時辰藥理學及臨床合理用藥課件

1、時辰藥理學及臨床合理用藥1時辰藥理學及臨床合理用藥2 嗎啡15：00時給藥鎮(zhèn)痛作用最弱，21：00時給藥鎮(zhèn)痛作用最強。 賽賡定的抗組織胺作用在7：00時給藥，療效可持續(xù)1517h，而19：00時給藥則只能維持68h。給藥時間與療效有密切關(guān)系。時辰藥理學及臨床合理用藥3度冷丁早晨6：00時肌注，比晚上18：00時23：00時肌注的藥物吸收率高出3.5倍。6：00時肌注藥物的半衰期為6.46h1.97h、總清除率為605236ml/min。18:00時23:00時肌注藥物的半衰期為3.46h0.8h、總清除率為1029226ml/min。藥物動力學也隨“生物節(jié)律”發(fā)生周期性變化。時辰藥理學及臨床合

2、理用藥4青霉素皮試每日節(jié)律為，陽性反應率在7：00時11：00時最低，23：00時最高。糖尿病病人對胰島素的敏感時間在4：00時左右，若此時給于最低用量，可獲得滿意的療效。心臟病人對強心苷的敏感性以4：00時為最高，比其他時用藥高出40倍。藥物的感受性隨“生物節(jié)律”發(fā)生周期性變化。 時辰藥理學及臨床合理用藥5時辰藥理學時辰藥理學時辰藥理學（chronopharmacology，時間藥理學，時間藥理學）：是研究藥物與生物的內(nèi)源性周期節(jié)律變化關(guān)）：是研究藥物與生物的內(nèi)源性周期節(jié)律變化關(guān)系的科學。系的科學。研究內(nèi)容研究內(nèi)容時辰藥動學：時辰藥動學：研究機體的生物節(jié)律對藥物作用或藥物體內(nèi)過研究機體的生物

3、節(jié)律對藥物作用或藥物體內(nèi)過程的影響程的影響時辰藥效學：時辰藥效學：研究藥物在機體生物節(jié)律的影響下對機體作用研究藥物在機體生物節(jié)律的影響下對機體作用時辰藥理學及臨床合理用藥6口服藥物 藥物臨床效果：時辰藥理學及臨床合理用藥7有形制劑(如片劑、顆粒劑等)崩解，溶解成溶液的過程(藥劑學相)。成為溶液狀態(tài)的藥物吸收人血，分布到作用部位的過程(藥動學相)。到達作用部位的藥物與受體結(jié)合，出現(xiàn)藥理作用的過程(藥效學相)。藥理作用出現(xiàn)后，與其他各習素相互影響，產(chǎn)生臨床效果的過程(藥物治療學相)。時辰藥理學及臨床合理用藥8機體節(jié)律性對藥代動力學的影響時辰藥理學及臨床合理用藥9機體節(jié)律性對藥物吸收的影響 一些藥物

4、的吸收、生物利用度隨著給藥時間一些藥物的吸收、生物利用度隨著給藥時間的不同而發(fā)生相應的變化。的不同而發(fā)生相應的變化。 茶堿茶堿阿米替林阿米替林時辰藥理學及臨床合理用藥10機體晝夜節(jié)律性對藥物分布、蛋白結(jié)合的影響 血漿中蛋白具有晝夜節(jié)律性，因而對于血血漿中蛋白具有晝夜節(jié)律性，因而對于血漿蛋白結(jié)合率高的藥物，藥物動態(tài)、藥效漿蛋白結(jié)合率高的藥物，藥物動態(tài)、藥效也有可能產(chǎn)生晝夜節(jié)律性。也有可能產(chǎn)生晝夜節(jié)律性。地西泮地西泮口服給藥口服給藥靜脈注射給藥靜脈注射給藥時辰藥理學及臨床合理用藥12機體節(jié)律性對藥物代謝的影響 動物實驗已報告藥物代謝酶有晝夜節(jié)律性。動物實驗已報告藥物代謝酶有晝夜節(jié)律性。環(huán)己巴比妥(

5、依維本)引起的睡眠持續(xù)時間在肝臟代謝酶活性最低的時間段最長，酶活性最高時間段最短，與人睡眠持續(xù)時間和藥物動態(tài)結(jié)果相一致。時辰藥理學及臨床合理用藥13機體晝夜節(jié)律性對藥物排泄的影響 尿的pH有晝夜節(jié)律性。水楊酸、阿司匹林等依賴尿的pH從尿排泄的藥物，其排泄也存在晝夜節(jié)律。慶大霉素的排泄也存在晝夜節(jié)律。時辰藥理學及臨床合理用藥14機體節(jié)律性對反復給藥時藥物動態(tài)的影響 一次給藥時機體節(jié)律性對藥物動態(tài)產(chǎn)生的影響在反復給藥、血藥濃度已達坪時同樣表現(xiàn)出來。例：丙戊酸鈉 時辰藥理學及臨床合理用藥15機體節(jié)律性對藥效學的影響機體節(jié)律性不只對藥動學方面有影響，對機體節(jié)律性不只對藥動學方面有影響，對藥物的效果、毒

6、性也有影響藥物的效果、毒性也有影響HMG-CoA還原酶抑制劑茶堿 時辰藥理學及臨床合理用藥16時辰藥理學的臨床應用時間治療時間治療(chronotherapy):(chronotherapy):是指在實際藥物治療是指在實際藥物治療中應用時辰藥理學的知識來提高療效，減少不良中應用時辰藥理學的知識來提高療效，減少不良反應的治療方法。這個研究領(lǐng)域叫反應的治療方法。這個研究領(lǐng)域叫時間治療學時間治療學（chronotherapeuticschronotherapeutics）。）。近年的研究表明人體的一些病理現(xiàn)象也呈晝夜節(jié)近年的研究表明人體的一些病理現(xiàn)象也呈晝夜節(jié)律性變化，藥物如果能影響這種晝夜節(jié)律，就

7、可律性變化，藥物如果能影響這種晝夜節(jié)律，就可以減輕疾病的發(fā)病率，因此具有重要的臨床意義。以減輕疾病的發(fā)病率，因此具有重要的臨床意義。時辰藥理學及臨床合理用藥糖皮質(zhì)激素 在血漿中皮質(zhì)激素的自然峰值時在血漿中皮質(zhì)激素的自然峰值時( (早晨早晨7 78 8時時) )一次給藥一次給藥對下丘腦對下丘腦- -垂體垂體- -腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)的影響比通常的平均分腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)的影響比通常的平均分為為3 34 4次的給藥方法輕得多。次的給藥方法輕得多。 如果在遠離峰值時的夜間給藥，則嚴重抑制促皮質(zhì)激素如果在遠離峰值時的夜間給藥，則嚴重抑制促皮質(zhì)激素的釋放。而使其在第二天仍處于很低的水平。的釋放。而使其在第二天仍處

8、于很低的水平。 如皮質(zhì)激素用量過大，對促皮質(zhì)激素釋放的抑制可持續(xù)如皮質(zhì)激素用量過大，對促皮質(zhì)激素釋放的抑制可持續(xù)2d2d，至第三個周期方能恢復正常節(jié)律。，至第三個周期方能恢復正常節(jié)律。 時辰藥理學及臨床合理用藥 糖尿病人在空腹時的血糖和尿糖都有晝夜節(jié)律性，在早糖尿病人在空腹時的血糖和尿糖都有晝夜節(jié)律性，在早晨有一峰值，而非糖尿病人則無此節(jié)律性。晨有一峰值，而非糖尿病人則無此節(jié)律性。 胰島素的降血糖作用，對于正常人或糖尿病人來說，上胰島素的降血糖作用，對于正常人或糖尿病人來說，上午午1010時降血糖作用較下午強。時降血糖作用較下午強。 盡管如此，糖尿病人在早晨的用量還需增加，因其糖尿盡管如此，糖

9、尿病人在早晨的用量還需增加，因其糖尿病人的致糖尿因子的晝夜節(jié)律在早晨也有一峰值病人的致糖尿因子的晝夜節(jié)律在早晨也有一峰值( (早晨糖早晨糖耐量試驗最差耐量試驗最差) )，而且其作用增強的程度較胰島素更大。，而且其作用增強的程度較胰島素更大。胰島素時辰藥理學及臨床合理用藥19人的血壓在24h內(nèi)起伏不定，呈“二高一低”的狀態(tài)波動。即上午9一10時，下午16-19時最高，從晚上18時起呈緩慢下降趨勢，至次日凌晨2一3時最低。一般降壓藥的作用是在服藥后0.5h 出現(xiàn)，2-3h達峰。高血壓病人應將服藥時間由傳統(tǒng)的每日3次改為上午7時和下午14時兩次為宜，使藥物作用達峰時間正好與血壓波動的兩個高峰期同步化

10、，產(chǎn)生最好的降壓效應。心血管藥物 時辰藥理學及臨床合理用藥20心力衰竭病人對洋地黃、地高辛和西地蘭等強心苷類藥物的敏感性以凌晨4時最高，比其他時間給藥的療效約高40倍。還發(fā)現(xiàn)暴風雨和氣壓低時，人體對強心苷的敏感性顯著增強。如在早晨或遇有暴風雨時注射強心苷應減少劑量，否則易出現(xiàn)毒性反應。時辰藥理學及臨床合理用藥21抗哮喘藥物2受體激動劑可采取晨低夜高的給藥方法，有利于藥物在清晨呼吸道阻力增加時達到較高血藥濃度。 茶堿類藥物白天吸收較快，而晚間吸收較慢。根據(jù)這一特點，也可采取日低夜高的給藥劑量。 時辰藥理學及臨床合理用藥22正常組織的細胞周期存在著日周期節(jié)律性。抗腫瘤藥物時辰藥理學及臨床合理用藥23不同的抗腫瘤藥物具有不同的時間藥理學特點。不同的抗腫瘤藥物具有不同的時間藥理學特點。不同類型的腫瘤對化學藥物有特定的時間敏感性，即在一不同類型的腫瘤對化學藥物有特定的時間敏感性，即在一天中的某一時刻相同劑量的藥物可以殺滅的腫瘤細胞數(shù)要天中的某一時刻相同劑量的藥物可以殺滅的腫瘤細胞數(shù)要比其他時刻更多。比其他時刻更多。正常人體組織對化學藥物毒性的耐受程度也存在著時間差正常人體組織對化學藥物毒性的耐受程度也存在著時間差異性。異性。掌握和利用腫瘤與機體對藥物反映的時間規(guī)律，可以獲得掌握和利