014.4211冰醋酸C2H4O260.5.16.61.04921175-硝基水楊酸C7H5O5N183.12233-2351.653-硝基水楊酸C7H5O5N183.123.5-硝基水楊酸C7H4N207228.12濃硝酸HNO3631.4-83連二亞硫酸鈉Na2S2O4182300五、實(shí)驗(yàn)方法1.實(shí)驗(yàn)步驟1.1 5-硝基-2-羥基苯甲酸的合成在裝有冷凝器（附有空氣導(dǎo)管和氣體吸收裝置）、溫度計(jì)和恒壓滴液漏斗的100ml三口瓶中分別加入水楊酸14g（0.1mol）

5、、水30ml及冰醋酸3ml，電磁攪拌下升溫至50時滴加1-2滴濃硝酸，繼續(xù)升溫至70時，緩慢滴加剩余的濃硝酸（總的濃硝酸用量12ml），保持反應(yīng)溫度在7080，滴畢，在7080條件下攪拌反應(yīng)1h。反應(yīng)結(jié)束，稍冷，倒入50ml冰水中，靜置30min。抽濾，用適量水洗滌，得粗品，將粗品加入到300ml水中加熱至沸5min，趁熱抽濾，濾液水浴冷卻至室溫，抽濾，得淡黃色結(jié)晶11.2g（60%），mp. 227230。1.2 5-胺基2-羥基苯甲酸（美沙拉嗪）的合成 在反應(yīng)瓶中加入水45ml，升溫至60，加入濃鹽酸6ml，鋅粉2.5g（0.038mol），加熱至90并每間隔5min交替加入5-硝基-2-

6、羥基苯甲酸8g（0.044mol，分4次加入）和鋅粉5g（0.076mol，分3次加入），加畢，繼續(xù)保持90以上反應(yīng)1h。反應(yīng)結(jié)束加水20ml，冷卻至65后，用20%氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH=10，過濾，適量水洗，合并濾液和洗液，轉(zhuǎn)移至燒杯中，加入保險(xiǎn)粉1.5g，室溫?cái)嚢?，過濾，濾液用20%硫酸攪拌調(diào)節(jié)pH=2，析出固體得粗品。將粗品置于250ml燒杯中，加入80ml水和3.2ml濃鹽酸，加熱至全溶后再加入少量活性炭，趁熱抽濾，母液用適量氨水（約2-3滴）調(diào)節(jié)pH=3，析出固體，水洗干燥得精品4.1g（60%）mp.274275。2.實(shí)驗(yàn)流程圖1ooml三頸瓶水楊酸14g水30ml冰醋酸3ml反應(yīng)1h

7、 2.1 水楊酸的硝化保溫緩慢滴加剩余的濃硝酸（總的濃硝酸用量12ml）升溫至70攪拌7080滴1-2滴濃硝酸升溫50加300m水抽濾稍冷粗品靜置30min倒入50ml冰水中水洗趁熱抽濾加熱至沸5min抽濾濾液水浴冷卻至室溫濾液水浴冷卻至室溫5-硝基水楊酸（淡黃色結(jié)晶）2.2 5-硝基水楊酸還原100ml三頸瓶5-硝基水楊酸45ml水升溫至60加入濃鹽酸6ml，鋅粉2.5g加熱至90每間隔5min交替加入5-硝基-2-羥基苯甲酸8g（分4次加入）和鋅粉5g（分3次加入）保溫90以上反應(yīng)1h加水20ml冷卻至65用20%氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH=10過濾合并濾液和洗液水洗轉(zhuǎn)移至燒杯中加入保險(xiǎn)粉1.5g室

8、溫?cái)嚢柽^濾濾液用20%硫酸攪拌調(diào)節(jié)pH=2析出美沙拉嗪固體粗品2.3 精制母液用適量氨（約2-3滴）調(diào)節(jié)pH=3干燥得美沙拉嗪精品趁熱抽濾250ml燒杯美沙拉嗪粗品80ml水3.2ml濃鹽酸加入少量活性炭加熱至全溶2.3 精制六、注意事項(xiàng)：抽濾1、硝化反應(yīng)是放熱反應(yīng)，滴加硝酸時，滴加速度要盡可能慢，同時小心控制加熱析出固體水洗六、注意事項(xiàng)：1、硝化反應(yīng)是放熱反應(yīng)，滴加硝酸時，滴加速度要盡可能慢，同時小心控制加熱，以保持反應(yīng)溫度在7080為宜，否則會有二氧化氮?dú)怏w生成。2、熱過濾前，布氏漏斗應(yīng)先在烘箱中烤熱。過濾速度應(yīng)可能快，以避免產(chǎn)物在漏斗上析出。3、水楊酸切勿入眼，如果不小心入眼立即用大量水

9、沖洗。4、由于Na2S2O4+2H2O+O22NaHSO4+2H加熱或接觸明火會引起燃燒（自燃點(diǎn)250），與水接觸能放出大量的熱和易燃的氫和硫化氫氣體而引起劇烈燃燒，遇氧化劑，少量水或吸收潮濕空氣，能發(fā)熱，引起冒黃煙燃燒，甚至爆炸。連二亞硫酸鈉有毒，對眼睛、呼吸道黏膜有刺激性，所以在還原反應(yīng)操作時要注意。5、利用5-硝基水楊酸在冷水與熱水中溶解度相差大性質(zhì)，選用水做溶劑進(jìn)行重結(jié)晶。七、其它合成路線及改進(jìn)1、水楊酸經(jīng)硝化、還原制得MS按文獻(xiàn)水楊酸硝化反應(yīng)用70硝酸于70反應(yīng)，收率僅為33，且所用硝酸濃度高，腐蝕性大。陸濤等以冰乙酸為溶劑，用普通硝酸在適宜溫度下反應(yīng)，收率為3115。第二步還原反應(yīng)

10、可用鐵粉、鹽酸進(jìn)行。但存在后處理麻煩和三廢問題。陸濤等以氯化鈀催化氫化法還原，粗品收率達(dá)90左右，且三廢污染少，操作簡便。本法硝化收率偏低，且硝化的異構(gòu)體產(chǎn)物易帶入下步反應(yīng)，成品難以純化。2、對氨基苯酚與C02進(jìn)行羧基化反應(yīng)，一步合成MS。此法收率高于90，產(chǎn)品含量超過99，主要的問題是反應(yīng)條件需要高壓，設(shè)備要求高，此外，所用催化劑沒有報(bào)道出來。3、苯胺經(jīng)重氮化，偶合，還原制得MS。本法以雷尼鎳為催化劑，苯偶氮水楊酸溶液直接加氫還原，在強(qiáng)堿性的苯偶氮水楊酸溶液中，雷尼鎳催化劑的加氫活性和選擇性均高，而且催化劑可以多次使用。本法的產(chǎn)品純度高(>99)，但收率仍不夠理想，僅為605(以水楊酸

11、計(jì))。八、思考題1.寫出硝化反應(yīng)的機(jī)理。答：硝化反應(yīng)的機(jī)理為芳環(huán)的親電取代反應(yīng)，硫酸與硝酸的混合物為硝化劑,硫酸為質(zhì)子供給體，使硝酸質(zhì)子化分解生成硝酰正離子（nitronium ion，NO2+），硝酰正離子和芳環(huán)結(jié)合生成的中間絡(luò)合物失去一個質(zhì)子而生成硝基化合物。反應(yīng)機(jī)理歷程如下:2.加熱溶解5-硝基-2-羥基苯甲酸的粗品的目的是什么？答：3-硝基水楊酸易溶于熱水，5-硝基水楊酸不溶。所以可以借此分離。3.水楊酸類抗炎藥的構(gòu)效關(guān)系。 答： 4.為什么要控制反應(yīng)溫度？答：反應(yīng)溫度大于70時，會有棕色NO2氣體產(chǎn)生 ，所得產(chǎn)品呈淺褐色 ，生成其它雜質(zhì) ， 影響產(chǎn)品質(zhì)量 。因此需注意嚴(yán)格控制反應(yīng)溫度

12、附注1、連二亞硫酸鈉稱保險(xiǎn)粉或次亞硫酸鈉，為活性強(qiáng)堿還原劑，有機(jī)物上還原含氮基團(tuán)如：硝基，亞硝基，羥胺基，偶氮基為氨基，并能還原醌為相應(yīng)的酚。有不穩(wěn)定性，在空氣中氧化，在受熱、水溶液中能分解，在酸性水溶液中迅速分解失效；連二亞硫酸鈉還原時，本身可能生成亞硫酸氫鈉和硫酸氫鈉，水解產(chǎn)生的硫酸氫鈉與氨基物作用生成氨基磺酸鈉，為硝基還原時的副產(chǎn)物，但加入堿或過量的連二亞硫酸鈉可以防止此副反應(yīng)，而生成的氨基磺酸鈉水解后又可以提高氨基物產(chǎn)量。2、硝化反應(yīng)注意：A）反應(yīng)溫度影響：適當(dāng)溫度，反應(yīng)速率會升高因?yàn)樽饔梦锱c產(chǎn)物在酸中溶解度大，溶液粘度降低，易擴(kuò)散，均有利硝化進(jìn)行。溫度太高時，易發(fā)生氧化、斷鍵，多硝基

13、化，其它副反應(yīng)發(fā)生的機(jī)率升高。B）攪拌影響：大量熱與硫酸稀釋熱生成，加之混酸的熱容量較小，局部熱大量聚集，使局部熱升高。故應(yīng)控制溫度，攪拌速度。3、水楊酸 ：英文名稱（salicylic acid;SA ）、其他名稱（鄰羥基苯甲酸 ）外觀與性狀：白色針狀晶體或毛狀結(jié)晶性粉末。 分子式：C7H6O3 溶解性：溶于水，易溶于乙醇、乙醚、氯仿。 水中溶解度：0.22（g/100ml）化學(xué)性質(zhì)：常溫下穩(wěn)定。急劇加熱分解為苯酚和二氧化碳。具有部分酸的通性。保險(xiǎn)粉：連二亞硫酸鈉CAS No.：7775-14-6 有含結(jié)晶水(Na2S2O4.2H2O)和不含結(jié)晶水(Na2S2O4)兩種。前者為白色細(xì)粒結(jié)晶，后者為淡黃色粉末。相對密度，赤熱時分解，能溶于冷水，在熱水中分解，不溶于乙醇，其水溶液性質(zhì)不安定，有極強(qiáng)的還原性，屬于強(qiáng)還原劑。九、參考文獻(xiàn)1.鄭玉梅,金錫然.美沙拉嗪的合成J .黑龍江醫(yī)藥，1999,12（4）：204-205.2.朱志慶,呂自紅,周聰穎.馬沙拉嗪的催化氫解法制備J .中國醫(yī)藥工業(yè)，1999,30（1）：8-9.3.莫芬珠,史益強(qiáng),趙次英等.馬沙拉嗪的合成新方法J .中國醫(yī)藥工業(yè), 1997,28(8):