清洗方法驗證方案

1、配制灌裝系統(tǒng)清洗消毒方法驗證方案江蘇漢晨藥業(yè)有限公司年月日技術標準題目:配制灌裝系統(tǒng)清洗消毒方法驗證制訂部門：制造部參與部門：制造部、質(zhì)量部、液體制劑車間、化驗室驗證方案制訂部門姓名日期制造部驗證方案審核部門姓名日期質(zhì)量部驗證方案批準部門姓名日期質(zhì)量部概述1 .驗證目的2 .驗證范圍3 .驗證小組成員4 .清洗消毒方法5 .參照物的選擇和限度6 .關于取樣及取樣方法驗證7 .合格標準8 、驗證結(jié)論驗證結(jié)論及討論概述滴眼液配制灌裝系統(tǒng)，主要生產(chǎn)品種有硫酸鋅尿囊素滴眼液，妥布霉素滴眼液，鹽酸洛美沙星滴眼液，氧氟沙星滴眼液，左氧氟沙星滴眼液，為了避免和杜絕污染及交叉污染，切實可行的清洗消毒方法是必不

2、可少的，因此應對該系統(tǒng)的清洗消毒方法進行驗證及確認，確實證明清洗消毒方法可行，可以避免污染及交叉污染。1 .驗證目的目的確保清洗消毒方法安全、有效，能生產(chǎn)出符合GMP標準的產(chǎn)品。2 .驗證范圍本文件適用于配制灌裝系統(tǒng)的清洗驗證3 .人員和職責驗證小組人員:成員分工姓名所在部門職務、職稱責任驗證小組責任3.1、 驗證小組組長：負責驗證方案起草，組織實施驗證的全過程，驗證結(jié)束寫出驗證報告。3.2、 驗證小組組員：分別負責本方案中具體工作。3.3、 實驗室、實驗員：QC!化室及必須的檢測儀器為本項目驗證實驗室4、清洗消毒方法1.1 配料罐及輸藥管路的清洗消毒方法1.1.1 車間配料工段在每天配料之前

3、，應打開高壓清洗球閥用注射用水沖洗配料罐與管道系統(tǒng)10min。1.1.2 同品種生產(chǎn)清場時，應打開高壓清洗球閥用注射用水沖洗配料罐與管道系統(tǒng)15min。1.1.3 換品種生產(chǎn)或三天以上休假時：先打開注射用水閥，開循環(huán)和高壓清洗球閥，用注射用水沖洗配料罐與管道系統(tǒng)10min,放空配料罐。在配料罐中配制0.1%鹽酸溶液（單劑量配料罐100L,多劑量配料罐300L）,開循環(huán)和高壓清洗球閥，用0.1%鹽酸溶液沖洗配料罐與管道系統(tǒng)10min,放少量酸液沖洗灌裝桶，然后放空配料罐，用注射用水沖洗配料罐與管道系統(tǒng)15min,放空配料罐。1.1.4 消毒1.1.4.1 灌裝管道：向配料罐中加入500L注射用水

4、，煮沸，由管道末端放出。每班生產(chǎn)后消毒一次。1.1.4.2 配料罐及配料灌裝管道：打開純蒸汽閥，按滅菌管道分別打開出水閥和回流閥向管道送純蒸汽滅菌。各使用點不斷循環(huán)沖汽，使儲罐溫度達到100c保溫60min即可。每月消毒一次。5 .參照產(chǎn)品與限度5.1 參照物的選擇5.1.1 選取參照物從兩方面出發(fā)：品種活性成分的物理性質(zhì)及日治療最低劑量（MTDD）,5.1.2滴眼液配制灌裝系統(tǒng)生產(chǎn)品種相關信息如下品名主要活性成分溶解性最低日治療量（mg）最高日使用量（ml）硫酸鋅尿囊素滴眼液硫酸鋅尿襄系極易溶溶于熱水0.50.9安布毒素滴安布毒素易溶0.60.6眼液鹽酸洛美沙星滴眼液鹽酸洛美沙星微溶0.99

5、0.4氧氟沙星滴眼液氧氟沙星微溶0.90.5左氧氟沙星滴眼液左氧氟沙星微溶1.46455.1.3 參照物的確定：根據(jù)上圖所示對參照物進行選擇：鹽酸洛美沙星，氧氟沙星，左氧氟沙星均為溶解物質(zhì)，且都有一定過敏性，同時氧氟沙星的日治療量最小，生物活性最強，所以選擇氧氟沙星為清洗參照物A。5.2 殘留物限度的標準5.2.1 按化學殘留計算：最終沖淋水殘留物濃度限度低于10Xl0-6g/ml5.2.2 表面擦拭取樣，表面殘留物限度5.2.2.1 計算公式：L=10B/SA(B為最小批量，SA為系統(tǒng)總表面積)B為650L;SA為192890cm2L=10X650/192890X10(安全因子)(mg/cm

6、2)=3.4叱g/cm25.2.3 按生物活性計算：左氧氟沙星的日最高使用量最大，所以選擇左氧氟沙星滴眼液作為B產(chǎn)品允許殘留物總量=103MTDD/U*Dd/F(mg)其中Dd為日最大使用數(shù)，U為最小批量，安全系數(shù)F取100L=10-3MTDD/U*Dd/S/F(mg/cm2)=10-3*0.9/5*v/sf兩相比較，最終確定以為標準5.2.4 目檢法目檢最終沖淋水應無污物，符合純化水標準。6 .取樣方法及驗證6.2 最終沖淋水的取樣方法及取樣部位6.2.1 取樣部位編號位置1配料罐過濾出口2配料罐回流口3取樣口6.1.2取樣方法:在清洗進行到最終淋洗將結(jié)束時按取樣部位進行取樣，用普通取樣瓶去

7、兩瓶各500ml淋洗水，用無菌取樣瓶取兩瓶各500ml淋洗水。取微生物樣品時注意避免取樣造成污染。樣品應及時貼上標簽、標明取樣日期、取樣位置、產(chǎn)品名稱、批號。6.2.2 取樣工具：普通取樣瓶、無菌取樣瓶。6.2.3 取樣次數(shù)：每個取樣部位：各取兩瓶進行化學檢驗，各取兩瓶進行微生物檢驗。6.2.4 將驗證結(jié)果填入表格中取樣點編號及位置化學殘留物檢驗低于10X10-6g/ml微生物檢驗目檢1.配料罐過濾出口2.配料罐回流口3.取樣口檢驗人：復核人:6.3 擦拭取樣的方法：6.3.1 取樣部位編號位置1配料罐頂部2過濾套筒3儲藥罐4灌裝機表面6.3.2 取樣方法：6.3.2.1 化學檢驗擦拭取樣方法

8、：將脫脂棉簽、試管放在濕熱滅菌器內(nèi)經(jīng)121C、滅菌40分鐘后備用。將藥簽頭按在取樣表面上，用力使其稍彎曲，平穩(wěn)而緩慢地擦拭取樣表面。在向前移動的同時將其從一邊移到另一邊。擦拭過程應覆蓋整個表面25cm2。翻轉(zhuǎn)藥簽，讓藥簽的另一面也進行擦拭。但與前次擦拭移動方向垂直。擦拭完后，將藥簽放入試管，并密封。精密加入流動相（根據(jù)殘留物選擇）10mL,蓋上瓶塞，輕搖，放置10min,作為供視品溶液。6.3.2.1.1 選取3個不同的取樣面。6.3.2.2 微生物檢驗取樣方法：制備培養(yǎng)基備用。將取樣瓶經(jīng)250c2小時烘干滅菌，放涼備用。將脫脂棉簽、試管、生理鹽水放在濕熱滅菌器內(nèi)經(jīng)121C、滅菌40分鐘后備用

9、。用棉簽蘸取生理鹽水，將棉簽頭在裝有生理鹽水的瓶壁上擠壓，擠去多余的生理鹽水，將棉簽頭稍用力壓在取樣點上，以蛇形方式擦拭取樣點約25cm2處，然后再用棉簽另一側(cè)以與上次垂直的方向再進行擦拭，將擦拭后的棉簽剪入試管內(nèi)，加入10ml生理鹽水，輕搖試管，放置10min后將生理鹽水倒入事先準備好的培養(yǎng)皿內(nèi)，進行微生物檢驗。同時做生理鹽水、棉簽、剪子、培養(yǎng)基的空白對照。檢查結(jié)果并記錄。6.3.2.2.1 至少選取3個不同的取樣面。6.3.3 將驗證結(jié)果填入表格中化學殘留物檢驗編號及取樣部位微生物檢驗彳氐于2.8ng/cm21配料罐頂部2.過濾套筒3儲藥罐4.灌裝機表面6.3. 取樣回收率驗證6.3.1

10、回收率驗證的取樣人應為6.3.2 回收率驗證方法及步驟6.3.2.1 準備一塊與設備表面材尺、為500mmx500mm,表面清洗驗證時的取樣人質(zhì)相同的板材，即316L不銹鋼,應平整光潔。6.3.2.2 在鋼板上劃出400mmx400mm的區(qū)域，每隔100mm劃線，形成16塊100mmX100mm的方塊，如圖所示6.3.2.3 配制含待檢測物濃度為0.016%的溶液，定量裝入噴霧器。6.3.2.4 將10ml溶液均勻地噴在400mmx400mm的區(qū)域內(nèi)6.3.2.5 計算單位面積的物質(zhì)量濃度為0.016%即0.00016g/ml,定量噴灑10ml,整個鋼板區(qū)域內(nèi)共噴灑0.00016g/mlx10

11、ml=0.0016g=1600仙g,該區(qū)域有16塊100mmX100mm的方塊，每平方厘米的物質(zhì)的量應為：1600ng/16/10cmX10cm=1pg/cm2。6.3.2.6 用電吹風溫和的將不銹鋼板吹干。6.3.2.7 取樣方法：將脫脂棉簽、試管放在濕熱滅菌器內(nèi)經(jīng)121C、滅菌40分鐘后備用。將藥簽頭按在取樣表面上，用力使其稍彎曲，平穩(wěn)而緩慢地擦拭取樣表面。在向前移動的同時將其從一邊移到另一邊。擦拭過程應覆蓋整個表面100cm2。翻轉(zhuǎn)藥簽，讓藥簽的另一面也進行擦拭。但與前次擦拭移動方向垂直。每擦一個方塊（100cm2）換一根脫脂棉簽，共擦6個方塊。6.3.2.8 擦拭完后，將藥簽放入試管，

12、并密封。精密加入流動相（根據(jù)殘留物選擇）10mL,蓋上瓶塞，車5搖，放置10min,作為供視品溶液。6.3.2.9 送至化驗室進行檢驗并計算回收率6.3.2.10 驗證結(jié)果樣品編號檢驗結(jié)果回收率1234567.合格標準7.1. 化學取樣合格標準7.1.1 最終淋洗水取樣的化學檢驗：7.1.1.1 目測應為無色無味無可見異物的澄明液體，符合中國藥典2010年版純化水標準。7.1.1.2 殘留物濃度低于10X10-6g/ml7.1.2 擦拭方法取樣的化學檢驗表面殘留物限度應符合規(guī)定。7.2. 微生物取樣合格標準7.2.1 最終淋洗水取樣的微生物檢驗：應符合中國藥典2010年版純化水標準并無微生物生長。7.2.2 擦拭取樣方法的微生物檢驗：應符合中國藥典2010年版純化水標準并無微生物生長。8、驗證結(jié)論及討論驗證報告驗證項目名稱滴眼液配制裝系統(tǒng)清洗消毒方法驗證驗證起至日期驗證工作負責驗證部門制造部人員參加部